DE2312134A1 - Anthelmintikum - Google Patents

Anthelmintikum

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DE2312134A1
DE2312134A1 DE2312134A DE2312134A DE2312134A1 DE 2312134 A1 DE2312134 A1 DE 2312134A1 DE 2312134 A DE2312134 A DE 2312134A DE 2312134 A DE2312134 A DE 2312134A DE 2312134 A1 DE2312134 A1 DE 2312134A1
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Merck Patent GetollschafI . 5. Harz 1973
ait beschränkter Haftung 2312134
Darmstadt
Anthelmintikura
Die Erfindung "betrifft ein neues Anthelmintikuio aus der Klasse der 1,2,5»6,7>11b-Hexahydro~4H-pyrazino[2,1-a]-isochinoline, welches ein breites WirkungsspektruiD gegen Cestoden und Trematoden entfaltet.
In der Literatur und in der Praxis sind schon mehrere Verbindungen bekannt, die eine oder mehrere Bandwurm-(Gestoden-) Arten beeinflussen können, z.B. das Niclosamid [N-(2-0hlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsälicylamid], das Quinacrin [2-Methoxy-6-chlor-9-[(1-methyl-4-diäthyl-amino-butyl)-■ amino]-acridin], das Dichlorophen (2,2'-Dihydroxy-5,5fdichior-diphenylmethan) u.a.
Diese Mittel wirken z.T. jedoch nicht gegen die Larvenformen der Gestoden sowie gegen solche adulten Bandwürmer, die sich nicht im Darmlumen aufhalten. Auch die Bekämpfung von Echinococcen (z.B. von Echinococcus granulosus) ist bisher nur schwer und nicht immer mit Sicherheit möglich. Hinzu kommt, daß bei einigen dieser Mittel, z.B. dem Quinacrin und dem Dichlorophen, mit beträchtlichen unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. Erbrechen, Hausea) zu rechnen ist.
Andere Verbindungen können zur Bekämpfung von Schistosomen herangezogen werden, z.B. antimonhaltige Mittel wie Stibophen [lfatrium-antimon-bis-(pyrocatechol-2,4-disulfonat)], lliridazol [ 1-(5-N"itro-2-thiazolyl)-imidazolidin-2-onJ, Lucanthon [i-(2-Diäthylamino-äthyl-amino)-4-methyl-thipxanthon-hydro-
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Chlorid] u.a. Optimale Medikamente gegen die verschiedenen Formen der Schistoßorniasis, die auch "bei Massenbehandlungen problemlos eingesetzt werden können, sind bisher jedoch noch nicht auf dem Ha-rkt.
Bs sind auch noch keine Mittel im Handel, die in gleichem Maße auf die -wichtigsten Oestoden-Arten- und gleichzeitig auf Schistosomen wirken.
Es wurde nun gefunden, daß das 2~Benzoyl-4~oxo-1,2,3,6,7»11b-hexahyäro-4H~pyrasino[2,1-ajisochinolin (Verbindung A) ausgezeichnete und unerwartete Eigenschaften als Anthelmintikum hat,-So erstreckt sich die Wirkung von Verbindung A auf larvale und adulte Cestoden der verschiedensten Familien, z.B. Taenia sp. , Hymenolepls sp», Raillietina sp., Diphylidium sp. und insbesondere auch Echinocoecus sp. Erstaunlicherweise entfaltet Verbindung A auch eine gute Wirkung auf Trematoden9 z.B. auf die Gattung Schistosoma, deren Species die tropemnedizinisch wichtige Bilharziose verursachen.
Die Verbindung A hat als Anthelmintikum den Vorteil^ breit anwendbar zu sein und eine geringe Toxizität zu besitzen.
So wirkt Verbindung A ähnlich wie Quinacrin auf verschiedene Cestodenarten ein, ist a.ber weniger toxisch als. diese Substanz und kann auch gegen die Echinococcus-Infektion des Hundes, z.B. gegen Schinococcus multilocularis eingesetzt werden.
