DE2015731A1 - Azamorphinanverbindungen und Ver~ fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Azamorphinanverbindungen und Ver~ fahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE2015731A1 DE2015731A1 DE19702015731 DE2015731A DE2015731A1 DE 2015731 A1 DE2015731 A1 DE 2015731A1 DE 19702015731 DE19702015731 DE 19702015731 DE 2015731 A DE2015731 A DE 2015731A DE 2015731 A1 DE2015731 A1 DE 2015731A1
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Description
Köln, den 1.4.1970 Kl/Ax
3-9, 3-chome, Nozawa, Setagaya-ku, Tokyo (Japan).
Azämorphinanverbindungen und Verfahren zu ihrer Her-
stellung
Die Erfindung betrifft Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in der R ein Aralkylrest, ein niederer Alkenylrest-
oder ein niederer Cycloalkylalkylrest ist, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Azämorphinanverbindungen der'formel (I) sind neue
Verbindungen. Ea wurde gefunden* daß sie allgemein
eine bemerkenswerte analgetisehe Wirkung haben, die
«bensQ Stark ist w$e die; Wiikuns van Morphin» Auf ßiund
der überraeohenden,iat9ache>^daß die Zufuhr dieser Ver-*
000842/1927
— ρ —
bindungeri keine pharmakologische Abhängigkeit hervorruft,
sind sie ferner von großem therapeutischem Wert.
Die Azamorphinanverbindungen (I) können mit Hilfe einer
der folgenden Reaktionen (A) bis (D) hergestellt werden:
(A) Umsetzung von 3-Hydroxy-9-azamorpninan mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel RX (V), worin R die oben genannte Bedeutung hat und X ein Säurerest
ist.
(B) Man unterwirft eine DecahydrocinnolinverMndung
der allgemeinen Formel
HO
(IV)
-N-R
in der R die oben genannte Bedeutung hat, einer Ringschlußkondensation
mit Formaldehyd oder einem Formaldehydderivat.
(C) Umsetzung eines in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen
organischen Rest substituierten 9-Azamorphinans der allgemeinen Formel
(III)
001042/1927
in der R die oben genannte Bedeutung hat und R1 ein
niederer Alkylrest oder ein Aralkylrest ist, mit einer Mineralsäure oder ihrem tertiären Aininsalz oder
durch Reduktion des in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen
organischen Rest substituierten 9-Azamorphinans.
(D) Reduktion eines N-Acyl-9-azamorphinans der allgemeinen
Formel
(II)
in der
N - R, acyl
ein Carbonsäure'rest, der dem oben genannten
Rest R entspricht, und R, ein Wasserstoffatom oder
ein Carbonsäurerest ist.
Die Reaktionen für die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien
und der gewünschten Produkte sind im beigefügten Schema dargestellt. In diesem Schema haben R,
R.., Rp und R* die bereits genannten Bedeutungen, und R*
ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halogenatom.
Als niedere Alkenylreste, für die R steht, kommen beispielsweise
Vinyl, 2,2-Dimethylvinyl, 1-Propenyl, Allyl,
3,3-Dimethylallyl, 1-Pentenyl und 2-Pentenyl in Trage.
Der niedere Alkylrest, für den R. und R- stehen, ist
beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest oder Propylrest,
Der niedere Cycloalkylalkylrest R ist beispielsweise ein
Cyclopropylmethylrest, Cyclobutylrnethylrest, Cyclopentyljnethylrest,
Cyclohexylmethylrest, Cyclopropyläthylrest,
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Cyclohexyläthylrest oder Cyclopentylpropylrest.
Der Aralkylrest R ist beispielsweise ein Benzylrest,
Phenyläthylrest oder 3-Phenylpropylrest.
Als Carbonsäurerest R2, der R entspricht, kommen beispielsweise
Benzoyl, Phenacetyl, Cyclopropylcarbonyl und 3»3-Dimethylacrylolyl in Frage. Als Carbonsäurerest
R, kommen beispielsweise die für R2 genannten Reste und
niedere Alkylcarbonylreste wie Acetyl und Propionyl in Frage.
