DE2006196A1 - Chromon- und Thiachromonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. W. SCHALK· DIPL.-ING. P.WlRTH · DI PL.-l NG. G. DAN N EN BERG DR-V/SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR, D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

Oft. ESCHENHEIMER STRASSE »9 _„/„„

BA 7467/69 Fisons Pharmaceuticals Limited

12, Derby Road
Loughboroufth, Leicestershire,

England ' . ₍

Chromon- und Thiachrcmonverbindungen und Verfahren zu ihrer - Herstellung -

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf neue Präparate, die sie enthalten.

Die vorliegende Erfindung schafft die neuen Verbindungen der Fomel I:

-CO₂H

in welcher P, Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acetoxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Nitro-, Carboxy-ester-, Alkenyloxy- oder Acylgruppe stehen können oder ein benachbartes Paar von P₁Q, R und T kann zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring einen ankondensierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder hafceroeyclieohen Ring bilden; '

V und W, die verschieden eind, stehen jeweils für Sauerstoff oder Schwefel nit der Voraussetzung, daß

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i) nicht alle Substituenten P, Q, R und T Wasserstoff bedeuten; ii) wenn die Substituenten P, R und T alle für Wasserstoffatome stehen, Q

kein Chloratom ist;
iii) wenn T eine Methoxygruppe ist, Q und R Wasserstoff bedeuten, V für

Sauerstoff und W für Schwefel stehen und P keine Metfaylgruppe ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben«

Die vorliegende Erfindung schafft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I oder pharmazeutisch annehmbaren Beri-vaten derselben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß nan a) eine Verbindung der Formel Ia:

Ia

R-

in welcher P, Q, R und T die obige Bedeutung haben und die gena-nnten Voraussetzungen gelten, durch Cyclisieren einer Verbindung der Fomel II:

II

T "Il _t

l-COOM

in welcher P, Q, R und T die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten und M für Wasserstoff oder ein Alkalinet&Ukation steht, herstellt, oder

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b) eine Verbindung der Formel Ib:

I Il Ii

1-CO₂H

in welcher Pi Q, R und T die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten, durch Behandlung einer Verbindung der Formel III

oder der Formel IV:

-COCH₂COCOOh
-OM¹

wobei in Formel III und IV P₁ Q₁ R₁ T und M die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten und M¹ Sr Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe steht,
mit Phosphorpentasulfid herstellt, und

gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt.

Die Cyclisation von Verfahren a) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Cycüsationsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber behandelt. Geeignete CydLsationsmittel umfassen Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäuren Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren, In bestimmten Fällen kann auch Eisessig mit einer geringen Menge an Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure als

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Cyclisationsmittel verwendet werden. Bei Verwendung eines Dehydratisierungsmittels erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, und die Verbindung von Formel II wird vor der Verwend-ung zweckn&ßig einer Trocknungsstufe unterworfen.

Das Verfahren a) kann auch durchgeführt werden, indem man die -CCOH Gruppen in Formel II in Acylchloridgruppen umwandelt, z.B. durch Behandlung mit PCI«, PCI,- oder SOCl,, worauf das erhaltene Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen wird.

Das Verfahren b) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Tempe-

P-

ratur, z.B. bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt. Ist das Reaktionsprodukt aus Verfahren b) ein Ester, so kann dieser durch kontrollierte alkalische Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V:

P
V

R-^ ' -SM

in welcher P, Q, R, T und M die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten,

mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester oder Salz derselben unter alkalischen Bedingungen zur Bildung eines Produktes, das entweder das ge wünschte Produkt ist oder zu diesem hydrolysiert werden kann. Bei Verwendung eines Esters wird ein solcher bevorzugt, der von einem C, bis C₁₀, vor-

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- .5 -■".'■

zugsweise einem C. bis C^, Alkohol hergeleitet wird. Die alkalischen Bedingungen können durch eine organische Base, wie Benzyltrimethylaninoniumhydroxyd, durch ein Alkalimetallhydroxyd oder zweckmäßig durch Verwendung eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natriumsalzes, der Formel V geschaffen werden. Die Acetylendicarbonsäure oder das Salz derselben und die Verbindung von Formel V werden vorzugsweise in etwa stöchiometrischen Mengen unter Verwendung von überschüssigem Alkali in wässriger Lösung umgesetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei etwa 50-150 0.

In der obigen Reaktion kannder Acetylendiearboxylatester durch einen Ester einer Monohalogenfumarsäure oder einen Vorläufer desselben ersetzt sein. In diesem Fall ü die Reaktion eine Kondensation ·· und erfolgt, unter Eliminierung von Halogensäure oder Alkalimetallhalogenid zwi-schen dem Halogenfumarat und der Verbindung von Formel V. Die Reaktion erfolgt daher vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, wenn M für H steht, obgleich gegebenenfalls auch andere Verfahren zur Eliminierung der Halogensäure verwendet werden können. Es kann auch ein Vorläufer des Halogenfumaratesters,. z.B. ein Halogenmaleat- oder ein Dihalogensuccinatester, verwendet werden. In diesem Fall muß für zusätzliches Alkali gesorgt werden, um die Umwandlung des Vorläufers in den gewünschten Halogenfumaratester sicherzustellen.

Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können nach analogen Verfahren zu Verfahren für die Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden. .

Die Verbindungen von Formel I und die Zwischenprodukte derselben können nach den bei der Gewinnung und Reinigung ähnlicher bekannter Verbindungen üblichen Verfahren gewonnen und gereinigt werden.

Die obigen Verfahren können die freien Säuren von Formel I oder Derivate derselben liefern. Erf indungsgemäö kann auch das Produkt aus irgendeineia der obigen Verfahren, gegebenenfalls nach Isolierung und Reinigung, sur Freisetzung der freien Säure oder zur Umwandlung von einer Derivation« in eine andere behandelt werden. Zum Isolieren und Reinigen der Produkte können die üblichen Verfahren angewendet werden. So können die Salze dur-ch Anwendung a-lkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindung hergestellt werden. Oder man kann die freie Säure gewinnen und. ansthließend durch Neutralisation mit einer entsprechenden Base, z.B. eine» organischen Amin, oder irgendeinem Alkali, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat, in das gewünschte Salz umwandeln. Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses, s.B. durch ein metathetisches Verfahren, in ein zweckmäßigeres Salz umgewandelt werden* Die Ester erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Alkohole, Alkyl-Sulfates oder Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbhdung von Formel I; oder durch Umsetzung eines entsprechenden Alkohols Kit einem Acylhalogenid der Verbindung von Formel I. Zum Austausch einer Estergruppe durch eine andere können auch Umesterungsverfahren angewendet werden. Die Amide erhält man leicht durch Dehydratisierung des Amoniimsalses oder durch Umsetzung eines Esters oder Aoylhalogenids mit einer entsprechenden Aminoverbindung, wie Ammoniumhydroxyd, oder einem primären oder sekundären Amin oder einer Aminosäure. Die freie Säure der .Formel I kann auch Mit eine* Alkylhalog-enfomiiat (s.B. Chlorformiat) in Anwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, iu einen gemischten Anhydrid kondensiert werden, du darm nit

