DE2010418A1 - 3,3a-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b) (1,3)benzoxazin-9~one - Google Patents
3,3a-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b) (1,3)benzoxazin-9~oneInfo
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Description
zur Eingabe vom 6. März 1970 Sch// Nam« d. Anm. Carter-Wallace, Inc.
3,3a-Dihydro-2H/9H-lsoxazolo(5,2-b)(1,5)benzoxazin-9-one.
Vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als 3>
Dihydro-2H,9H-isoxazolo(j5,2-b) (1,3)benzoxazin-9-one bezeichnet
und durch die folgende Formel
dargestellt werden können, in der η 1 oder 2 und jedes X Wasserstoff, Hydroxy- Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
Nitro, Amino, Acetamido, Sulfonamido oder Trifluormethyl
und jedes R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten. Wenn X Amino ist, können die Verbindungen in Form der nicht giftigen
pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze, wie z.B. der Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure angewendet
werden. Die Bezeichnungen niederes Alkyl und niederes Alkoxy bedeuten, daß die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen T bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle entzündungsverhindernde,
antipyretische und diuretische Wirkungen, wie sich aus den üblichen Tierversuchen ergibt.
C 104/1 -1-
00 9*8 40/2228
2010A18
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise auf
folgendem Wege synthetisch hergestellt werden
CNHOH
HC - C-CHO
I I
Ri Rz
HY
CH3COOH
Base
Gemäß dem ersten Verfahrensschritt wird eine substituierte oder nicht substituierte Salicylhydroxamsäure mit einem substituieerten
oder nicht substituierten Acrolein in einem Medium, wie Essigsäure oder Äthanol, in Gegenwart von Halogenwasserstoff umgesetzt
und zwar bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 70 C.
Die bei diesem Verfahrensschritt anfallenden Zwischenprodukte, die als 2-(2-Haloalkyl)-2,j5-dihydro-3-hydroxy-4H-1, j5-benz oxazin-4-one
bezeichnet werden können, sind auch neue Verbindungen.
Eine Kristallisation des Zwischenproduktes unter basischen Bedingungen
ergibt das gewünschte Produkt. Die Kristallisation kann unter Anwendung von organischen oder anorganischen Basen in dem
geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
In der folgenden Tabelle 1 sind die physikalischen Konstanten einer Reihe von erfindungsgemäßer Zwischenprodukte wiedergegeben.
In der Tabelle 2 sind die physikalischen Eigenschaften einer für die Erfindung represäntativen Zahl der neuen Verbindungen wiedergegeben.
-2-
009840/2228
-CHY ι
Ra Ri
X | Y | R1 | Rn | P.°C | Formel | Kohlenstoff | den | Wasserstoff | Stickstoff | Y | den | net | den | net | den | |
H | Cl | H | H | 112,5-113,5 | C10H10ClNO5 | *© reah-gefun- | 52,84 | berech-ge fun-be re ch-gefun-berech-gefun-' | 4,31 | 6,15 | 6,15 | 15,57 | 15,35 : | |||
ο | H | Cl | CH3 | H | 115-117 | C11H12ClNO. | 54,81 | net | 4,98 | 5,81 | 5,75 | 14,68 | 14,78 | |||
O
IO |
6-Cl | Cl | H | H | 114-115 | C10H9Cl2MO5 | 52,79 | 45,95 | 4,43 | 3,50 | 5,32/ | 5,40 | 27,05 | 27,381* | ||
OO
*>- |
6-CH, | Cl | H | H | 118-120 | C11H12ClNO5 | 54,8p | 54,63 | 4,98' | 5,02 | 5,81 | 5,81 | 14,68 | 14,65 | ||
σ | H | Cl | H | CH, | 149-150 . | C11H12ClHO5 | 45,80 | 54,71 | 3,46 | 4,99 | 5,81 . | 5,75 | 14,68 | 14,93 | ||
6-N 0LJ | Cl | H | H | 147-149 | C10H9ClN2O5 | 54,80 | 44,04 | 4,98 | 3,50 | 10,27 | 10,05 | • | ||||
ro | 6-CH5O | Cl | H | H | 154-155 | C11H12ClMO4 | 54,80 | 51,01 | 4,98 | 4,60 | 5,48 | 5,41 | 13,81 | 14,00 | ||
00 | Cl | H | H | 134-135 | .C11H9ClP3NO5S | 44,05 | 44,64 | 3,33 | 2,88 | 4,74 | 4,58 | 12,00 | 11,87 | |||
5U19 | 4,67 | |||||||||||||||
44,70 | 3,05 | |||||||||||||||
(a) Fluor: berechnet 19,30, gefunden 19,53
C 104/1
-3-
CD OO ■ΤΟ -««.