Im einzelnen wird die Stufe (1), d.h. die Reaktion (D) durchgeführt, indem das N-Acry'l-9-azamorphinan (II) mit
einem Reduktionsmittel zur entsprechenden 9-Azamorphinanverbindung (I) reduziert wird. Zu diesem Zweck werden
zweckmäßig Metallhydridkomplexe, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, als Reduktionsmittel verwendet. Diese Reduktion
wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran
und Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig zwischen etwa 20 und 1000C. Eine Reaktionszeit
von etwa 1 bis 48 Stunden ist in den meisten Fällen ausreichend.
Die Stufe (2), d.h. die Reaktion (C), wird durchgeführt, indem ein in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen
organischen Rest substituiertes 9-Azamorphinan der allgemeinen Formel (III), z.B. ein 3-(Niedrigalkoxy)-9-azamorphinan
oder ein 3~Aralkyloxy-9-azamorphinan, mit einer Mineralsäure oder einem tertiären Aminsalz dieser
Mineralsäure behandelt wird. Als Mineralsäuren eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise Jodwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure.
Als Salze dieser Säuren eignen sich beispielsweise Salze mit einem tertiären Amin wie Pyridin, Dimethylanilin,
Triäthylamin, Trimethylamin und Triäthanol-.amin.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist für diese
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Reaktion nicht unbedningt notwendig, jedoch verläuft die
Reaktion glatt in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel für diesen Zweck eignen sich beispielsweise niedere Alkohole (z.B.. Methanol, Äthanol und Pr opanol),
Essigsäure oder deren Gemische mit Wasser. Die Reaktion geht zwar vonstatten, solange die Mineralsäure
oder ihr Amiηsalz im Gemisch vorliegt, jedoch wird die
Mineralsäure oder ihr tertiäres Aminsalz vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 3 Mol pro Mol der Verbindung
(II) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 80 bis 25O°C durchgeführt und ist
in.den meisten Fällen in 1 bis 24 Stunden beendet. Die Reaktion kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck
durchgeführt werden. Es ist zu bemerken, daß der gleiche
•Zweck auch durch Anwendung einer an sich bekannten Reduktion, z.B. durch übliche Hydrierung in Gegenwart eines
Katalysators wie Palladium, Platin oder Nickel, erreicht werden kann. -
Die Stufe (3), d.h. die Reaktion (B), wird durchgeführt, indem das Decahydrocinnolin der Formel (IV) einer Ringschlußreaktion
mit Formaldehyd oder einem Formaldehydderivat unterworfen wird, wobei das entsprechende
9-Azamorphinan (I) erhalten wird. Als Formaldehydderivate eignen sich beispielsweise Salze von Hydroxymethansulfonsäure
und p-Formaldenyd. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines sauren Katalysators und gewöhnlich
in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesem Zweck eignen sich alle Lösungsmittel, die an der Reaktion
nicht teilnehmen, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol und
Propanol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen
etwa 20 und 1000C, wobei gute Ergebnisse erhalten werden.
In der Stufe (4), d.h. in der Reaktion (A), wird
3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer Verbindung der Formel
RX (in der R die bereits genannten Bedeutungen hat und.X
009842/1Θ27
ein Säurerest ist) zu N-substituiertem 9-Azamorphinan
(I) umgesetzt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, jedocto kann auch ohne Lösungsmittel
gearbeitet werden. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die in der Reaktion inert sind, z.B. Methanol,
Äthanol, Benzol, Toluol, Aceton und Chloroform. Als Säurerest X kommen beispielsweise Br-, Cl-, I-, HSO5-,
ClO.-, OH und CH5-^Y)-SO5- in irage. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 200 C. Eine genaue Reaktionszeit
kann nicht angegeben werden, jedoch werden mit 1 bis 20 Stunden im allgemeinen gate Ergebnisse erhalten.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer als Katalysator dienenden anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat
und Natriumhydrogencarbonat durchgeführt werden.
Nach der Reaktion der Stufen (1), (2), (3) oder (4) kann,
das Produkt der jeweiligen Reaktion nach üblichen Methoden (z.B. Veränderung der Acidität, Übertragungsextraktion,
Einengung, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie) isoliert werden. Die auf diese Weise
hergestellten Verbindungen enthalten eine basische Aminogruppe in ihrer Struktur und sinä alle in der Lage,
Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren sowie quaternäre Ammoniumsalze
zu bilden. Beispielsweise können sie mit anorganischen Säuren wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure und organischen
Säuren wie Oxalsäure, Fuaarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Essigsäure, Propionsäure
und Benzolsulfonsäure oder Alkylhalogeniden wie Methyljodid
nach üblichen Methoden zur Herstellung der entsprechenden Salze umgesetzt werden.