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einer Aminosäure oder einem Ester derselben in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels zu einem N-carbojyalkylsubstituierten Amid behandelt wird. Das gemischte Anhydrid braucht aus der Reaktionsmischung in welcher es hergestellt wurde, nicht isoliert zu werden, sondern kann in situ behan-delt werden. ,

Erfindungsgemäß wird weiterhin ein pharmazeutisches Präparat aus einer Verbindung der Formel Ic: · ■ PV

Ic

in welcher P, Q, R, T, V und ¥ die oben genannten Bedeutungen haben und keine Voraussetzungen gelten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben i-n Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger geschaffen. - * -'

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen von Formel Ic um °n pharmazeutisch annehmbare Salze (insbesondere wasserlösliche Salze), Ester und Amide mit einer oder mehreren 2-Garbonsäuregruppen. Geeignete Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium- und Calciumsalzej und Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze, die von mono-, d.i- oder tri-niedrig-Alkyl- oder niedrig Alkanolaminen (z.B. Triäthanolamin oder Triäthylamin) hergeleitet werden und Salze mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin öder Syridin.

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Als Ester können erwähnt werden einfache Alkylester, die von Alkoholen mit 1-10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind (z.B. Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Pentylester) und Alkylaminοalkylester (z.B. solche der allgemeinen Formel

-COO-H¹W¹¹B¹¹¹¹

in welcher R für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette, z.B. mit 1-^4· Kohlenstoffatomen steht; K und R , die gleich oder verschi-eden sein können, stehen jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe (z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl) oder bilden, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen heterocyclischen Ring, wie einen Piperidin- oder Morpholinring. Solche basischen Ester sind z.B. die Diäthylarainoäthyl- und Piperidinoäthylester. Die basischen Ester können in Form eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes vorliegen, z.B. als Salzsäure salz.

Erwähnenswerte Amide umfassen einfache Amide, die von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie mono- oder di-niedrig-Alkylamine (z.B. Diäthylamin), Anilin oder einem Monoalkylanilin, z.B* Methylanilin, hergeleitet sind; und komplexere Amide, hergeleitet von Aminosäuren, wie Glycin, z.B. Amide der Formel

-CONR¹-R¹¹-COOH

oder Salze und Ester derselben, und hergeleitet von Mono- oder Bis-(dialkylarainoalkyl)-aminen, z.B. Amide der Formel

-CONR¹Jl¹¹N-R¹¹¹R¹¹¹¹

wobei R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe (z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Proßrl oder Butyl) steht, und R , R¹¹¹ und R¹¹¹¹ die obige Bedeutung haben. Die Amide können in Form eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes derselben, z.B. ein Hydroohlorid, vorliegen.

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Bevorzugte, pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen von Formel Ic sind die Natrium- und Ammoniumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminaalkyl- und Piperidinoäthylester, in welchen die Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Äthylgruppen, und Amide, hergeleitet von Ammoniak, Aminosäuren, wie Glycin, und Dialkylaminoalkylaminen, z.B. Diäthylaminoäthylamin. ·

Die neuen Verbindungen der' Formel I, deren pharmazeutisch annehmbare Derivate und die erfindungsgemäßen neuen Präparate sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. Sie inhibieren insbesondere die Freisetzung toxischer Produkte aus einer Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischem Antigen, z.B. der Kombination aus reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen. Sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierter Patienten können durch Verabreichung der neuen Verbindungen und Präparate merklich inhibiert werden. So eignen sich die neuen Verbindungen und Präparate zur Behandlung von "extrinsischem" allergischem Asthma. Die neuen Verbindungen und Präparate können auch bei der Behandlung von sog. "intrinsischem" Asthma (in welchem keine Sensibilität gegenüber äußerlichem Antigen nachgewiesen werden kann) und bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die die Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, wie Heuschnupfen, Urticaria und auto immune Erkrankungen, verwendet werden.

Der Einfachheit halber werden im folgenden die pharmazeutischen Präparate nur bezüglich der Verbindungen von Formel Ic beschrieben, aber selbstverständlich werden die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben mitumfaßt.

Die Art des Präparates und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabreichungs- weiae ab, die oral, durch Inhalatio-n, parenteral oder durch örtliche Anwandung tffolgen kann.

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Das Präparat kann in bekannter Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert wi'i.i'-n. Die Präparate können z.B. als wässrige Lösung oder Suspension, als Pulver oder Tabletten, Cremes, Lot ions oder in Sirupform vorliegen.

Die erf indungsgemäI3en Präparate umfassen gewöhnlich einen geringeren Anteil der Verbindung vcn Formel Ic und einen Hauptanteil von Träger oder Verdünnungsmittel. So kann z.B. eine wässrige Lösung zur Verabreichung mittels eines üblichen Nebulisators bis zu etwa 10 Gew.-$ des aktiven Bestandteiles in Stadlern Wasser enthalten; und Präparate zur Verwendung aus einem unter Druck stehenden Behälter aus einer Suspension oder Lösung in einem verflüssigten Treibmittel können z.B. etwa 0,2-5 Gew.-/6 aktiven Bestandteil enthalten.

Die zur Verabreichung durch Inhalation geeigneten Präparate umfassen eine Verbindung der·Formel Ic, vorzugsweise in Fom eines Salzes, z.B. des Natriums-alzes, in Wasser gelöst oder suspendiert. Solche Präparate können mittels eines üblichen Nebulisators verwendet werden. Die Verabreichung der Verbindungen von Formel Ic kann jedoch auch mittels eines üblichen Aerosolbehälters erfolgen. Typische Treibmittel zur Verwendung im Aerosolbehälter umfassen die als "FiUiON" bekannten Materialien der US-Patentschrift 2 868 69I. Das Treibmittel sollte selbstverständlich wenig toxisch sein, insbesondere, wo das Präparat durch den Verbraucher einverleibt, z.B. inhaliert wird. Wo die Verbindung von Formel Ic im Treibmittel nicht löslich ist, kann die Zugabe eines oberflächenakt-iven Mittels zum Präparat notwendig werden, um die Verbindung der Formel Ic um Treibmedium zu suspendieren; dazu können die für ähnliche Zwecke verwendeten oberflächenaktiven Mittel verwendet werden. Diese Verwendung in ähnlichen Präparaten ist genauer in der britischen Patentschrift 1 063 512 beschrieben.

