DE2003608A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

EM 32 N ~

Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal. GmbH. Stolberg/Rheinland. 2003608

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften als Arzneimittel und als Zwischenprodukte fur die Herstellung von Arzneimitteln sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese neuen Produkte, die sich insbesondere durch sedative und immunosuppressive Wirkungen auszeichnen, entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für" Aralkyl-, Cycloalkyl-"oder Arylreste steht.

Bedeutet R einen Alkylrest, der durch eine Aminogruppe substituiert ist, so kann es sich dabei um eine primäre, sekundäre oder tertiäre : Aminogruppe oder auch um eine Aminogruppe handeln, deren Stickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen Restes ist, wie z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder U-Methylpiperazinogruppe. R kann also beispielsweise für eine Aminoäthylgruppe, eine Methylaminoäthylgruppe, eine Diäthylaminoäthylgruppe oder z.B. für eine Morpholinoäthyl· gruppe stehen. Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen E für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder durch nichtreaktive

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Gruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest aus den oben genannten Gruppen steht.

Zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der Formel I geht man von der bisher unbekannten Säure der

Formel

- COOH

N-CH II

- COOH

bzw. von deren funktioneilen Derivaten aus. Als funktionell e Derivate der Säure der Formel II kommen insbesondere deren Anhydride oder deren sich von einem Amin der Formel

- ß III

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat

ableitende Mono- oder Diamide sowie Ester der Säure der allgemeinen Formel II mit niederen aliphatisehen oder aromatischen Alkoholen bzw. Phenolen in Betracht.

Die Verbindung der Formel II, für deren Herstellung kein Schutz beansprucht wird, wird erhalten, indem man beispielsweise eine Säure der Formel

- COOH

Hal - CH IV

- COOH

worin Hai für ein Halogenatom steht,

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oder einen Ester dieser Säure mit einer Metallverbindung des Saccharins umsetzt* Weiterhin kann man die Säure der Formel II dadurch erhalten, daß man ß-Aminoglutarsäure oder ein funktioneiles Derivat dieser Säure mit o-Sulfobenzoesäuredichlorid umsetzt. Beispielsweise läßt sich die ß-£o-Sulf©benzoesäure)-imido-glutarsäure auf folgende Weise erhalten:

33»3 g ß-Amino-glutarsäurediäthylester werden in 150 abs. Äther gelöst und mit 30 ml Triäthylamin versetzt. Unter Eiskühlung und starkem Rühren läßt man die so hergestellte Losung zu einer Lösung von 39»2 g o-Sulfobenzoe säuredichlorid in 150 ml abs. Äther zutropfen. Man fügt λ 16 ml Triäthylamin hinzu, läßt einige Zeit unter Eiskühlung, anschließend bei Raumtemperatur und schließlich mehrere Stunden bei Rückflußtemperatur nachreagieren· Nach Abfiltration des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids erhält man durch Entfernung des Lösungsmittels den ß-(o-Sulfobenz oesäure)-imido-glut arsäurediäthyle ster. Der rohe Ester wird mit JOO ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 bis 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die klare Lösung wird, gegebenenfalls nach Behandlung mit Aktivkohle, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Beim Stehen unter Kühlung erhält man die ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäure vom Schmelzpunkt 192° bis 201°G nach Umkristallisation aus Wasser. ^j

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Säure der Formel II besteht darin, daß man Saccharin an Glutaconsäure oderan em funktionelles Derivat davon anlagert.

Diese Additionsreaktion wird vorzugsweise mit Estern in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie z. B. Natriumäthylat, Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt,

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Geht man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem Anhydrid einer Säure der Formel II und einem Amin der Formel III aus, so ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion zu erhitzen oder die Reaktion in Anwesenheit eines die Ringschlußreaktion fördernden Mittels durchzuführen. Man kann insbesondere auch das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestillieren bzw. durch azeotrope Destillation entfernen.

Es ist für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutungslos, ob das Amin der Formel III als solches eingesetzt wird, oder ob eine Verbindung benutzt wird, die unter den Reaktionsbedingungen ein Amin der Formel III liefert. Solche Verbindungen sind beispielsweise Salze, wie Carbonate usw. des Amins der Formel III. Weiterhin können als ein Amin der Formel III liefernde Verbindungen von einem solchen Amin abgeleitete Harnstoffe, Thioharnstoffe, Carbonsäureamide usw. eingesetzt werden.

Geht man von einem Mono- oder Diamid einer Säure der Formel II mit einem Amin der Formel III aus, so kann die Rxngschlußreaktion durch Erhitzen bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man auch in diesem Fall den Ring-Schluß fördernde Kondensationsmxttel wie z. B. Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche saure, wasserabspaltend wirkende Mittel.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurde nicht auf Erzielung maximaler Ausbeuten hingearbeitet.

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Beispiel 1

6 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäure werden in einer Mischung von 44 ml Essigsäureanhydrid und.2,2 g Thionylchlorid 1 bis 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen erhält man 4,5 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid vom Schmelzpunkt 188 - 191°O unter Zersetzung.