Die Substanz A wirkt auch gegen solche Bandwürmer? die therapeutisch schwer beeinflußbar sind, 3„B. Hymenolepis nana im Ileum und Hymenolepis microstoma im Gallengango
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Die Verbindung A kann ferner ihre Wirkung nicht nur gegen adulte Bandwürmer, sondorn auch gegen die verschiedenen Larvenformen (Pinnen), z.B. auf die Gysticercen, Coenuren, Echinococcen, Gysticercoide und Plerocercoide entfalten.
Im Gegensatz zu Mclosamid und anderen Bandwurimnitteln entfaltet Verbindung A auch eine gute Wirksamkeit gegen Schistosomen. Dabei hat Verbindung A gegenüber Schistosomenraitteln wie z.B. Stibophen, Hiridazol oder Lueanthon den Vorzug, weniger toxisch zu sein als diese Substanzen, so daß Verbindung A für die Behandlung einer größeren Anzahl von bilharzioseerkrankten Patienten in Betracht kommt, ohne daß ein größerer Aufwand an medizinischem Personal getrieben werden müßte (Massenbehsndlung in verseuchten Gebieten).
Der Wirkstoff A kann deshalb als Anthelmintikum sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Anthelmintikum enthaltend eine wirksame Dosis von 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7»11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin gegebenenfalls neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls neben mindestens einem weiteren Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der obengenannten Zubereitung als Anthelmintikum in der Human- und Veterinärmedizin.
Unter Anthelmintikum wird hier eine pharmazeutische Zubereitung verstanden, deren Wirkung sich auf parasitische Würmer, welche sich innerhalb und außerhalb des gastrointestinalen Traktes aufhalten, erstreckt.
Pur eine Behandlung mit Wirkstoff A kommen in erster Linie Cestoden und Trematoden in Betracht. Der Stoff kann gegebe-
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nenfalls gegen folgende Cestoden z.B. bei folgenden Wirten eingesetzt v/erden:
1« Wiederkäuer : Moniezia, Stile-sia, Avi-
tellina, !Ehyeaniezia, Pinnen von Taenia sp. , EchinococGen - Pinnen
2. Pferdeartige [Piere : Anoplocephala
3. Nager : Hymenolepis (insbesondere
H. nana und H. diminuta)
4. Geflügel : Davainea, Raillietina,
Hymenolepis
5. Hundeartige und kafrzenartige Tiere; Taenia, (insbesondere I.hydatigena, T. pisiformis,
T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere B.granulosus und E. multiloeularis)
6. Mensch : Taenia (insbesondere T. solium,
T. saginata,- T. serialis, T. multiceps), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Diphyllobothrium (insbesondere D. latum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. iDultilocularis)
Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae, insbesondere der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Seh. haematobium, Sch. japonicum) zur Behandlung in Betracht.
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Gegebenenfalls kommen auch die Gattungen 'Jasciola, lüierocoelium, ölonorchis, Opiotliorchic, Paragoninms, Par&iapljirjtorimrn u.a. in Frage.
Die Substanz A kann bei zahlreichen Wirts- und/oder Zv; ischenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Cestoden Lr7V/. Ue-TDatoden und/oder ihren Larven herangezogen v/erden. Als Bandwurm- Haupt- bzw. Nebenwirte kommen unter anderem die folgenden Species in Betracht: der Mensch,''die Affenarten, sowie die wichtigsten Haus- und IMIdtiere, s.B. die verschiedenen Ganiden, wie Hund, luchs, VoIf,. Schakal; Peliden, wie Katze, Puma, Löv/e, Tiger; Squiuen, wie Pferd, Esel5 Maultier; Cerviden, wie Reh-, Rot-, Damwild; Garas-, Antilopen-, Elchwild; Nager, wie Hasen, Kaninchen, Ratten, Mäuse; Wiederkäuer, wie Rind, Büffel, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine, Kamele, Elefanten, Giraffen, Lamas, Känguruhs, Fische, Robben, Delphine.