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Die erfindungsgemäßen Präparate können auch in Form von Pulvern mittels einer Insufflator-Vorrichtung, z.B. wie sie in der britiochen Patentschrift 1 122 28^4- beschrieben ist, verwendet werden. Zur Verbesserung der Pulvereigenschaften kann es zweckmäßig sein, die Oberflächeneigens-chaften der Pulverteilchen, z.B. durch überziehen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Natriumstearat, zu modifizieren. Weiterhin können Pulver des aktiven Bestandteils mit feiner Teilchengröße mit einem gröberen Verdünnungsmaterial,, wie Lactose, gemischt werden, das in kleinei/j gleicher oder größerer Menge als der aktive Bestandteil anwesend ist, z.B. in 50-150 Gew.-$6 der Verbindung von Formel Ic oder anderer, aktiver Bestandteile. Obgleich die Inhalation des Medikamentes oben mit besonderem Bezug auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, kann selbstverständlich auch die nasale Verabreichung zweckmäßig sein. Daher soll sich die Bezeichnung "Inhalation" in diesem Zusammenhang auf die trachiale Verabreichung sowohl auf oralem als auch nasalem Wege beziehen.

Die erfindungsgemäßen Präparate können auch als Tabletten, Sirups usw. oder durch intradermale oder intravenöse Injektion in üblicher Weise sowie als Cremes, Lotionen oder Pasten zur Verwendung bei dermatologischen Behandlungen verabreicht werden. '

Neben der Verbindung von Formel Ic und den notwendigen Bestand teilen, um die Verbindung in die für die gewählte Verabreichungsweise geeignete Form zu bringen, können in den erfindungsgemäßen Präparaten andere aktive Bestandteile anwesend sein. So kann in Präparaten für die Verabreichung durch Inhalation die Hitverwendung eines Bronchodilators zweckmäiJig sein. Dazu kann innerhalb vernünftiger Grenzer jeder Bronchodilator verwendet werden, wie Isoprenalin, Adrenalin, ürciprenalin, Isoätharin und pharmazeutisch annehmbare Derivate derselben, insbesondere deren Salze. Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird

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bevorzugt. Die verwendete Bronchodilatorraenge kann über einen weiten Bereich variieren und hängt u.a. von der Art und Aktivität des Bronchodilators und der verwendeten Verbindung der Formel Ic ab. Die Verwendung eines geringeren Anteiles (d.h. weniger als 50 Ge*w.-$, bezogen auf die Verbindung der Formel Ic) an Bronchodilator wird jedoch bevorzugt. Besonders bevorzugt wird die Verwendung von 0,1-10 Gew.-# Bronchodilator, bezogen auf das Gewicht der Verbindung von Formel Ic.

Zum Inhibieren der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen werden die erf indungsgemäi3en Verbindungen oder Präparate in der gewünschten Menge an der Stelle der Antikörpar-Antigen-Reaktion verabreicht. Die Behandlung kann wiederholte Dosen des Medikamentes in regelmäßigen Abständen erfordern. Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab, und im allgemeinen kann kein genauer Dosierungsbereich oder -Vorschrift gegeben werden. Als allgemeine Richtlinie wurden jedoch bei Verabreichung der Verbindungen durch Inhalation durch einen an akutem allergischem Asthma leidend-en Paitenten gute Ergebnisse mit Dosierungen von 0,1-50 mg der Verbindung erzielt. Bei oraler Verabreichung können die Verbhdungen in größeren Dosen gegeben werden.

Selbstverständlich können bestimmte, oben genannte Bedeutungen von P, Q, R und T Gruppen umfassen, die durch die bei der Herstellung der Verbindungen von Formel I angewendeten Reaktionsteilnehmer oder -bedingungen nachteiligt beeinflußt werden können. In diesem Fall kann die anfällige Gruppe durch übliche Verfahren während eines Teiles oder der gesamten Herstellung der Verbindungen von Formel I blockiert oder geschützt werden.

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2G06196

Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen von Formel I, in welchen P, Q, R und T jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-10, vorzugsweise 1-3 -Kohlenstoffato_men, eine Hydroxyalkoxygruppe mit 1-6 Kohlen-

Alkoxy- ■ -. ' " - Stoffatomen, eine/alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstof-fatomen, eine Carboxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen, eine D ialkylamino gruppe mit 2-^ Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carboxyestergruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1-10, vorzugsweise 1-6, Kohlenstoffatomen stehen, oder P, Q, R und T zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring die Ketten -(CH₂)^-, -(CH₂X₃-, -O-iCH^-, -0(CH₂)-0-, -CH₂-CH(CH₃)-0-, -CH=CH-O-, -CH=C(CHj-O-, -0-CO-CH=C(CH-)- oder -0-CH₅-O- bilden. Diese Ketten können in jedem Sinn an den Thiachromon- oder Thionchromonkern gebunden aeixi, -

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen von Formel I, in welchen P, Q, R und T für Wasserstoff, Chlor oder Brom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, /⁺ Hydroxyalkoxygruppe (z.B. Hydroxy pro poxy), Alkoxyalkoxy (z.B. Athoxyäthoxy) oder Alkenyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, oder ein benachbartes Paar von P, Q, R und T eine -0-CH₂-CH₂- oder -0-CO-CH=C(CH₃)- Kette bildet. P ist vorzugsweise Wassere-toff.
/ Alkoxygruppe,

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- Ik -

Besonders erwähnenswerte Verbindungen sind die 6-Hydroxypropxy-l-thiachromon-2-oarbonsäure und die ö-Äthoxyäthoxy-l-thiachromon^-carbonsäure.

Die folgenden Beispiele, in welchen alle Teile Gew.-Teile sind, veranschaulichen die vorlie-gende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Be ispiel _1

6-Athoxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

(a) 4-Äthoxyphenylthiofumarsäure

Ks wurde eine Lösung aus 15i^ Teilen 4-Äthoxythiophenol in ^O Teilen Wasser, die 16,8 Teile Kaliumhydroxyd enthielten, hergestellt. Zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung aus 20,9 Teilen Acetyle-ndicarbonsäuremonokaliumsalz in 80 Teilen Wasser zugegeben und die Mischung unter gutem Schütteln HO Minuten auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit konz. Sateäare angesäuert, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und zweimal aus Wasser umkristallisiert; so erhielt m.n 10,1 Teile ^-Äthoxyphenylthiofumarsäure mit einem F. von 159-l6l°C. (u.Zers.).