(O ro ro oo
X | R1 | R0 | Metho | B | F,°C | Formel | Kohlenstoff | -gefuxi | Wasserstoff | den | Stickstoff | «-e*-ge fun- | 15/ | Andere | |
H | H | H | de | A,B | C10H9NO3 | berech | den | be re eh-ge fun - | 4,70 | btsv | den | Elementa | |||
7-Cl | H | H | B | 89,5-90,5 | C10H8ClNO3 | net | 62,80 | net | 3,54 | net | 7,28 | berech-getf | |||
7-CH, | H | H | C | 148-149 | 62,82 | 53,52 | 4,74 | 5,68 | 7,33 | 6,30 | net den | ||||
Verbindung | H | CH | H | A | 132-133 | C11H11NO | 53,22 | 64,84 | 3,57 | 35,49 | 6,21 | 6,79 | |||
No. | H | H | CH, | C | 118-120,5 | C11H11NO3 | 64,38 | 64,33 | 5,40 | 5,43 | 6,83 | 6,76 | 72- 15,79 | ||
1 | 7-NO2 | H | H | A | 105-108 | 64,38 | 64,30 | 5,4yc | 3,33 | 6,83 | 6,66 | 22, | |||
2 | 7-CH 0 | H | H | A | 192-193 | C11H11NO4 | 64,38 | 50,68 | 5,40 | 5,22 | 6,83 | 1,66 | 14 | I | |
3 | 6-CF | H | H | A | 164-165 | CnH8F3NO3 | 50,85 | 59,67 | 3,41. | 3,17 | 11,861 | 6,28 | i - . | ||
4 | 3 7-Cl |
CH | H | 158-159 | C11H10ClNO3 | 59,73 | 51,23 | 5,01 | 4,17 | 6,33 | 5,35 | 27, | |||
5 | 7-NH2 | H | H | D | 147-149 | 51,00 | 55,24 | 3,09 | 4,81 | 5,41 | 5,75 | 25, | |||
6 | 5,7-diCl | H | H | A | 211-212 | C10H7Cl2NO3 | 55,20 | 58,11 | 4,22 | 2,72 | 5,86 | 13,47 | ,00^21,90 | ||
7 | 5,7-d'iCl | CH? | H | 151-153 | C11H9Cl2NO3 | 58,25 | 46,22 | 4,89 | 3,34 | 13,59 | 5,45 | ,73^14,69 | |||
8 | 172-174 | 46,29 | 48,05 | 2,70 | 5,38 | 5,00 | |||||||||
9 | 48,21 | 3,31 | 5,11 | ,2C£ 2^4 | |||||||||||
10 | ,88^25^7 | ||||||||||||||
1 I | |||||||||||||||
12 |
(a) Chlor
(b) Fluor
C 104/1
-4-
In den folgenden Beispielen 1 und 2 ist die Herstellung von 7-Chlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on
(Verbindung 2, Tabelle 2) beschrieben.
Herstellung von
6-Chlor-2-(2-chloräthyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-
6-Chlor-2-(2-chloräthyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-
4-on (Tabelle 1)
Es wurden bei etwa 1O°C 300 ml Eisessig mit 36,5 g Chlorwasserstoff
gas versetzt. Zu einer Hälfte dieser Lösung wurden 88 g 5-Chlorsalicylhydroxamsäure/una
Sinn wurden 28 g Acrolein und der andere Teil des Gemisches aus Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure
gleichzeitig unter Rühren und Kühlen zugeführt, so daß eine Temperatur von 25 bis 500C aufrecht erhalten blieb. Das anfallende Gei
misch wurde gerührt und 1 1/2 Stunder/TDei/^aiifnif/rf^Wtiir1^ Stunden
stehengelassen. Es wurde dann Eis zugesetzt und der Peststoff entfernt
und mit Wasser gut gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Peststoff wog 100 g und schmolz bei 80 bis 900C. Nach mehreren Umkristallisationen
aus Ligroin stieg der Schmelzpunkt auf 114 bis 115°C.