Die auf diese Weise gemäß der Erfindung hergestellten
3-Hydroxy-9-azamorphinane, die sowohl basische Aminogruppen als auch eine Phenolgruppe enthalten, weisen
ferner eine araphotere Natur auf. Salze mit Säuren,
009842/1927 öad original
quaternäre Ammoniumsalze und Alkalisalze (z.B. das Kaliumsalz und Natriumsalζ) der Azamorphinanverbindungen
(I) fallen somit ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Nachstehend wird auf die Herstellung der Ausgangsmaterialien
nach dem oben beschriebenen Reaktionsschema eingegangen.
Zunächst wird in der Stufe (5) eine durch die allgemeine
Formel (VI) dargestellte Carbonsäure oder ihr Ester oder
Halogenid mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin
zu einem Ketocinnolin (VII) umgesetzt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt,
jedoch kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Geeignet sind alle Lösungsmittel, die an der
Reaktion nicht teilnehmen, beispielsweise Wasser, Methanol,
Äthanol, Benzol und Toluol. Als substituierte Hydrazine eignen sich Methy!hydrazin, Benzylhydrazin, Phenyläthylhydrazin
und Phenylhydrazin. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 20 bis 1500C.
Die Reaktionszeit läßt sich schwierig vorschreiben, jedoch genügt im allgemeinen eine Zeit von 1 bis 20 Stunden. Die Isolierung des Reaktionsprodukts kann nach
beliebigen an sich bekannten Methoden erfolgen, z.B.
durch Änderung der Acidität, Übertragungsextraktion, Konzentrierung, Destillation und Chromatographie.
In der Stufe (6) wird ein Ketocinnolin (VII) mit einem
Reduktionsmittel reduziert. Die Reduktionsmittel, die Durchführung der Reduktion und die Isolierung des Pro*-
dukts sind ähnlich wie in Stufe (1).
In Stufe (7) wird eine Decahydrocinnolinverbindüng (IV)
hergestellt, indem die Verbindung {XI) einer Eliminierungsreaktion
zur Entfernung des Restes R1 der Verbindung
(Xl) unterworfen wird. Die Arbeitsweise ist ähnlich wie in Stufe (2).
.w*.>
<iAS 0 09842/1927 baD 0RtGINAL
Die Stufe (8) wird durchgeführt, indem eine Ketocinnolinverbindung
(Xl) zum entsprechenden, in 3-Stellung
mit einem sauerstoffhaltigen organischen Rest substituierten 9-Azamorphinan (III) cyclisiert wird. Die Durchführung
der Reaktion und die Isolierung des Produkts sind ähnlich wie in Stufe (3).
In der Stufe (9) wird ein Ketocinnolin der allgemeinen
Formel (VII) mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden 3-Keto-decahydrocinnolin (VIII) reduziert. Diese
Reduktion kann nach üblichen Reduktionsverfahren durchgeführt werden,, Besonders bevorzugt wird die katalytische
Reduktion in Gegenwart von Platinoxyd, jedoch kann auch Natriumborhydrid verwendet oder eine katalytische Reduktion
mit einem Katalysator wie Palladium, Platin oder Nickel vorgenommen werden. Diese Reaktion wird gewöhnlich
in einem geeigneten lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole
wie Methanol, Äthanol oder Propanol, ihre Gemische mit Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird in der Nähe
von Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung, d.h.
das 3-Ketodecahydrocinnolin der allgemeinen Formel (VIII)
nach an sich bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Änderung der Acidität, Übertragungsextraktion,
Umkristallisation, Chromatographie und Destillation. Da die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) grundsätzlich
eine freie Base ist, kann diese gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden Salze
umgewandelt werden.
In der Stufe (10) wird das 3-Ketodecahydrocinnolin (VIII) dem Ringschluß mit einem Cyclisierungsmittel unterworfen,
wobei das entsprechende Ketoazamorphinanderivat (IX) erhalten wird. Die Durchführung der Ringschlußreaktion
und die Isolierung des Produkts dieser Reaktion sind ähnlich wie in Stufe (3).
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In der Stufe (11) wird ein Ketoazamorphinan der allgemeinen
Formel (XIII) mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden, in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen
organischen Rest substituierten 9-Azamorphinan (X) reduziert. Die Durchführung der Reduktion und die Isolierung
des Produkts dieser Reaktion sind ähnlich wie in Stufe (6). .