Analyse für ^C ₁₂ ^H12^O|5^Ö

ber.: C 53,75 H 4_t*f8 S 12,0 i

gef.: C 53,8 H ^,28 S 12,0 $

(b) o-Äthoxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

Zu 23 Teilen konz. Sdwefelsäure wurden langsam unter Rühren 6,6 Teile ^-Äthoxyphenylthiofumarsäure zugegeben. Nach 1-stündigem Stehen wurde die Lösung auf 33 Teilen Eis gegossen und der grünliche Feststoff abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet« Der rohe Feststoff wurde zweimal aus Äthanol um kristallisiert und lieferte 2,2 Teile o-Äthoxy-l-thiachroraon^- carbonsäure mit einem F. von 210-211⁰C. (u.Zers.} Analyse für C₁₂H₁₀O^S

bor.: C 57,6 H ^,03 S 12,a #

gef.» C 57,8 H 3,99 3 13.1 i

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';■■ ■;■■■■ - 15 . - . · - ^:'

(c) Natrium-o-äthoxy-l-thiachromon-Z-carboxylat Zu 1 Teil o-AthiHcy-l-thiachromon^-carbonsäure in Wasser wurden 0,336 Teile Natriumblcarbcnat zugegeben, die Mischung einige Minuten gerührt und die erhaltene Lösung filtriert und gefriergetrocknet. So erhielt man das Natriumo-äthoxy-l-thiachromon-2-carboxylat.

Beispiel 2

5,8-Dimetboxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

(a) 2,5-Diraethoiyphenylthiofur-marsäure

Zu einer Lösung aus 1? 'feilen Kaliumhydroxyd in ¹X) Teilen Wasser wurden 20 Teile 2,5-Dimethoxythiophenol und dann eine Suspensbn aus 25 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in 100 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad MQ Minuten erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert; der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser um kristallisiert; so erhielt man 17t5 Teile 2,5-üimethoxyphenylthiofumarsäure mit einem F. von 183-185 C

Analyse für C₁₂H₁₂O₆S
ber.: C 50,7 H ^,26 $
gef.: C 51,1 H k,3^ %

(b) 5r8-Dijnethoxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

Zu k5 Teilen konz. Schwefelsäure wurdenin kleinen Anteilen 12,5 Teile .2,5-Dimethoxyphenylthiöfurmarsäure zugegeben und die Mischung JO Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde sie auf 80 Teile Eis gegossen und der erhal-

einer
tene Niederschlag abfiltriert und aüs/Aceton/Alkoholmischung umkristallisiert{ so erhielt man 3_r5 Teile S.e^Dimethoxy-tl-thiachromon^-carbonsäure mit einem F. von 210-212⁰C,
Analyse für C₁₂H^₀O₅S

ber.: C 54,14 .H },ö ί
gef.r C 53*9 H 3,8 ^6

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(c) Natriiim^.ö-diinethoxy-l-thiachranon-^-carboxylat üqs Natriumsalz der Chromonsäure wurde durch Behandlung mit Natriumbicarbonat gemäi3 Beispiel 1 hergestellt und gefriergetrocknet.

Beispiel 3.

5,8-Diäthoxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

(a) 2,5-Diäthoxyphenylthiofumarsäure

12,7 Teile 2,5-Diäthoxythiophenol wurden in einer Lösung aus 9 Teilen Kaliumhydroxyd in 30 Teilen Wasser gelöst und zu dieser Lösung eine Suspension aua 13 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in 50 Teilen Wasser zugefügt. Die Mischung wur de ^jO Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 17 Teile 2,5-Diäthoxyphenylthiofumarsäure mit einem F. von 135-1¹K)⁰C.

(b) 5,8-Diäthoxy-l-thiachromon-2-carbonsäure

8 Teile 2,5-Diäthoxyphenylthiofurmarsäure wurden in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung aus ^2 Teilen konz. Schwefelsäure zugegeben und die erhaltene Lösung 30 Minuten stehen gelassen. Die Mischung wurde auf 60 Teile Kis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 4,3 Teile 5,8-üiäthoxy-l-thiachromon-2-carbonsäuremonohydrat mit einem b\ von 182 C. Analyse für C^H^OJSI^O

ber.: C 53,84 H 5,16 & '

gef.: C 53,6 H 5,39 i

(c) Natrium-5,8-diäthoxy-l-thiachromon-2-carboxylat

Das Natriumsalz des Chromone wurde durch Behandlung mit Natriumbicarbonat und üefriertrooknung gemäß Beispiel 1 beigestellt.

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Beispiel k

5,6-BenKo-l-thiachromon-2-carbonsäure
(a) 2-Naphthylthiofurmarsäure

5 Teile 2-Naphthiol wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 5 Teilen Kaliumhydroxyd in 90 Teilen Wasser gegeben, die Mischung auf einem Wasserdampfbad erhitzt, dann wurde eine,Suspension aus 6 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in 50 Teilen Wässer zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren auf dem Wasserdampfbad 50 Minuten erhitzt, filtriert und das Filtrat abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde äbfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 6,2 Teile 2-Naphthylthiofurmarsäuremonohydrat mit einem F. von 188-193°C. Analyse für

ber.: C 57·5 H b,52 $ .

gef.: C 37*7 H ^Mi

(b) 5»6-Benzo-l-thiachromon-2-carbonsäure

4 Teile 2-Naphthylthiofurmarsäure wurden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 1,8 Teilen konz. Schwefelsäure zugefügt, die Mischung 30 Minuten stehen gelassen, auf '50'Teile., Kis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; so erhielt man 1,1 Teil 5,6-Benzo-l-thiachromon-2-carbonsäure mit einem F. von 238-239^DC. Analyse für C^H^S

ber.: C 65,63 H 3,15 S 12,5 $
gef.: C 65Λ H 3,12 S 12,3 ^

Das tyatriume.alz des Chromone wurde durch Behandlung mit Natriumbicarbonat und Oefriertrocknung gemäß Beispiel 1 hergestellt.

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Beispiel

Cyclohexanol ft)-4— thionchrcmon-2-carbonsäure (Verfahren b)

(a) Äthyl-cyclohexano-( g)-^-thionchromon-2-carboxylat

tiine Mischung aus 5»8 Teilen Äthyl-(3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyl)-pyruvat, 8,88 Teilen Phosphorpentasulfid und 80 Teilen Benzol wur-de unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluß erh itzt. Das Benzol wurde abdestilliert und der verbleibende Feststoff unter Erwärmen in Petroläther gelöst, auf einer Kieselsäurekolonne chromatographiert und mit Petroläther (Siedepunkt 60-80 C.) und Äthylacetat in ein-em Verhältnis von 3:1 Teilen eluiert.