Herstellung von 7-Chlor-3i3a~dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)
benzoxazin-9-on
(Verbindung 2, Tabelle 2)
Methode A; Es wurden 96 g rohes 6-Chlor-2-(2-chloräthyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-4-on
in I50 ml einer 10bigen
wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd gelöst, und nach mehreren Minuten fiel ein fester Stoff aus. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt,
filtriert und der Peststoff mit Wasser gewaschen*; Es wurde
67 g Feststoff erhalten, der einen Schmelzpunkt von 148 bis 149°C hatte. Bei der Umkristalliaation aus Äthylacetat wurde 7-Chlor-'-3>3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxäzin-9-on
mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149°C erhalten.
+ und an der Luft getrocknet
C 104/1 -5-
009840/2228
Methode B; Eine Lösung aus 64 g .neni 6-Chlor-2-(2-chlorStyhyl)ß,5-dihydro-3-hydroxy-4K-1,3-bens
ΛΐίΙη-4-οη und 13,5 g Natriummethoxyd
wurden in 450 ml Äthanol :. , ■:.· Rückfluß 1 1/2 Stunden erhitzt, gekühlt und filtriert,, Γ ^s -'Jltrafc wurde zur Trockne verdampft und
der verbleibende W··?'<£sand mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert
j das er'c -'' ■·, ,;; Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 148 bis
1490C.
In dem folgenden Beispiel 3 ist die Herstellung von 2-Methyl-3,3a~
dihydro~2H>9H-i.5oyazölo(3,2"b)(1,3) benzoxazin-9~on (Verbindung 4,
Tabelle 2) durch die alkalische Cyclisierung von 2~(2-Chlorpropyl)-
k 2>3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3"'benzoxaziri-4-on bescnriel:>en. Dieses
Zwischenprodukt wurde hergestellt durch die Umsetzung von Salieyl-
hydroxamsäure, Crotonaldehyd und Wasserstoffchlorid gemäfi Beispiel 1
Beispiel 3
Herstellung von 2-Methyl«3.«3a-diiiydro--2H,9H-isoxazolo(3i2-b) (1,3)
benzoxazin-9-on
(Verbindung H, TabeJe 2)
Methode Cj Es wurde eine Mischung von 14 g rohem 2~(2-Chlorpropyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-4H-1,3-benzoxazin-4-on
und 50 ml 5^iger wässriger
Lösung von Natriumcarbonat geschüttelt und erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und der angefallene Feststoff durch FiI-
f tration entfernt, mit Wasser tmd gewaschen und an ier Luft getrocknet.
Das rohe Produkt wog 11 g und hatte einen Schmelzpunkt von
112 bis 116,5°C. Nach der !!«!kristallisation aus Äthylacetat hatte
das gereinigte 2-Methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazoio(3,2-b)(1,3)-benzoxazin-9-on
einen Schmelzpunkt von 118 bis 120,5 C.
Herstellung von 5,7-D.ichlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)
(1,3) benzoxazin-9-on (Verbindung 11, Tabelle 2)
Methode D] Es wurden 21,4 g rohes 6,8-Dichlor-2-(2-chloräthyl)-3,3- '
dihydro-3-hydroxy-4H-1J3-benzoxazin-4-on mit 375 ml einer verdünnten
wässrigen Lösung von Ammoniumhydroxyd in 17*6 g 5>7-Dichlor-
009840/2228 ~6~
BAD ORIGINAL
3,3a-diliydro-2H,9H"isoxaiolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on (P = 149
bis 15O°C) übergeführt. Der Schmel
sation aus Äthylacetat auf 151 bis
sation aus Äthylacetat auf 151 bis
bis 15O0C) übergef tihrt. Der Schmelzpunkt stieg naeh der Umkristalli·
Im folgenden Beispiel 5 ist die Herstellung von 7Ȁtnino-3,3a-dihydro-2H,9H~isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on
(Verbindung 10, Tabelle 2) beschrieben.