In der Stufe (12) wird das N-Äcyl-9-azamorph'inan (XII)
aus dem in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen
organischen Rest substituierten 9-Azamorphinan (X) durch Umsetzung der Verbindung (X) mit einem Acylierungsmitter,
z.B. einem Carbonsäurehalogenid (z.B. dem Chlorid, Bromid, Jodid oder Pluorid) oder einem Säureanhydrid
gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base erhalten. Als Base werden für diesen Zweck vorzugsweise
tertiäre Amine wie iyridin. Triethylamin oder Triäthanolamin
verwendet. Beliebige Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, können für diese Reaktion
verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Chloroform und Xylol. Die Reaktionszeit
"beträgt etwa 0,5 bis TO Stunden und die Reaktionstemperatur
in den meisten Fällen etwa 0° bis 10O0C. Bei Verwendung
eines Carbonsäurehaiogenids bei dieser Reaktion werden mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd gute Ergebnisse erhalten.
In der Stufe (13) werden die in 3-Stellung mit einem
sauerstoffhaltigen organischen Rest substituierten 9-Azamorphinane (III) aus N-Acyl-9-azamorphinanen (XII)
durch eine Reduktionsreaktion hergestellt. Diese Reduktion wird in ähnlicher Weise wie die Stufe (Ί) durchgeführt.
In der Stufe (14) wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (III), in der R ein Benzylrest ist, der reduzierenden Debenzylierung unterworfen, wobei die Verbindung
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(X) aus der Verbindung (III) gebildet wird. Diese Reaktion kann nach beliebigen bekannten Reduktionsverfahren durchgeführt
werden. Besonders bevorzugt wird die katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladiumkohle. Es ist auch
möglich, andere Metallkatalysatoren, z.B. Platin und Nickel, für die katalytische Reduktion zu verwenden. Da
die Verbindungen (III) grundsätzlich freie Basen sind, können ihre Salze mit dem gleichen Ergebnis ebenfalls als
Ausgangsmaterial für diese Reduktion verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol und
Propanol, ihre Gemische mit Wasser und Essigsäure. Die Reaktion wird in der Nähe von Umgebungstemperatur oder
unter geeignetem Erwärmen durchgeführt»
In der Stufe (15) wird die Verbindung (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Hierbei wird
in der gleichen Weise wie in der Stufe (4) gearbeitet.
In der Stufe (16) werden in 3-Stellung mit einem sauerstoff haltigen
organischen Rest substituierte 9-Azamorphinane (III) aus einer Verbindung (IX) durch Reduktion hergestellt.
Hierbei wird ähnlich wie in Stufe (6) gearbeitet.
In der Stufe (17) werden N,0-Diacyl-9-azamorphinane (II)
aus 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einem Acylierungsmittel hergestellt. Hierbei wird in ähnlicher Weise wie in der
Stufe (12) gearbeitet. Die N-Monoacyl-9-azamorphinanverbindungen.
d.h. die Verbindungen (II), in denen R, ein Wasserstoffatom
ist, werden durch Hydrolyse des N,0-Diaeyl-9-azaraorphinans
(II) mit einer anorganischen Säure oder einer Alkaliverbindung erhalten. Als anorganische Säuren
eignen sich beispielsweise Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Als
Alkaliverbindungen eignen sich beispielsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Die Konzentration der Mineralsäure
oder der Alkaliverbindung beträgt etwa 1 bis 20$.
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Die Reaktion wird bei 20 "bis 1000C durchgeführt. Eine
Reaktionszeit von etwa 0,5 his 10 Stunden genügt in den
meisten Fällen. Beliebige Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, können verwendet v/erden, jedoch
werden im allgemeinen mit Wasser gute Ergehnisse erhalten.
Die N-Monoacyl-9-azamorphinanverhindungen können durch
Monoacylierung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit einer äquimolaren
Menge des Acylierungsmittels bei verhältnismäßig niedriger !Temperatur.
Wie bereits erwähnt, sind die nach dem Verfahren gemäß
der Erfindung hergestellten Verbindungen neu und haben
ebenso wie ihre anorganischen oder organischen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften beispielsweise als
Analgetika oder Sedativa. Da ferner bei ihnen keine oder
nur eine geringe Gefahr der pharmakologischen Abhängigkeit
oder Suchtgefahr besteht, stellen sie sehr wertvolle pharmazeutische Mittel dar.