Die ersten, farblosen, aus der Kolonne erhaltenen Lösungen lieferten 0,5 Teil Ausgangsmaterial.

Das grüne Hauptband wurde eluiert und der Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels aus Petroläther (6O-8O°C.) unter Behandlung mit Tierkohle umkristallisiert; so erhielt man 1,95 Teil Äthyl cyclohexanol g)-^--foionchranon-2-carboxylat mit einem F. von 97,5-99,5°C.
Analyse für C.Ai.J)rß

ber.: C 66,65 H 5,59 S 11,1 $
gef.: C 66,5 H 5,26 S 11,Jf Jb

(b) Cyc lohexano-( g) -^-thionchrcraon^-carbonsäure

Zu einer warmen Lösung aus 0,3*H Teil Äthylcyclohexano-(g)-ⁱi'-thionchromon-2-carboxylat in 15 Teilen ltethanol wurden 1,22 Vol.-Beile einer O,96N-Lösung aus Natriumhydroxyd in Methanol zugegeben. Nach 1-stündigem Erhitzen zum Rückfluß wurden 30 Teile Wasser zugegeben und das Methanol abdestilliert. Die wässrige Lösung wurde abgekühlt, verdünnt und angesäuert und lieferte einen blaß grünen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.

0,31 Teile des Rohproduktes wurden aus wässrigem Äthanol umkrifltallisiert und

ergaben Nadeln der Cyclohexano-(g)-^-thionohromon-2-oarbonsäure mit einem F. -»ο,,

von 215-219 G. (u.Zers.). Q098AS/'192i

Analyse für ^c^i^i^-ß

ber.: C 6^,6 H Λ.65 S 12,3 % ■

gef.: G 6M-,6 H ^_t55 S11,8 ί

(c) Natriumeyclohexano-CgJ-^-thionchromon-Z-carboxylat Ein Teil der Cyclohexano-(g)-^-thionchromon-2-carbonsäure wurde durch mildes Erwärmen in Wasser mit der äquivalenten Menge .Natriumbicarbonat gelöst und die Lösung gefriergetrocknet; so erhielt man das Natrium-oyclohexano-Cg)-^- thionchromon-2-carboxylat. .

B e i s ρ i e 1 6

o-Phenyl-l-thiacheromon-Z-carbonsäure

(a) ^-Biphenylylthiofumarsäure

Eine Lösung aus 7,7 Teilen ^-Mercaptobiphenyl in % Teilen Wasser, die 5»1 Teile Kaliumhydroxyd enthielten, wurde hergestellt und dazu 7iQ Teile Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz zugefügt und die Mischung unter gutem Rühren auf einem Wasserdampfbad 90 Minuten erhitzt. Dann wurde die Mischung heiß filtriert und die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert; der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8,5 Teile eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus wässriger Essigsäure k+7 Teile ^-BiphenylyIthιοί umarsäure mit einem F. von 213-215°C. ergab.

(b) o-Phenyl-l-thiachromon^-carbonsäure

Es wurde eine Aufschlämmung aus 11,0 Teilen 4-Biphenylylthiofurmarsäure mit !TO Teilen Polyphosphorsäure hergestellt und 6 Stunden auf IQO-IlO⁰G. erhitzt. Dann wurde die Mischung mit 500 Teilen Eiswasser gerührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus wässrigem Dioxan umkristallisert; so erhielt man 2,3 Teile 6-Phenyl4-thiachromon-2-carbon&äure mit einem F« vofi 22ö°C..

09845/1921

Analyse für C₁₆H₁₀Q₃S

ber.: C 68,1 H 3,6 S 11,3 ^
gef.: C 68,2 H 3,5 S 11,1 $

(c) Natriun-o-phenyl-l-thiachromon^-carboxylat Das Natriurasalz der Chromonsäure wurde durch Behandlung mit Natriumbicarbonat und Gefriertrocknung gemäß Beispiel 1 hergestellt. ■·...·.·

Beispiel ,7

o-Methyl-l-thiachromon-^-carbonsäure ,

^,7 Teile 4-MethylphenylthiDfuraarsäure (hergestellt gemäß Teil a) von Beispiel 1) wurden in kleinen Anteilen zu 20 Teilen konz. Schwefelsäure unter Rühren zugegeben, die Lösung 30 Minuten stehen gelassen und dann vorsichtig auf Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Athanol/Dioxan-Üischung umkristallisiertj so erhielt man 2,3 Teile o-Methyl-l-thiachromon^-carbonsäure mit einem F. von 236-237⁰C , Analyse für C₁₁HyO₃S ...,,.-„

ber.: C 60,0 H 3,66 S 1^,53 i
gef.: C 60,5 H 3,78 S 1^,2 i

Das Natriurasalz der o^lethyl-l-thiachromon-2-.carbonsäure wurde durch Neutralisation.mit Natriumbicarbonat und Gefriertrocknung der Lösung hergestellt,

Beispiel 8

o-Nitro-l-thiachromon^-carbonsäure
(a) ^-Nitrophenylthiofurmarsäure

Zu einer Lösung aus 6 Teilen Kaliumhydroxyd in 100 Teilen Wasser wur den 8 Teile ^-Nitrothiophenol zugegeben, die erhaltene Lösung filtriert und das FiItrat» rait einer Aufschlämmung aus 8 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in Teilen Wasser behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 Minuten erhitzt, abgekühlt, mit Tierkohle behandelt und durch eine Filterhilfe, wie z.B. "HYl-LO" filtriert und schließlich mit 5N-Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene

009845/1921

-Bl- , · ■

«4

Feststoff minie abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab

10,1 Teile^-NitrophenyltMafumarsäure mit einem F. von 168-17'6°C. Analyse für G^HJJO^S .

ber.: C 4V,6 H 2,62 N 5,21 ΰ 11,89 $ gef.: C m,l H2.51¹ N 5,22 S 12,59 £ *

(b) o-Nitro-i-thiachromoh^-carbonsäure

Zu 22 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile ^-Nitrophenylthiofurmarsäure zugegeben, die Lösung gerührt und dann 5 Minuten stehen gelassen. Dann wurde -sie vorsichtig mit 25 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt und gerüh-rt, bis die Gasentwicklung aufhärte,mschließend kurz auf 50°C« erhitztj abgekühlt und auf 200 Teile Eis gegossen· Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristilisiert; nach Trocknung unter Vakuum erhielt man 2,0 Teile 6-Nitro-l-thiachromon-2-carbonsäure mit einem F. von 220⁰C. Analyse für C₁₀H JlO₅S

ber.: C Jtf,8 H 1,99 N 5.57 $
gef.: C ^8,3 H 2,06 N 5,52 $

(c) Natrium-o-nitro-l-thiachromon^-carboxyiat

Das Natriumealz der Chromonsäure wurde hergestellt, durch Behandlung mit Natriun bicarbonat und Gefriertrocknung gemäß Beiepiel 1.