Herstellung von T-f
benzoxazin-9-on
(Verbindung 10, Tabelle 2)
(Verbindung 10, Tabelle 2)
Ks wurden 15,8 g der Verbindung Nr. 6 (Tabelle 2) in 200 ml Äthanol*
das 1 g Platinoxad enthielt, bei Raumtemperatur und einem Druck von 2,81 kg/cm hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und
der Rückstand mehrere Male mit heißem Aceton extrahiert. Die als
5®h AcetonlÖsungen tmraen zusarnmengegebsn und zur Trockene .verdampft.. Der Rückstand ./iu\1© aus einer Mischung won Metiisüol und
Dimethylformamid umkristal" isiöF^ unä ein. gereinigtes
dihydro-2H,9H-isoxazolo(33S--»fo)(i03)beaso2iagin-9-on mit einem Schmelzpunkt
von 211 bis 212 C (Zersetsysüg) ©Ph
Die erfindungsgemäßen Vetobindungen haben wertvolle pharmalogische
Eigenschaften; sie sind z.B. wertvolle entzündungshemmende Verbindungen,
was sich daraus ergibt, daß sie örtliche Ödems, die für Entzündungen kennzeichnend sind, verändern, wenn man sie warmblütigen
Tieren systematisch verabreicht.
Es wurde das unten beschriebene Verfahren (Winters e_t al, Proc.
3oc.Exp.Biol. Med., VH, 5^4, I962) befolgt, um die Wirkung dieser
Verbindung bei Ödems in der Hinterpfote festzustellen, das bei Ratten durch Carrageenin hervorgerufen wurde. Das Verfahren dient
-dazu, um die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei Tierversuchen in dem Laboratorium zu veranschaulichen.
C 104/1 * _7_
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Für den Versuch dienten männliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms
(Charles River Laboratories), die 100+2Og wogen. Sechs Tiere wurden
für jedes Arzneimittel eingesetzt. Die Arzneimittel wurden in einer 1#igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum suspendiert und
jede Ratte erhielt 10 ml/kg der geeigneten Konzentration des suspen-,
dierten Arzneimittels durch eine orale Intubation; Kontrolltiere erhielten eine gleiche Menge des Trägermittels. Eine Stunde später
wurde in der rechten Hinterpfote ein ödem durch die subplantare
Injektion von 0,05 ml von \% Calciumcarrageenin, gelöst in 0,15 N
Natriumchlorid, hervorgerufen. Das Volumen des Fußes wurde unmittelbar und dann wieder 3 Stunden später ermittelt. Der Unterschied im
Volumen wurde als Ödem-Volumen registriert. Das Volumen des Fußes wurde durch Eintauchen des Fußes in Wasser in der Höhe des seitlichen
Knöchels und durch Bestimmen des durch den Fuß verdrängten Wassers ermittelt. Das ED50 kann als die Dosis definiert werden,
bei welcher eine Bildung eines Ödems um 25$ oder mehr bei 50# der
Ratten verhindert wird im Vergleich zu dem mittleren Wert der Kontrollprüfungen.
Die für diesen Versuch verwendeten Verbindungen sind nachstehend angegeben:
Verbindung Nr. (Tabelle 2)
1 2
k 3
11
ED(-0+ S.E. (mi/kg, p.o.) |
+ | 26 |
65 | + | 13 |
53 | + | ^7 |
140 | + | 17 |
50 | + | 47 |
14O | + | 14 |
40 | + | 25 |
70 |
Die entzündungshemmende Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen wurde
faner nach dem Polyatiritisversuch untersucht, wobei die Polyarthritis
durch ein Hilfsmittel hervorgerufen wurde.
Für den Versuch wurden männliche Ratten des Sprague-Dawley Stamms (Charles River Laboratories) verwendet, die annähernd 200 g wogen.
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009840/2228
Es wurden jeweils 10 willkürlich gewählte Ratten für jeden Versuch
mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. für eine Kontrollprobe eingesetzt. Die Ratten wurden einmal in der Woche* gewogen
und die verabreichten Dosen an Arzneimitteln entsprechend eingestellt.