Nachstehend werden die Ergebnisse einiger pharmakologischer
Versuche, die mit einer typischen Verbindung der allgemeinen
Formel (I), nämlich 3-Hydroxy-l-phenyiäthyl-9-azamorphinanhydrobromid
(nachstehend als Verbindung A bezeichnet), durchgeführt wurden, im Vergleich zu Morphinhydrochlorid
oder Pethidinhydrochlorid genannt.
Mit den Testverbindungen wurden an Mäusen bei int'raperitonealer Verabfolgung die folgenden LDcQ-Werte ermittelt:
Verbindung A 713 mg/kg
Morphin-HCl 437 mg/kg
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a) Die Verbindungen wurden dem Test nach DfAmour & Smith
unterworfen, der in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 7.2, S.74 (1941), beschrieben ist. Als
Versuchstiere dientenMäuse. Die folgenden ED^Q-Werte
(mittlere effektive Dosis) wurden berechnet:
Verbindung A 2,4 mg/kg
Morphin-HCl 1,4 mg/kg
Pethidin-HCl 19,5 mg/kg
b) Die Hemmung des durch Phenylchinon induzierten Schmerzsyndroms durch die Testverbindungen bei subkutaner Verabfolgung
wurde nach der in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, J_, S.4 (1946), beschriebenen Methode
ermittelt, wobei Gruppen von je 10 Mäusen verwendet wurden, die ein Gewicht von 20 + 2 g hatten. Die Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle genannt.
Testverbindung | Dosis mg /kg |
Durchschnittl· Kontraktionen |
2,4 | Hemmung |
Vergleichsver such |
0 | 17,8 + | 2,8 1.8 |
0 |
Verbindung A | 0,5 1,0 |
12,2 + 3,9 + |
3,0 0,8 |
31,5 79,0 |
Morphin-HCl | 0,5 1,0 |
18,3 ± 3,2 ± |
2,8 0,7 |
0 82,0 |
Pethidin-HCl | 4,0 8,0 |
13,8 + 2,4 ± |
11,5 86,5 |
Die Azamorphinanverbindungen (I) gemäß der Erfindung können als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen
in Mischung mit einem geeigneten Üblichen Träger oder Hilfsstoff oral oder durch Injektion unbedenklich
als Analgetika ohne Schaden für den Empfänger verabreicht werden. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten,
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Granulat, Pulver, Kapseln oder Ingektionslösungen für die
orale, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung in
Trage.
Wenn die Azamorphinane durch Injektion verabreicht werden, liegen die üblichen Tagesdosen im Bereich von etwa 0,1
bis 100, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg beim Erwachsenen.
Bei der oralen Verabreichung wird die Verbindung in einer Menge von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 20 bin
100 mg für den Erwachsenen verwendete
Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml
wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 4,6 g N-Phenacetyl-3-phenacetyloxy-9-azamorphinan
in 200 ml Dioxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch weitere 6 Stunden am Rückfluß
erhitzt und der Abkühlung überlassen. Ein Überschuß
des Lithiumaluminiumhydrids wird unter Kühlung mit Eis mit einer 10bigen Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die
Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Bromwasserstoff eingeführt wird.· Das .
Dioxan wird abdestilliert, wobei 1,5 g 3-Hydroxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinanhydrobromid
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 243-244 0 (Zers.) erhalten werden.
TCBt* —1
Infrarotspektrum: η/ *"~. cm : 3280
(Hydroxyl), 2800-2400 (Salzabsorption) 742, 700 (aromatischer Ring)
Elemeη t arana3.y s e: 0
Elemeη t arana3.y s e: 0
Berechnet für C25H28ON2^HBr: 64,53
Gefunden? 64,39
H | N |
6,81 | 6,52 |
6,72 | 6j4C |
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Bine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml
wasserfreiem Dioxan wird unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung von 5 g N-Benzoyl-3-benzoyloxy-9-azamorphinan
in 200 ml Dioxan zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird weitere 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlung wird der Überschuss des Lithiumaluminiumhydrids mit 10bigem Natriumhydroxyd zersetzt, während mit Eis
gekühlt wird. Die Dioxanschicht wird dekantiert und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff eingeführt
wird. Das Dioxan wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz zurückbleibt, die in einem Gemisch von
Isopropanol und Äther kristallisiert und dann aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert wird, wobei 2,1 g
N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrochlorid in Form von
farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 245 G erhalten werden.