Beispiel 9

l-Thiachromon-2,8-dicarboneäure

(a) 2-Carbo3(yFhenylthiofunnarsäure .

Zu einer Lösung aus 2,0 Teilen Natriunhydroxyd, 8,5 Teilen Natriumbicarbonat

und 7_t7 Teilen 2*Mercaptobenzoe8äurekn 100 Teilen Wasser wurden 7,7 Teile

Aoetylendicarboniauremonokaliumsal* zugefügt, die erhaltene Lösung auf einem WMMrdmpfbad **) MinuUn erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Di· Mischung wurde tür Koagulierung d·· Kiedersohlag·· erwärmt und letsterer

«a

abfiltriert, mit Wasser Rewaschen und getrocknet; so erhielt «an 11,2 2 -Carboxyphenylthiofurmarsäure mit einem F. von 1S&-198 C. Analyse für G. JHrDyS

ber.: C ^9,3 H 2,99 S 11,94 #
gef„: C W,7 H 3,01 S 12,22 %

(b) l-Thiachromon^jS-dicarbonsäure .

Zu 28 Teilen Chlorsulf on— säure wurden in kleinen Anteilen 3 Teile 2-Carboxyphenylthiofumarsäure zugefügt, die Lösung geführt und 5 Minuten stehen gelassen. Dann wurde sie mit 30 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt und kurz auf 50°C· erhitzt. Dann wurde die Lösung vorsichtig auf 250 Teile Eingegossen, der Miederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus wässrigem Äthanol um kristallisiert und unter Vakuum getrocknet; so erhielt man 1,8 Teil l-Thiachroraon^.e-dicarbonsäurehemihydrat mit einem F. von 3^*0⁰G. (u.Zers.)
Analyse für C₁₁H₆O₅S .1/2 H₂Q

ber.: C 51,0 H 2,71 S 12,36 $
gef.: C 51,0 H 2,66 S 12,25 i

(c) Dinatriural-thiachromon-2,8-dicarboxylat

Das Dinatriumsalz der Chromondicarbonsäure wurde durch Behan-dlung mit Natriumbicarbonat und Gefriertrocknung gemäß Beispiel 1 erhalten*

Beispiel 10

o-Hydroxy-l-thiachromon^-carbonsäure
(a) 4-Hydroxyphenylthiofurmarsäure

Zu einer Lösung aus 45 Teilen Kaliumhydroxyd und 25,2 Teilen Monothiohydrochinon in 300 Teilen Wasser wurden 31 Teile Acetylendicarbonsäuremonokaliun·- salz zugegeben, die Mischung auf dem Wasserdampf bad 1 Stunde erhitzt, abgekühlt, filtriert und mit kon*. Salzsäure angesäuert· Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewasohen und getrocknet} so erh ielt mn 31,7 Teil· 4-Hydroxyphenylthiofurmar»äur· «it einem F. von. 199,5-201⁰C.

009845/1921

Analyse für C

ber.: C 50,0 H 3,33 'S 13,3* ^ ^!

gef.: C 49.7 H 3Λ7 S 13,6 # " ' . .

(b) 6-Hydroxy~l-thiachronion-2-carbönsäure .

Zu einer Lösung aus 1^3 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Anteilen unter Rühren innerhalb von 25 Minuten 30 Teile ^-Hydroxyphenylthiofurmarsäüre; zugefügt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt-, kur ζ 'auf 50⁰C erhitzt, abgekühlt und Vorsichtig auf 1000 Teile Eis gegossen. Der erhaltene Nieders-chläg wurde abfiltriert, Mit Wasser'gewaschen und aus'9Q-^iW «äsSrige«""* Dioxan umkristallisiert; so erhielt man 20,2 Teile o-Hydröxy-l-thiachromön-" 2-carbonsäure mit einea F. τοη 251?Ce (u.Zers.) .. ' .

Analyse für

ber>r S lVfc# '«■■.■■■ :..~\-.·, ■;--.·..■■·-,-. : ■ .,■' --*:■■:..■ ■■ ■>'■■ ■'■ ·-■■·.

gef,: C.14..5 36" - ■-..- .

(c) Natrium-o-hydroxy-l-thiachromon^-carboxylat Das Natriumsalz der Chrononsäure wurde durch Behandlung mit Natriumbicarbonat

und Gefriertrocknung gemäß Beispiel 1 hergestellt. -.· · ■ ν .-* :■ ·■

o-Allyloxy-li-thJLachromon-^-carbonsäure,. - , - · ■· ' χ.-: ■%:>-■-.. (a) Äthyl-o-hydrpay-l-thiachromon^-carboxylat, ; ..-; t χ .

Eine Lösung aus 10,6 Teilen 6-Hiydro3y-l-thiachiOmon-2-carbqnsäi£re und § J_n ■. Teilen konz. Schwefelsäure in 750 Teilen Äthanol .wurde-20 Stunden zum ,Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wurde abgedampft ·_und die restliche Lösung mit 500 ,Teilen Wasser ye^unn^mdurch^ein-NiedersQ-h^ag ausfiel. Der-Feststoff wurde abfiltrierj;| mit .verdünnter JNatr.ium^icarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und. schließlich aus Äthanol umkristallisiert; so, erhielt ₍,. man 9, ^ Teile,,Äthy;l^-hyd^ einem F-. von, ,