Unter diesen Species sind der Mensch und die wichtigsten Haustiere, wie Hund, Katze, Pferd, Rind, Schwein, Schaf, Ziege, Kaninchen, Hühner, Gänse, als Hauptwirt von besonderer Bedeutung.
Als Aufenthaltsorte, an denen die Parasiten bzw. ihre Larven bekämpft werden können, kommt insbesondere der gastrointestinale Trakt, z.B. der Magen, Dünndarm, Dickdarm, Blinddarm, Bauchspeicheldrüse, Gallengang infrage; jedoch sind auch verschiedene Organe, z.B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark, Testes; die Bauchhöhle, das siibcutane, intramuskuläre oder subseröse Bindegewebe; Muskulatur; Bauch-, Brust- oder Zwerchfell; Lunge; Adern, wie Yenen, Pfortader, Arterien; gut beeinflußbar.
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Die Yerv/enclurig der Verbindung A als Anthelmintikum war bisher nicht "bekannt. Hingegen wurde die Verbindung A als Zwischenprodukt in der Deutschen Oflenlegungsschrift 14 70 062 bereits beschrieben. In dieser Ofienlegungsschrift wurde auch eine günstige Synthese der Verbindung A angegeben. Danach läßt man zeB„ Isoeliinolin mit Benzoylchlorid und Kaliurocyanid reagieren und hydriert anschließend das erhaltene 1~Cyan-2-bensoyl-isochlnolin; das erhaltene Produkt wird mit Chloracetylchlorid zum 1-(l-Benzoyl-auiinon)ethyl)-2-chloracetyl~1,2,3>4-tetrah/ydro-isochinolin umgesetzt und anschließend durch Ringschluß in die Verbindung A überführt.
Der Stoff A wird resorbiert und wirkt daher auch gegen Parasiten außerhalb des Magendarmtraktes9 z,B0 Schistosoma sp. im Blutgefäßsystem, Hyroenolepis microstoma im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.
Die anthelmintische ¥irkung Ton Verbindung A wurde in vitro und im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden von den Versuchstieren gut vertragen.
Zum Einsatz als Anthelmintikum kann Verbindung A in bekannter Weise in die üblichen !Formulierungen übergeführt werden.
Die Verbindung A kann entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren !Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform^ kommen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern Tabletten, Dragees, Brausetabletten, Tabletten oder Dragees, die den Wirkstoff in Depotform enthalten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffes ein. steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen«
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SeitGtverstandlieh können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichen versehen werden.
Die Formulierungen werden in "bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls ^unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-j Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (25.B, Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel-
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stärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Hagncsiumstearat, Natriumlaurylsulfet und -Talkum, zum Tablettieren mitverwendet v/erden.
Im Pail wäßriger Suspensionen und/oder von Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Gesehmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den EaIl der parenteralen Anwendung kann eine Lösung des Wirkstoffes unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Der Wirkstoff kann in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane sowie dermale Applikation ist jedoch ebenfalls möglich.
Zur wirksamen Bekämpfung von adulten Formen der Cestoden hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff A ein oder mehrere Male in täglichen Mengen von etwa 0,1 bis 500, vorzugsweise von etwa 5 bis 250 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Zur Erzielung wirksamer Ergebnisse bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) können sich gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff als nötig erweisen.
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Auen aar wirksamen Bekampi'ung von Schis tosoizien niüsson gegebenenfalls größere Mengen an Wirkstoff herangezogen werden.
Unter Umständen ist es erforderlieh, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit νοω Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch " aufgrund der Species und deren individuellen! Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten v/erden muß.
Die antheliflintisch wirksame Substanz. A wird vorzugsweise unter Zuhilfenahme der oben erwähnten Träger bzw. Hilfsstoffe verabreicht, jedoch ist es gegebenenfalls auch möglich ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe auszukommen, z.B. wenn Substanz A in Kapseln enthalten ist.
Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen Substanz A und dem verwendeten Träger oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird Substanz A z.B. als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,1 bis 5000 mg Wirksubstanz mit etwa 1 - 10000 mg Hilfsstoff kombiniert werden. Wird Substanz A dagegen als Vormischung für ein Hedizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg^ träger- bzw. Hilfsstoff etwa 1 - 800g Substanz A kommen. In einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eine lösung von 11 Flüssigkeit je nach. Art des Lösungsvermittlers etwa 5-200 g der Substanz A enthalten; ähnlich kann in 1 1 Saft etwa 5 - 500 g Substanz A gelöst bzw. suspendiert sein.
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·- ι υ -■
Im Pail der Applikation größerer Menge]! an Wirkntof"? hat es sich gegebenenfalls als praktikabel erwiesen, mehrere kleinere Einzelgaben über den Tag hin zu verteilen. So kann wan z.B. anstatt einer Einseigabe von 1000 rag 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen.
Pur die Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Verbindung A kann in den Pornulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Da sich die Wirksamkeit der Verbindung A in erster Linie auf Cestoden bzw. auf Trematoden erstreckt, ist es zur Erreichung eines noch breiteren Wirkungsspektrums z.B. nützlich, einen. Wirkstoff beizufügen,·der auf Hematoden (Rundwürmer) einwirkt. Als solcher kommt z.B. Thiabendazol (2-(4-Thiazolyl)-benzirai" dazol) oder Piperazin in Präge.
Das 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyraz ino[2,1-a J isochinolin hat ein assymmetrisches C-Atom und kann deshalb als Razemat und in Porto zweier optischer Antipoden (d und 1) auftreten. Definitionsgemäß sollen unter den Begriff des 2-Benzoyl-4-oxo~1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino[2,1-1Jisochinoline neben dem Racemat auch die beiden optischen Antipoden fallen. Die d- und 1-Isomeren der Verbindung A lassen sich z.B. aus dem racemischen 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin durch Umsetzung mit z.B. D- und L-Weinsäure, D- und L-Xpfelsäure, (-)-Chinasäure oder D- und L-Mandelsäure, durch anschließende faktionierte Kristallisation des erhaltenen Salzgemisches und schließlich Benzoylierung der optisch reinen Basen herstellen.
Die anthelmintische Wirkung der Substanz A sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert:
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A Pharmakologieehe Beispiele
Beispiel a)
Hymenolepis nana, Adulte, Larven / Maus Hywenolepis microstoraa, Adulte / Maus Hymenolepis diminuta / Ratte
Experimentell mit Hymenolepis nana oder H. microstoma oder H. dipjinuta infizierte Versuchstiere werden 1 - 3 Tage p.inf. (Larven) "bzw. nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wird als •wässrige Suspension oral bzw. subcutan appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet,
Tabelle 1
Wirkstoff Parasit Effektive Mindestdosis
Reduktionsrate >90 $ (mg/kg)
Verbindung A H. nana-Adulte 100
H. nana-Larven 500
H. microstoma 250
H. diminuta. 100
Quinacrin H. diminuta >1000
Nlelosamid H. nana-Adulte 500
H. nana-Larven unwirksam
H. microstoma >500
Dielorophen H. nana-Adulte >1000
H. diminuta 500
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Bc i π pi ol 'b)
Taenia -taeniaeformiB-Larvftn(Finnen) j .Haus_
Experimentell mit Iaenia taeniaeforrain-Lsrven infizierte Mäuse werden ca. 2 - 5 Monate p. inf. beTiaixlelt. Die Wirkstoffinenge wird als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurcli bestimmt, daß man nach. Sektion die Anzahl der lebenden und abgetöteten Larven im Vergleich, zu unbehandelten Kontrollieren zählt und danach, den Prozentsatz der ¥irkung errechnet.