•Eine Polyarthritis wurde durch eine subplantare Injektion einer
0,5#igen Suspension von in der Hitze getöteten Mycobacterium tuberculosis
in Mineralöl in die rechte Hinterpfote hervorgerufen (Newbould, B.B.', Brit.J.Pharmacol.21, 127,1963). Das Vorlumen der
rechten (injizierten) bzw. linken (nicht injizierten) Hinterpfote wurde unmittelbar vor der Hervorrufung der Arthritis ermittelt
und wiederum 18 Tage später(und zwar etwa 18 Stunden nachdem die letzte Dosis Arzneimittel verabreicht war); der Volumenunterschied
wurde als Ödem-Volumen registriert. Das Volumen einer Pfote wurde durch Messung des durch die Pfote verdrängten Wassers
in mnr bestimmt, wobei die Pfote in einen mit Wasser gefüllten,
graduierten Zylinder bis zur Höhe des seitlichen Knöchels getaucht wurde.
Bei einem Versuch wurden die Gewichte der geimpfte» ree* ^n hinteren
Pfote und der nicht geimpften linken hinteren Pfote dadurch ermittelt, daß die Pfoten an dem Fußwurzelknochen mittels einer
Harvard Guillotine abgetrennt und jede Pfote mittels einer Mettler-Waage ermittelt gewogen wurde. Das Ödemgewicht wurde berechnet
durch Subtraktion der Gewichte der Pfoten der nicht-arthritischen Kontrollratten von den arthritischen Kontrollratten und
behandelten Ratten.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden in 1^ Gummi arabicum suspendiert
und oral in einer Menge von 10 ml/kg verabreicht. Frische Suspensionen wurden täglich hergestellt. Kontrolltiere erhielten
lediglich 1$ Gummi arabicum. Die Behandlung*mit dem Arzneimittel
begann an dem Tag der Induzierung der Polyarthritis. Die Arzneimittel wurden täglich 2mal verabreicht und zwar während 5 Tagen
in einer Woche (Montag bis Freitag), während 2 Wochen und vier Tagen (Montags bis Freitags) während der dritten Woche; es wurden
also insgesamt 28 Dosen verabreicht.
BAD ORIGINAL
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Das Ergebnis eines typischen belle 3 wiedergegeben.
rsuches ist in der folgenden Ta
Arzneimittel
Orale Dosis (mg/kg,b.i.d.}
Methode"
Prozent-Inhiblerung
eines Pfotenödems
rechte Pfote linke Pfote
Verbindung Nr. 2
Tabelle 2
Tabelle 2
150
150
175
75
V
W
V
W
W
V
W
64 | a |
96 | a |
52 | a |
78 | a |
88 | a |
100 | a |
70 | b |
100 | a |
= gemessenes Volumen der Pfote = ermitteltes Gewicht der Pfote
= Kontrolle vs behandelt, P<0,001 = Kontrolle vs behadnelt, P<B,
Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen wurden bei männlichen
Charles River Ratten dadurch ermittelt, daß den Ratten 1 ml/100 g einer 15#igen Brewer Hefesuspension in 2$ Gummi arabicum
gemäß der Methode Smith und Hambourger (J.Pharmacol.Exp.
Ther., 54, 346-351,1935) injiziert wurde. Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen wurde 2, 4, 6 und 8 Stunden nach
der oralen Verabreichung festgestellt.
Die Ergebnisse eines typischen Versuches sind in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben.
C 104/1
0098A0/2228
-10-
(mittlere Temperaturen)
Gruppe |
O 3tunden *
Temperatur |
0C (a) | CVl | Stunden C |
4 | Stunden | 6 Stunden | 8 Stunden |
Fiebrige
Gruppe |
39,5 | 38,95 | 38,7 | 38,5 | 38,5 |
_ Verbindung 2, oo Tabelle 2
ο 300 mg/kg,p.o. J^ 150 mg/kg, p.o.
00 75 mg/kg,p.o.