00M4M«?1

Analyse für C₁₉H_1nOJS **

ber.: C 57,6 H 4-,OO S 12,8 $
gef.: C 57,6 H 4·,Ο6 S 12,82 #

(b) Äthyl-ö-allyloxy-l-thiachromon^-carboxylat

Eine Mischung aus 12,5 Teilen Äthyl-o-hydroxy-l-thiachromon-^-carboxylat, 6,8 Teilen Allylbromid und 9,7 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 Teilen Aceton wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, filtriert und die Lösung e-ingedampft. Der restliche Material wurde in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen; dann wurde das Chloroform eingedampft und das verbleibende Material aus Äthanol umkristallisiert; so eihielt man 11,8 Teile Äthyl-^-allyloxy.-l-thiachromon-2-carboxylat mit einem F. von 107,5-108⁰C. Analyse für C₁Ji₁₂O₂₄S

ber.: C 62,1 H ^,83 S 11,0^4- $
gef.: C 61,9 H 4-,86 S 11,20 j>

(c) 6-Allylo:xy-l-thiach:romon-2-carbonsäure

Eine Mischung aus 3 Teilen Äthyl-6-allyloxy-l-thiachromon_i,2-carbonat, 0,87 Teil Natriumbicarbonat und k Teilen Methanol in 25 Teilen Wasser wurde einige Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann wurde das Methanol abdestilliert. Die wässrige Lösung wurde mit 25 Teilen Wasser verdünnt, filtriert und mit konz. SaIzsäure angesäuert; der'erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und tretrocknet. So erhielt man 2,6 Teile 6-Allyloxy-i-thiachromon-2-carbonsäure mit einem F. von 200-200,5°C.
Analyse für C₁-H_1nOrS

ber.: · C 59,5 H 3,82 $
gef.: C 59,1 H 3,9^· i

(d) Natrium-o-aHyloxy-l-thiachromon-^-carboxylat

Das Natriumsalz den Chromonsäure wurde duroh Behandlung mit Natriumbioarbonat und Gefriertrocknung wie in Beispiel 1 hergestellt.

009845/1921 , ...,.,

Beispiel A

Die in der folgenden Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen wurden zur 'Feststellung ihrer Wirksamkeit beim Inhibieren von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet.

Bei diesen Tests.wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Inhibieren der passiven cutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Wie erwiesen, ergibt diese Testformverläßliche qualitative Auskunft über die Fähigkeit der Testverbindungen zum Inhibieren von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen.

In diesem Test würden (männliche oder weibliche) Sprague-Dawley-Ratten mit ein einem Körpergewicht von 100-150 g subcutan in wöchentLichen Abständen mit N. brasiliensis Larven mit sich von etwa 2000 Larven pro Tier auf 12000 Larven pro Tier erhöhenden Dosen infiziert, um eine Infektion der Ratten zu bewirken. Nach 8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15-20 ecm Blut gesammelt. Die Blutproben wur den bei 35000 Umdr./min 30 Minuten zentrifugiert, um die Blutζeilen vom Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines den N. brasiliensis Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Es wurde ein Grundsensibilitätstest durchgeführt,zur Bestimmung der Serummindestmenge, die nötig war, um in Kontrolltieren in dem unten beschriebenen Test eine Hautreizung bzw. -rötting von /Z cm Durchmesser zu ergeben. ISs wurde festgestellt, daß die optimale Sensibilität bei Ratten im Körpe-rgewichtsbereioh von 100-130 g durch Verwendung eines Serums erzielt wurde, das mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörperseum A genannt.

009845/1921

Afc

Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper in Serum A wurde hergestellt, indem man die N» brasiliensis Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehene Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 Mikrogramm/cem verdünnt und als Serum B bezeichnet.

Sprague-Üawley-Ratten mit einem Körpergewicht von IOO-I3O g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 2k Stunden entwickeln gelassen, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ecm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm Evans Blue Farbstofflösung und 0,5 ecm der Lösung der Testverbindung (mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blue Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert. In jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrollt-iere verwendet. Die Dosierungen der Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten ergab.

• 30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Gröüe der charakteristischen blauen, durch die Ausbreitung des Evans Blue Farbstoff aus der Sensiblisierungsstelle gebildeten Schwellung mit der Gröi3e der Schwellung in den Kontrolltieren verglich. Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d.h. 100- ^ige Inhibierung) bis ^- (kein Unterschied in der Schwellungsgröße, d.h. keine Inhibierung) bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt bereohnet:

009845/1921

./ -r ι ·ι" "(Werte d.Kontrollp;ruppe - Werte d.getest.Gruppe) x 100 *>■ Inhib. = •ⁱ ' ^B—¹^- ■ '-—"—:—; ^l ' '

Werte der Kontrollgruppe

Die prozentuale Inhibierung für die verschiedenen Dosen wurden für jede Ver bindung graphisch aufgetragen. Aus diesen Kurven kann die für eine 50-$ig^Q Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (ID₁₅₀) notwendige Dosis bestimmt werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. '

Tabelle 1

.- _--= . ID^₀>n mg/kg

""^ Verbindung .- "^ des Salzes

Natrium-o-äthoxy-l-thaichrQtnon-E-carboxylat (Beisp.l) '};1

Natrium-Siö-dimethoxy-l-thiachromon^-carboxylat (Beisp.2) . 4,7 Natrium-Ste-diäthoxy-l-thiachrQraon-Z-carboxylat (Beisp.3) ^10 Natritun-Sto-benzo-.li.thiachromon-Z-carboxylat (Beisp.4) 5,5

Natrium-cyclohexano-(g)-^-thionchromon- _

2-carboxylat (Beisp.5) ^J»⁵

r>?
Natrium-o-phenyl-l-thäichromon-E-carboxylat (Beisp.6) 1,4

Natriura-o-nitro-l-thiachromon-Z-carboxylat (Beisp.8) 3,7

09845/1921

Claims (1)

1. Fat ent an Sprüche *^

   1.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

   R-

   in welcher P₁ Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine

   ^ , Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acetoxy-, Carboxy-, Amino-,

   Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Nitro-, Carboxyester-, Alkenyloxy- oder Acylgruppe stehen können oder ein benachbartes Paar der Substituenten P, Q, R und T mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring einen ankondensierten 5- odor 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, und V und W, die verschieden sind, jeweils für Sauerstoff oder Schwefel stehen, vorausgesetzt, daß

   1) nicht alle Substituenten P, Q, R und T Wasserstoff sind ii) wenn P, R und T alle für Wasserstoffatome stehen, Q nicht ein Chloratom ist,

   iii) wenn T für eine Methoxygruppe steht, Q und R Wasserstoff bedeuten, V ein Sauerstoff-atom und W Schwefel ist und P nicht für eine Methylgruppe steht

   und pharmazeutisch annehmbaren Derivaten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

   09845/1921

   a) eine Verbindung der Formel la:

   in welcher P, Q, R unt T die obige Bedeutung haben und die genannten Vorauss-etzungen gelten, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel II herstellt:

   ? COOM

   R-LJ[_S JJ-COOM

   in welcher P, Q, R und f die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkaton steht; oder b) eine Verbindung der Formel Ib: . "

   in welcher P, Q, R und T die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten, durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel III:

   R-

   oder einer Verbindung der Formel IV:

   P IV Q-fi^S -CX)CH₉COCOOm

   -OM·

   0 09845/1921

   in welchen P, Q, K, T und M die obige Bedeutung haben und die genannten Voraussetzungen gelten und M¹ für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe steht,

   mit Phosphorpentaailfid herstellt und gegebenenfalls die gebildete Verbindung von Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt.