Infrarotspektrum: V „ t cm : 3200
max
(Hydroxyl), 2800 bis 2200 (Salzabsorption) 738, 770 (aromatischer Ring)
Elementaranalyse; C HN
Berechnet für C22H26ON2.HCl: 71,23 7,43 7,55
Gefunden: 70,90 7,60 7,44
In der gleichen Weise werden N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrochlorid
und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan aus 3-Benzoyloxy-N-eyclopropylmethyl-9-azamorphinan
bzw. N-Allyl-3-benzoyloxy-9-azamorphinan hergestellt.
Zu einer Lösung von 2,1 g 3-Methoxy-N-phenyläther-9-azamorphinanhydrochlorid
in 200 ml Essigsäure werden 25 g 48#ige Bromwasserstoffsäure gegeben· Das Gemisch wird
auf dem Ölbad 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
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wird eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden, die umkristallisiert werden, wobei 0,8 g (35,4$) 3-Hydroxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinanhydrobromid
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 233 bis 2340C (Zers.) erhalten werden.
In der" gleichen Weise werden N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinanhydrobromid,
N-Cyclopropylniethyl^-hydroxy^-
azamorphinanhydrobromid und N-Allyl-^-hydroxy^-azamorphinanhydrobromid
aus N-Benzyl-^-methoxy-g-azamorphinan,
N-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-9-azamorphinan bzw. N-Allyl-3-methoxy-9-azamorphinan
hergestellt.
Eine Lösung wird aus 1,3 g 3-Benzyloxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinan,
40 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Äthanol hergestellt. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Nach" der Reaktion werden Wasser und Äthanol· abgedampft,
wobei rohe Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, wobei
0,8 g 3-HydrOxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinanhydrochlorid
als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 239-2410C (Zers.)
erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 75%. '."-.'
KBr InfrarotSpektrum: -1
Berechnet Gefunden:
In der gleichen Weise wird N-Benzyl^-hydroxy-g-azamorphinanhydrochlorid
aus N-Benzyl^-benzyloxy^-azamorphinan
hergestellt.
Eine Lösung wird aus 3,0 g 2-Phenyläthyl-4a-i(3-hydroxyphenyl)decahydrocinnolin,
4,0 ml konzentrierter Salzsäure, J50 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 20 ml einer wässrigen
0098Λ2/1Θ27
Berechnet für C2,H28ON2.HGl:
cm" | : 3200 | (OH)" | 7 | H | 7, | N |
C | 7 | ,59 | 7, | 28 | ||
•
• |
71 | ,76 | ,48 | 33 | ||
71 | ,55 | |||||
37/^igen Formaldehydlösung hergestellt. Die Lösung wird auf
dem Wasserbad 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Äthanol abgedampft und das verbleibende
Gemisch mit 28$igem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von Äther
kristallisiert. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 g 3-Hydroxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinan
als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178-1800C erhalten
werden. Die Ausbeute beträgt 80,3$.
C | 8 | H | 8, | N | |
79 | ,27 | 8 | ,10 | 7, | 04 |
79 | ,55 | ,32 | 93 | ||
Infrarotspektrum: V^t cm~1 : 3480 (OH)
Elementaranalyse:
Berechnet für C2^H2Q
Gefunden:
Berechnet für C2^H2Q
Gefunden:
In der gleichen Weise werden N-Benzyl^-hydroxy-P-azamorphinan,
N-Cyclopropylmethyl^-hydroxy-g-azamorphinan und
N-Aiiyi-^-hydroxy-g-azamorphinan aus 2-Benzyl-4a-(3-hydroxyphenyl)decahydrocinnolin,
2-Cyclopropylmethyl-4a-(3-hydroxyphenyl)decahydrocinnolin bzw. 2-Allyl-4a-(3-hydroxyphenyl)decahydrocinnolin
hergestellt.