39,0 | 37,4 | 36,9 | 36,9 | 37,1 |
39,0 | 38,15 | 37,8 | 38,05 | 38,1 |
39,5 | 3β,3 | 38,1 | 34,4 | 38,1 |
Nicht fiebrige Gruppe
34,80
37,0
37,0
37,0
37,2
(a) Grundtemperatur
C 104/1
-11-
Die diuretische Wirksamkeit der Verbindung 2 der Tabelle 2 wurde
nach der von Cummings et al, J.Pharm.Exp.Ther., 128,414,1960 beschriebenen
Methode an freilaufenden, nicht mit Wasser belasteten Ratten ermittelt; für diesen Versuch dienten männliche Sprague·
Dawley Ratten (Charles River Laboratories), die eine Diät nach Wayne Lab Blox R erhielten. Die Tiere, die 200+ 20 g wogen, er-·
hielten Futter und Wasser nach ihrem Belieben bis zum Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels. Sie wurden dann von Futter
und Wasser 18 Stunden ferngehalten und während dieses Zeitraumes der Harn gesammelt. Das Volumen und das pH jeder Harnprobe wurde
registriert und ein Bruchteil wurde zur Bestimmung von Natrium, Kalium, Chlorid und Kreatinin verwendet. Während des Zeitraumes
des Sammelns des Urins wurden Gruppen von jeweils 3 Ratten in
J einem aus rostfreiem Stahl bestehenden Stoffwechsel-Käfig gehalten,
der sorgfältig gewaschen und mit destilliertem Wasser abgespült worden war. Zusätzlich zu jeder Bodensiebplatte wurde
Glaswolle in die Trichter gegeben, um zu verhindern, daß Fäkalien in die Sammelflaschen gelangen konnten. Versuche ergaben,
daß der Flüssigkeitsverlust weniger als 5# betrug.
Das Arzneimittel wurde in IJi Gummi arabicum suspendiert und in
einer Menge von 10 ml/kg oral verabreicht. Kontrollratten eSbhielten
10 ml/kg von 1# Gummi arabicum.
Die Versuchsergebnisse von vier verschiedenen Experimenten sind in der folgenden Tabelle 5 wiedergegeben.
C 104/1 -12-
009840/2228
Versuchnr.
Arzneimittel
GruppenHr. der Ratten
Dosis mg/kg,p.o
Mittleres pH des Harns
Harnmenge (ml/3 Ratten/ 18 Stunden)
CD (D OO
N) CO CO
Verbindung Kontrolltiere
5 6 6
300 150
6,0 6,0 6,5
26,5 + 1,6 + 21,5 + 2,6 10,2 + 4,2
Verbindung
Kontrolltiere
4 4 4 8
300
100
50
6,5 6,5 6,5 6,5
41,5 + 3,5 28,0 + 5,0 31,0 + 3,0 20,3 + 1,5
Verbindung
Kontrolltiere
8 4
150 75
6,0 6,5 6,0
34.3 + 5,3
22.4 + 0,8 12,8 + 2,7
Verbindung
4 4 8
200 100
6,5 6,0 6,0
22,5 + 0,5 22,5 + 7,5 13,9 + 1,7
Standardabweichung
C 104/1 -13-
Tabelle 5 (Portsetzung)
Versuchnr.
N) K) OO
Elektrolytausscheidung (mEq χ 10V3 Ratten/18 Stunden)
Na» K+ Cl-
Kreatininausscheidung
(mg/3 Ratten/18 Stunden)
Verhältnis Na+/K+
1 | 217 | + 12* | 407 | + 33* | 193 | + 14* | 11, | 8 | + 0,4 * | 0,53 |
193 | + 32 | 418 | + 26 | 173 | + 28 | 11, | 8 | + 0,8 | 0,46 · | |
98 | + 22 | 283 | + 47 | 143 | i 33 | 8, | 5 | + 2,1 | 0,35 |
396 + 237 + 223 + 179 +
753 + 615 + 538 + 440 +
365 + 36 302 + 15
271 + 17 196 + 20
18,0 + 0,6
17,6 + 1,6
18,6 + 0,6
16,5 + 2,1
*» Standardabweichung
C 104/1
0,53 0,39 0,41
3 | 243 | + 43 | 579 | + 70 | 235 | + 61 | 21,6 | + 0,8 | 0,41 |
150 | + 24 | 392 | ± 38 | 177 | + 26 | 13,8 | + 0,8 | 0,38 | |
98 | + 8 | 342 | + 25 | 150 | t 5 | 10,8 | + 0,3 | 0,28 | |
4 | 170 | + 19 | 449 | + 45 | 173 | + 4 | 14,0 | + 1,3 | 0,38 |
165 | + 48 | 449 | + 62 | 201 | + 30 | 13,9 | + 2,3 | 0,37 | |
91 | + 8 | 323 | t 52 | 138 | + 12 | 11,4 | + 1,5 | 0,28 |
-14-
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden in der Weise hergestellt, daß man den wirksamen Bestandteil einem geeigneten Träger
einverleibt. Der Träger muß solcher Art sein, daß die neuen Ver,- · bindungen warmblütigen Tieren planmäßig verabreicht werden können.