   2,- Verfahren nach Teil a) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisation in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird. 3,- Verfahren nach Teil a) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die t Cyclisation dur-ch Umwandlung der -COOM Gruppen in der Verbindung von Formel

   II zu Acylchloridgruppen erfolgt, worauf man das erhaltene Acylchlorid einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.

   4.- Verfahren nach Teil b) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer erhöhten Temperatur in einem unter den Reakt-ionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   5.-Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung von Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung von Formel I, ein unterschiedliches Salz, einen Ester oder

   »ein Amid derselben in das gewünschte Salz umwandelt.

   6.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel II:

   ^? COOM

   II ^Q ^"

   in welcher P, Q, R und T die obige Bedeutung haben und die in Anspruch 1 genannten Voraussetzungen gelten und

   M für Wasserstof-f oder ein Alkalimetallkation steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V:

   009845/1921

   Q-

   in welcher P, Q, R, T und M die obige Bedeutung haben und die angegebenen

   Voraussetzungen gelten, . '

   mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester oder Salz derselben oder ei Monohalogenfumarsäure oder einem Vorläufer derselben unter alkalischen

   Bedingungen umsetzt und « ■ '

   das erhaltene Produkt gegebenenfalls zur Bildung einer Verbin-dung von Formel II hydrolysiert.

   7·- Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1. 8.- Verbindungen der Formel Ia:

   ¹I-CO₂H

   in welcher P, Q, R und T die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und die dortigen Voraussetzungen gelten. ■

   9.- Verbindungen der Formel Ib:

   in welcher P, Q, H. und T die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und die dortigen Voraussetzungen gelten.

   0 9845'/ 1921

   lü,- Verbindungen Ha(¹Ii Anspruch- 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daü 1-, Q, K und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils fur Wasserstoff, Chlor, 13rom oder Jod, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1-lü Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxygmppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffat an en, eine Carboxygruppe, eine Amino gruppe, eine Alkyl.iminogruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Aralky]gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine

   Nitrogruppen, eine Carboxyestergruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine ADkenyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen stehen oder

   P, Q₁, R und T zusammen mit den Ijenachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring die Ketten -(CH.,).-. -(GH K-, -0-(CH₉),-, -0(CHJ-O-, -CH₉-CH(CHJ-O-, JiH=CH-O-, -CH=C(CH^)-O-, -0-CO-CH=C(CH )- oder -0-CH₂-O- bilden können.

   11.- Verbindungen nach Anspruch 7 bis 9$ dadurch gekennzeichnet, daß P, Q, K und T, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom, eine Nitrogruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, * Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Alenyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen können oder ein benachbartes Paar der üubstituenten P, Q, U und T eine Kette -0-GH^CH₂- oder -0-CO-OH=C(CH )- bilden kann.

   12.- Verbindungen nach Anspruch 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß P für Wasserstoff steht.

   13.- o-Hydroxypropoxy-l-thiachromon^-oarbonsäure.

   Ik,- o-Äthoxyäthoxy-l-thiachromon^-earbonsäure.

   15.- 6-Athojty-1 -thiachromon-2-carbonsäure.

   16.- 5,8-Uimethoxy-1-t hi aohromon-2~carbonsäure,

   Ü 09845/ 1 92 1 _

   ^ · ^:i; BADORIGiNAL

   17.~ S.e-Diäthoxy-l-thiachromon-S-carbonfjäure.

   18,- 5}ö-BHnzo-l~thiachromon~2-carbonsäure» 19»- Cyclohexanolg)~4~thionchrtmon~2~carbons*äur8a 20,- o-Phenyl-l-bhiachromon^-carbonsäure* 21.- 6-44ethyl^l~thiachromon-2~carbOTisäure, 22.- 6-M itro-1-bhiachrcmon-2-carbonsäure, 23,- l-Thiachrcstton^jB-dicarbonsäui'e,, 2k,- 6~Hydroxy-l-thIachromon-2-carbon8äure_!.

   25»- 6-Allyloxy-l"-bhiachromon-2-carbonsäure_<) 26,- Verbindungen nach Anspruch 6 bis 25 in Form einea pharmasseutiach aTmciha«

   b~aren Derivates derselben* "

   27,- Verbindungen nach Anspruch 6 bis 25 in Form des iJabrixaisalaea derselban, '2Ö-. =>■ Verbindungen der Formel Il in Anspruch 1*

   2y,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ioj

   in vrelcher P, Q, R und T, die gle-ich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyigruppe mit 1-iü Kohlenstoffatomen» eine Hydroxy-, Aiko.)?/-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Acetoxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino~_s Uialkylam'ino-, Alkenyl- oder· Aralkylgruppe mit l~10 Kohlenstoffatonen., eäns Phönyl-, Nitro-, Garboxyestar-, Alkenyloxy- oder Aoylgruppa stehen können oder sin benachbartes Paar dar Substibuenten P, Cl₉ R und T äusammen mit den benachbarten Kohlan stoff atomen im Benzolring airiön ankondensierbar* 5«. oder o-gliedrigsn eax'booyclisobBxi oder hatsrooyolisqhen Ring bilden können»

   V und W, dio vsrsöhioden atod₈ jeoieils für Sauerstoff oder

   stehen s

   009845/1 921

   ^%':-;-:-;- ,A^ BAD ORißiNAL

   200G 196

   odor ;·ιιι tli.-in^nitJiil· u; ;;ι υ ui-hüit^irr^ ·: ί)"υϊΐ it ;· r: Silben aLr; a kt, Lvtm :kv. t, indte LL in Kombiirth ion ΐαϋ. η in·.;:; iur-ii ι !('/-.Mit 'Lü-ri Uiihif::nbaren Vordiinnun^smi-btcL oder Trii^or.

   3Ü.- Ik; LLeu i \.' ;.;!. ni:-!i .·..■■ ;i;ii '', d-ivJm Ii ■ ■■:.'.. :-nri^uiuhn;-! t. d:dJ die ν .·; i'b.iruliirit; d«r l''i>ti-'i:; 1 ί ■ ; - "t r ι - ■ /■ ni,h^!: · " r ■ ά iii An'ii'i':! :U .·> bis 2'/ Ist.

   .31.- Heil;¹! it.'.';! n.^:ivn -',ri -; u>vi ' ;ini 'X), ti. t-.hvrr:ii /lokoruizfi k; inob, d.-ilJ .^:3J noch {iiiion I!rom:hud < ! ;il,( r ;aui!U.,

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