2,95 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid werden unter Zusatz von 0,3 g Harnstoff eine Stunde auf 180 erhitzt. Nach Umkristaliisation der erkalteten Schmelze aus Eisessig erhält man das ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid in Form weißer Kristalle. Schmelzpunkt 194 - 196⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 2

10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei Raumtemperatur, später bei 80 - 90⁰C, solange trockenes Ammoniakgas ein, bis eine Probe des ausgefallenen Niederschlages in Wasser klar löslich ist. Der Niederschlag wird abgetrennt,' in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure versetzt. Nach einigem Stehen erhält man einen Niederschlag des Monoamides der ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imidoglutarsäure.

7 g des vorgenannten Monoamides werden in 28 ml Essigsäureanhydrid gelöst und mehrere Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Beim Abkühlen erhält man das ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid, identisch mit dem nach Beispiel 1 erhältlichen Produkt.

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Beispiel 3

10 g ß-Co-Sulfobenzoesäure^imido-glutarsäureanhydrid werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Man leitet, zunächst bei Raumtemperatur, später bei 80°C, trockenes Methylamingas ein. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Methylammoniumsalz wird in Wasser gelöst. Zu der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung läßt man unter Rühren 4- ml konzentrierter Salzsäure zutropfen. Es scheiden sich 9,5 g des Monomsbhyl amides der ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäure ab.

9,5 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Acetylchlorid versetzt und bis zum Nachlassen der Chlorwasserstoffentwicklung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen, Absaugen und Vaschen mit Äther erhält man 4,5 g des N-Methyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides in Form weißer Kristalle.

Beispiel 4

10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureanhydrid werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert. Unter Rühren läßt man bei Raumtemperatur 3»8 g Äthylamin zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden auf 80 - 85⁰C. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und löst den Rückstand in Wasser. Durch Zugabe von 4· ml konzentrierter Salzsäure erhält man 9,6 g des ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäuremonoäthylamides in Form weißer Kristalle.

9,6g der vorstehenden Verbindung werden mit einer Mischung von 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml

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Acetylchlorid versetzt und "bis zum Nachlassen der Chlorwasserstoffentwicklung zum Sieden erwärmt. Nach Abkühlen, gegebenenfalls nach Einengen, erhält man durch Zugabe von 50 ml Äther, 4g des N-Äthyl-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides in Form weißer Kristalle.

Beispiel 5

Analog Beispiel 4 erhält man durch Variation der Aminkomponente, gegebenenfalls ohne Isolierung der Zwischenprodukte, folgende Verbindungen: ■ \ ·

a) N-n-Propyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid. -

b) N-n-Hexyl-ß-Co-sulfobenzoesäure^imido-glutarsäureimid.

c) N~Allyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.

d) N-Phenyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.

e) N-Benzyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid. / .

Beispiel 6

■ ■ ^: ι

10 g ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutärsäureimid werden in 100 ml absolutem Dioxan suspendiert und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Innerhalb 5 Hinuten läßt man 20 ml N-Methylolmorpholin, gelöst in 40 ml absolutem Dioxan zutropfen. Man kocht kurz auf, läßt abkühlen und erhält nach Zusatz von 140 ml absolutem Äther 12 g des N-Morpholinomethyl-ß-(o-TSulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimides in Form weißer Eristalle vom Schmelzpunkt 156⁰C - 157°C. Schmelzpunkt nach Umkristalli sation aus Dioxan/Äther 156 - 157°C.

P at ent an sprüche 7

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Claims (10)

1. -⁸- 2003603

   Patentansprüche

   'Ό Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

   .CO /^GH2 " ^G0·

   - CH ^N - R I

   - CO

   dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht.
2. 2) ß-(o-Sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
3. 3) N-Methyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
4. 4-) N-Äthyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
5. 5) N-n-Propyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid,
6. 6) N-n-Hexyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
7. 7) N-Allyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
8. 8) N-Phenyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
9. 9) N-Benzyl-ß-(o-sulfobenzoesäure)-imido-glutarsäureimid.
10. 10) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

    CH₂ - CO

    CH₀ - CO

    ^N - R

    worin R für ein Wasserstoffatom, für gegebenenfalls durch freie, veresterte oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, durch Aminogruppen, Carboxylgruppen

    - 9 —

    1 0 ¹J H S 11 I 7 7 0

    oder Halogenatome substituierte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste steht,

    dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) eine Säure der allgemeinen Formel

    - COOH

    II CH₀ - COOH

    oder eines ihrer funktioneilen Derivate · mit einem Amin der allgemeinen Formel

    H₂N - R III

    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat

    'oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktions bedingungen ein Amin der Formel III liefert, umsetzt

    b) ein von einem Amin der Formel III abgeleitetes Mono- oder Diamid einer Säure der Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch Erhitzen, cyclisiert.

    109832/ 1770