Tabelle 2
Wirkstoff Effektive Hindestdosis
Reduktionsrate> 80 U (rag/kg)
Substanz A 500
Quinacrin
Nielosamid		 unwirksam
unwirksam
Beispiel c)
!Eaenia hydatigena / Hund
Experimentell oder natürlich, mit Taenia hydatigena infizierte Hunde werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
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Der Wirkungsgrad wird dadurch beatiimnt, daß mau die nach Behandlung abgetriebenen und die im Versm:u;-·-· tier verbliebenen Würmer nach Sektion sählt und c'ion Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
Tabelle 3
Wirkstoff
Effekt ive Mind e s td ο s i s Reduktionsrate «■" 90 <p
25 50
Substanz A Niclosaiaid
Beispiel d) Dipyliaiuro can-inum / Hund
Natürlich mit Dipylidium caninum infizierte Hunde v/erden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird analog Beispiel c) errechnet.
!gabeile 4 Wirkstoff
Effektive Mindestdosis Reduktionsrate-^90 <p (mg/kg)
Substanz A liiclosamid
50
>100
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Beispiel e)
Echinococcu.» multilpcularis _/ Hund
Experimentell mit Echinococcus multil-ocularis inxizierte Hunde werden zwischen dem 25. und 29. lag p. inf. behandelt.
Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert. Der Wirkungsgrad wird analog Beispiel a) errechnet.
Tabelle 5
Wirkstoff
Substanz A Niclosamid
Effektive Mindestdosis Reduktionsrate ^. gq_ji> (mg/kg)
100
unzureichend wirksam bis
unwirksam
Beispiel f ) -
Schistosoma mansoni / Maus .
Experimentell mit Schistosoma mansoni infizierte Mäuse werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.
Der Wirkstoff -wird in wässriger Lösung oral verabreicht, Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchetiere duroh Auszählen der überlebenden, und der abgetöteten Parasiten bestimmt.
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Tabelle 6
Wirkstoff
Substanz Λ
Effektive Mindestdosiö 95 £ tote ParatJiteiij )
200
Lucanthon 250
Niridazol ■ " 500
Stibophen ' >1000
B Pormulierungsbeispiele
Beispiel 1
Tabletten zur Cestodenbekämpfung (adult)
a) Tabletten mit 500 mg Substanz A als Wirkstoff werden hergestellt durch Verarbeiten einer Pulvermischung, die aus 5 kg Substanz A, 3..kg Lactose, 1,8 kg Maisstärke und 0,2 kg Magnesium-stearat besteht.
b) Dieselbe Mischung kann benutzt werden, um Tabletten herzustellen, die 50,250 und 1000 mg Wirksubstanz enthalten.
Die 250 und 500 mg Substanz A als Wirkstoff enthaltenden Tabletten werden vorzugsweise für humanmedizinische Zwecke benutzt; alle angegebenen Tabletten können für veterinärmedizinische Zwecke benutzt werden.
Beispiel 2
Tabletten zur Bekämpfung von vorzugsweise Oestodenfinnen bzw. Schistosomen
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a) Brausetablette
Jede Tablette enthält: '
Substanz A. , 1000 mg
Zi fcronenr.äure BOO ing
ITatriurabicarbonat *..... 900 mg
Saccharin 5 mg
Aroma c ~~l
Gleitmittel p» nach Belieben
Farbstoff _j
Saccharose «ad4000 mg
b) Zucker-Xautablette
Jede Tablette enthält:
ubstanz A ♦ 2000 a
Cellulose 80 rag
Carboxymethylcellulose-liatriumsalz ...40 mg
!Farbstoff und Aroma. .nach Belieben
Saccharose. ad4Ö00 mg
Beispiel 3
Dragees zur Gestodenbekämpfüng. in der Humanmedizin · Der Drageekern enthält:
Substanz A ; ■ 250 mg
Lactose 150 mg
Maisstärke 90 mg
Magnesiumstearat.» 10 mg
Die Drageedecke setzt sich aus folgenden Substanzen zusammen: Talk, Saccharose, Titandioxid, Calciumcarbonate Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Glycerin, Magnesiumoxid, Lack.
Dieselbe Formulierung kann auch für Dragees, die 500 mg Substanz A als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.