Die Bezeichnung "planmäßig" bedeutet eine Art der Verabreichung, durch welche der wirksame Bestandteil in dem ganzen Körper eines
warmblutigen Tieres und nicht nur an der Stelle der Verabreichung wirksam wird. Dies schließt eine parenterale aber auch andere
Methoden der Verabreichung ein.
Die wirksamen Bestandteile der Erfindung werden vorzugsweise oral
in der Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht. Es können geeignete feste pharmazeutische Träger,wie Stärke,.Lactose, Rohrzucker,
Glucose und Gelatine verwendet werden. Wenn die Verbindung
in Form eines festen Stoffes vorliegt, beläuft sich die Menge des wirksamen Bestandteils auf etwa 25 bis etwa 95 Gew.-^
des gesamten Gemisches.
Die aktiven Bestandteile gemäß vorliegender Erfindung können auch in einem flüssigen pharmazeutischen Träger, wie Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, Wasser, Salzlösung und Mischungen dieser zur Bildung einer für eine Injektion geeigneten Lösung gelöst werden.
Geeignete injizierbare Lösungen enthalten im allgemeinen etwa 0,05 g bis etwa 30 g des wirksamen Bestandteils je 100 ml Lösung.
Vorliegender Anmeldung ist eine continuation-in-part-Anmeldung
der U.S. Anmeldung 826,736 vom 24. März I969.
C 104/1 -15-
009840/2228
Claims (21)
- Dr. Ing. E. BERKENFELD · Dipl.-lng. H. BERKENFELD, Paf ntanwalte, KgInAnlag· Aktanzeiditnzur Eingabe vom ß, März 1970 Sch/ Nam. a Anm. Carter-Wallace Inc.Patentansprüche 1. Eine Verbindung der Formelin der η 1 oder 2, und jedes X Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl., niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Acetamido, Sulfonamide oder Trifluormethyl bedeuten und jedes R.. und FU Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 1st, und X, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.
- j5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist,"und X Halogen und R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X ein niederes Alkyl und R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X ein niederes Alkoxy und R1 und R2 Wasserstoff sind.C 104/1 ^16"009840/2228
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X e±a und R^ Wasserstoff und R2 ein niederes Ä bedeuten.
- 7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 1 ist, und X und Rg Wasserstoff und R. ein niederes Alkyl-•bettdeuten.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 ist, und X Halogen und R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.
- 9· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η gleich 2 ist, und X Halogen, R. ein niederes Alkyl und R2 Wasserstoff bedeuten.
- 10. 3,3a-Dihydro-2H,9H-isoxaz'olo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 11. 7-Chlor-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 12. 2-Methyl-3,3a-dihydro-2H59H=iso;£azolo(3,2~h)(1i.>, snzoxazin-9-on.
- 13· 3-Methyl-3,3a-dihydro-"2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 14. 7-Methyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 15 - 7-Nitro-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 16. 7-Methoxy-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo (3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-Όη.
- 17. 6-Trifluormethyl-3,3a-dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3) benzoxazin-9-on.C 104/1 -17-009840/2228
- 18. 2-Methyl-7-chlor-3,3a-'J ®üio-2H>9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 19. 7-Amino-3»3an: : yciro-'rH,9H-i30xazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-on.
- 20. 5*7-BAv ilor-3J3a-dihydro-2HJ,9H~i3Oxazolo(3,2-b)(1,3)benz oxazin-9-on.
- 21. 5*7-Diohlor-3,3a-dihydro-2-methyI-2H,9H-isoxazolo(3,2-b) (1,3)benzoxazln-9~on.C 104/1 -18-0098A0/2228
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHOENWALD, K., DR.-ING. FUES, J., DIPL.-CHEM. DR. |
|
8131 | Rejection |