4,8 g 3-Benzyloxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinanhydrochlorid
werden in 100 ml Äthanol gelöst. Zur Lösung wird 1 g 10#ige Palladiumkohle gegeben. Die katalytische Reduktion
wird in strömendem Wasserstoff bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt, bis 240 ml Wasserstoff aufgenommen
worden sind. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Durch das Piltrat wird
Ammoniakgas geleitet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei
2,18 g 3-Hydroxy-N-phenyläthyl-9-azamorphinan als farblose
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• - 17 -
Prismen vom Schmelzpunkt 178-1800C erhalten werden. Die
chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionaspektrum
bestätigt. Wenn die Verbindung mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung gemischt
wird, wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes festgestellt.
In der gleichen Weise werden N-Cyelopropylmethyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan aus N-Cyclopropylcarbonyl-3-hydroxy-9-azamorphinan bzw»
N-Acryloyl-3-hydroxy-9-azamorphinan hergestellt.
Ein Gemisch von 1 g 3-Hydroxy-N-phenyläthyl-τ9-az"amorphinan,
10 ml Methyljodid und 100 ml Methanol wird 3 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei rohe Kristalle gebildet werden.
Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei
0,8 g 3-Hydroxy-N-methyl-N-phenyläthyl-9-azamorphiniumjodid
als farbloses PuIv ι
(Zerse) erhalten werden#
(Zerse) erhalten werden#
jodid als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 187-188 C
Eine Lösung von 1,8 g Phenyläthylbromid und 1,3g ITatrium-"bicarbonat
in 100 ml Dimethylformamid wird zu 2,5 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan gegeben« Das Gemisch wird 5 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Zusatz von
Xther kristallisiert. Die hierbei erhaltenen rohen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,8 g
J-Hydroxy-N-phenyläthyl-g-azamorphinan als farblose Prismen
vom Schmelzpunkt 178-1800C erhalten werden. Die chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotabsorptionsspektrum
bestätigt. Ferner findet keine Erniedrigung des Schmelzpunktes statt, wenn sie mit der
gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung gemischt wird.
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In ähnlicher Weise werden N-Benzyl-3-hydroxy—9-azamorphinan,
N-Cyclopropylmethyl^-hydroxy-g-azamorphinan und N-Allyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
aus Benzylbromid, Cyclopropylbromid bzw. Allylbromid hergestellt.
2 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert. Zur Suspension werden 3,5 g N-Benzoyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
in 50 ml wasserfreiem Dioxan getropft. Das Gemisch· wird 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erhitzt. Nach der Abkühlung wird der Überschuss des Lithiumaluminiumhydrids mit einer geringen Wasserraenge
zersetzt. Die Dioxanschicht wird durch Dekantieren abgetrennt. Der verbleibende Peststoff wird in wässriger Salzsäure
gelöst. Die wässrige Lösung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit der Dioxanschicht vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei 2,0 g
N-Benzyl-3-hydroxy-9-azamorphinan als farblose Prismen
vom Schmelzpunkt 1240C erhalten werden,
Berechnet für C22H26^2:
Gefunden:
In der gleiche Weise wird N-Phenyläthyl-3-hydroxy-9-azamorphinan
aus N-Phenylacetyl^-hydroxy-g-azamorphinan
hergestellt.
Ein Gemisch von 3 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan, 2 g Allylbromid,
3 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 120-13O0G gerührt. Nach der Reaktion
werden da3 Lösungsmittel und ein Überschuss des Allylbro-
009842/1Ö27 »AD original
C | 7 | H | 8, | N | |
79, | 00 | 7 | ,84 | 8, | 78 |
78, | 85 | ,86 | 79 | ||
mids abgedampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird 'mit V/asser gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein rotbraunes Öl erhalten wird. Dieses Öl erstarrt
bei Zusatz eines Gemisches von Äther und η-Hexan, wobei 3-Hydroxy-N-allyl-9-azamorphinan als blassgelbes Pulver
erhalten wird. Das Pulver wird aus Äther umkristallisiert,
wobei 1,85 g farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 141-142 C
(Zers.) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 85$.
Elementaranalyse: | ON2; | 76, | C | H | 9 | N. |
Berechnet für C-IaH2/ | 76, | 02 | 8,51 | 10 | ,85 | |
Gefunden: | KBr cm"1 max |
28 | 8,45 | ,03 | ||
Infrarotspektrum: Ό | ||||||
3400(0H), 1650(C=C). | Beispiel 10 | - | • | |||
2,4 g 3-Acryloyloxy-N-aeryloyl—9-azamorphinan werden in
300 ml Äther gelöst. Zur Lösung wird unter Rühren eine
Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther getropft. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach der Reaktion wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wassermenge zersetzt,
wobei mit Eiswasser gekühlt wird. Zum Gemisch wird
Ammoniumchlorid gegeben, worauf kräftig gerührt wird. Die Ätherschicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt,
mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der
Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei 1,2 g N-Allyt-3-hydroxy-9-azamorphinan
als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 140-1420C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 62$.