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Beispiel 4
Saft zur Cestodeiibckärapfung (Humanmedizin) Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von:
Substanz A 3,5 ^S
destill. Wasser. 2 1
Puffer , 0,1 1
Glycerin 3 kft
Sorbit. . 3 kg
Saccharose. 55 kg
Geraisch aus 60 >$xj-Hydroxybenzoesäure-iaethylester und 40 $> p-Hydroxybenzoessäure-propyl-
ester. 0,1kg
Äthanol 12 1
ITach Belieben v/ird mit Farbstoff und Aroma versetzt und mit destilliertem Wasser auf 100 1 aufgefüllt.
Beispiel,5
Kapseln zur Oestoden- und Schistosomenbekämpfung für die Human- und Veterinärmedizin.
Kapseln einer entsprechenden Größe werden gefüllt mit einer Mischung aus:
Substanz A. / 5000 mg
5?alk 250 mg
Magnesiumstearat. 150 mg
Entsprechend werden Kapseln, enthaltend 1Ό00 mg und 10.000 mg hergestellt.
Beispiel 6
Injektionsflüssigkeit für humanmedizinische und veterinärmedizinische Zwecke
409838/1010
Zur subcutanen Gabe in öliger oder wässriger Suspension, werden 15 mg-Ampullen gefüllt mit einer Lösung von !500 mg Substanz A in 6ml Wasser und 4 ml Propylenglykol unter Zusatz eines Lösungsvermittlors, Die Ampullen" v/erden entweder hitzesterilisiert oder mit einem Konservierungsmittel versetzt.
Λ J-, I.
Entsprechend v/erden hergestellt Ampullen, enthaltend 100 mg Substanz A (für Kleintiere) und 1000 vag Substanz A (Großtiere).
Beispiel 7.
Pellet
Aus gleichen Gewichtsteilen Substanz A und Lactose stellt man eine tulvermischung her, die zusammen mit Carboxymethylcellulose-Hatriurasalz in üblicher Weise zu einem gleichförmigem Granulat mit einem durchschnittlichen Korndurchmesser von 1,5 mm verarbeitet wird.
Beispiel 8
Veterinärmedizinische Vormischung, die geeignet ist, mit einem Futtermittel als Trägerstoff weiter zu einem Medizinalfutter vermischt zu werden.
a) 25 #ige Vormischung (vorzugsweise für größere Tiere)
25 Gewichtseinheiten Substanz A werden, mit 75 Gewichtseinheiten feiner Kleie (Weizennachraehl) und/oder Lactose vermischt.
40 98 38/101U
Id) 5 ^iffs Vorn.isohung. (vorzugsweise für kleinere· i'iere)
5 Gewichtsteile Substanz A werden anolog zu Beispiel 8 a) verarbeitet«
c) Beisxjiel einer Verwendung der nach 8 u) Iier^ootcllten Vormischung zur Belcärapfung von Moniezia-Arten itn Rinderdaru).
Um ein geeignetes Medizinalfutter zu erhalten, werden 1 kg der nach Beispiel 8 a) hergestellten Vorm is ellung mit 9 kg eines üblichen Kraftfutters vermischt. 400 g dieses Medizinälfutte3:'s, enthaltend 10000 mg Substanz A werden zur Bekämpfung des Honiezia-Befalls an ein ausgewachsenes Rind verabreicht.
098 38/1010

Claims (3)

Pa tentansprüche
1. Anthelmintikum,'enthaltend eine wirksame Dosis von 2-Benzoyl-4~oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isochinolin gegebenenfalls neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Sräger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls neben mindestens einem weiteren Wirkstoff.
2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch-gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis von 2-Benzoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin gegebenenfalls neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
3. Verwendung der Zubereitung nach Anspruch 1 als Anthelmintikum in der Human- und Veterinärmedizin.
Human- und Veterinärmedizin, dadurch gekennz^icnnet, daß man eine wirksame Dosis von 2-Berize^i-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-py^airino[2,1-a]isochinolin gegebenenfalls nebenmiad^stens einem festen, flüssigen oder halbidküssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebengÄfSils neben mindestens einem weiteren Wirktt-fcrff?" Tray ta Ή to 4 <">Vi4·
40983871010
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