Das Produkt stimmt mit der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung im Infrarotspektrum überein.
009842/1927
Ein Gemisch von 3,0 g 3-Hydroxy-9-azamorphinan, 2,0 g
3,3-Dimethylallylbromid, 1 g Natriumbicarbonat und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 150 bis 155°C gerührt.
Nach der Reaktion wexden das Lösungsmittel und überschüssiges
3,3-Dimethylallylbromid abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf das Gemisch mit Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei
eine rotbraune Fällung zurückbleibt, die aus Äther kristallisiert wird, wobei 2,16 g N-(3,3-DiaE thylallyl)-3-hydroxy-9-azamorphinan
als blaßgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 183-1850C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 68,3$.
Elementaranalyse: CHN
Berechnet für C20H28ON2: 76,88 9,03 8,97
Gefunden: 76,80 8,96 8,09
Infrarotspektrum: -Q5ί cm"1; 3400 (OH), 1600 (C=C).
Zu einer Lösung von 1,5 g 3-(3»3-Dimethylacryloyloxy)-N-(3,3-d
methylacryloyl)-9-azamorphinan in 200 ml Äther
wird unter Rühren eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid
in 100 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wird
überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer geringen Wassermenge zersetzt, während mit Eiswasser gekühlt
wird. Nach Zusatz von Ammoniumchlorid wird das Gemisch kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird von der wässrigen
Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand aua Xther umkristallisiert, wobei 0,8 g N-(3,3-Dimethylacryloyl)-3-hydroxy-9-
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, 21 -
azamorphinan als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 183 bis 1850C erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 69,2$. .Die.
chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotspektrum und dadurch bestätigt, daß ein Gemisch mit der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung keinen erniedrigten Schmelzpunkt zeigte "
chemische Struktur dieser Verbindung wird durch das Infrarotspektrum und dadurch bestätigt, daß ein Gemisch mit der gemäß Beispiel 11 hergestellten Verbindung keinen erniedrigten Schmelzpunkt zeigte "
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Claims (7)
- - 22 PatentansprücheAzamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel HO- Rworin R einen Aralkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Cycloalkylalkylrest bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
- 2.) Azamorphinanverbindungen nach.Anspruch 1, worin R den Phenäthylrest bedeutet.
- 3>.) Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, worin R den Benzylrest bedeutet.
- 4.) Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, worin R den Cyclopropylmethylrest bedeutet.
- 5.) Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, worin R den Allylrest bedeutet.
- 6.) Azamorphinanverbindungen nach Anspruch 1, worin R den J5,3-Dimethylallylrest bedeutet.
- 7.) Verfahren zur Herstellung von Azamorphinanverbindungen der allgemeinen Formel009842/1927- Rworin R einen Aralkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen niederen Cycloalkylalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß manA) 3-Hydroxy-9-azamorphinan mit Verbindungen der allgemeinen FormetRX,worin R die oben genannte Bedeutung hat und X einen Säurerest bedeutet, umsetzt, oder .B) Decahydrocinnolinverbindungen der allgemeinen FormelHOH-Rworin R die obengenannte Bedeutung hat einer Ringschlußreaktion mit Formaldehyd oder dessen Derivaten unterwirft oderC) in 3-Stellung mit einem sauerstoffhaltigen organischen Rest substituierte Azamorphinane der allgemeinen Formel0098Α2/Ί927Ii -- Bworin R die oben genannte Bedeutung hat und R, einen niederen Alley]- oder Aralkylrest bedeutet, mit Mineralüäuren oder deren Salzen nit tertiären Aminen umsetzt oder die in 3-Stellung mit einem sauerstoff halt igen organischen Rer.-t substituierten neuen Azamorphinane reduziert oder
D) N-acyl-9-azaraorphJnane der allgemeinen Formelworin R? einen Acylrest bedeutet, der dem oben definierten Rest R entspricht und R^, für Wasserstoff oder eine Acylgruppe stehen, reduziert.BAD009842/1927
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CH544094A (de) | 1973-12-28 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |