DE19962925A1 - New aminosulfonyl-substituted isoxazolo (4,5-d) pyrimidin-7(6H)-one derivatives, are phosphodiesterase inhibitors useful for treating cardiovascular, cerebrovascular or urogenital disorders - Google Patents

Abstract

3-(Cyclo)alkyl-6-(aminosulfonyl-substituted phenyl or benzyl)-isoxazolo (4,5-d) pyrimidin-7(6H)-ones (I) are new. Isoxazolo-pyrimidinones of formula (I) and their salts, N-oxides and isomers are new. R1 = 1-4C alkyl or 3-6C cycloalkyl; A = substituted phenyl or benzyl of formula (A1) or (A2); R2, R7 = H or 1-4C alkyl; R3 - R6 = H; 5- or 6-membered heteroaryl (containing 1-3 of O, N and S as heteroatom(s)) or 6-10C aryl (both optionally substituted by 1-3 of OH, halo, 1-5C alkyl or alkoxy); or alkyl (optionally substituted by 6-10C aryl, itself optionally substituted by 1-3 of alkyl, alkoxy, OH or halo); or NR3R4 or NR5R6 = 4-(R8)-piperazino or 4-(R9)-piperidino; R8 = H or alkyl (optionally substituted by OH); R9 = H or OH; alkyl moieties have 1-6C unless specified otherwise. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazolopyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.The present invention relates to new isoxazolopyrimidinones, processes for their Production and their use as pharmaceuticals, in particular as inhibitors cGMP-metabolizing phosphodiesterases.

In der Publikation Bull. Soc. Chim. Belg. (1994), 103 (5-6), 181-4 ist die Synthese von Isoxazolo[4,5-d]pyrimidinonen beschrieben, die in der 5-Position unsubstituiert sind. Verbindungen mit einem Phenyl- oder substituierten Phenylrest in der 5- Position sind nicht beschrieben. Über eine biologische Wirkung der beschriebenen Substanzen, insbesondere über eine Inhibition von Phosphodiesterasen, wird nicht berichtet.In the Bull. Soc. Chim. Belg. (1994), 103 (5-6), 181-4 is the synthesis described by isoxazolo [4,5-d] pyrimidinones, which is unsubstituted in the 5-position are. Compounds with a phenyl or substituted phenyl radical in the 5- Position are not described. About a biological effect of the described Substances, especially via an inhibition of phosphodiesterases, will not reported.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase-Isoenzyme PDE-I, PDE- II und PDE-V.The compounds according to the invention are potent inhibitors of cyclic Guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases (cGMP-PDE's). According to the nomenclature of Beavo and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) are the phosphodiesterase isoenzymes PDE-I, PDE- II and PDE-V.

Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet. An increase in the cGMP concentration can lead to beneficial, anti-aggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, lead natriuretic and diuretic effects. It can be the short or Long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, the heart rhythm and the affect cardiac conduction (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). The inhibition of cGMP-PDE's can also increase erection. Therefore, there are Compounds suitable for erectile dysfunction treatment.  

Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue Isoxazolidinone der allgemeinen Formel (I),
The present invention now relates to new isoxazolidinones of the general formula (I)

in welcher
R¹ für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
in which
R ^{1 represents} (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
A for residues of the formulas

steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₅)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ und R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are the} same or different and are hydrogen, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or aryl with 6 to 10 carbon atoms mean, the ring systems optionally being substituted up to three times, identically or differently, by hydroxy, halogen, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl or (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms and in turn up to 3 times, identical or different, can be substituted by (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, hydroxy or halogen,
or
R ³ and R ⁴ and R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas

bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R⁹ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and
R ^{9 represents} hydrogen or hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemfor­ men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and  Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The Racemfor Like the diastereomers, they can be converted into the stereoisomer in a known manner separate uniform components.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.The substances according to the invention can also be present as salts. As part of the Invention physiologically acceptable salts are preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or Sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfone acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl­ aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin
(C₃-C₈)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C₆-C₁₀)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C₁-C₆)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C₁-C₆)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine , Ethylenediamine or 2-phenylethylamine
(C ₃ -C ₈ ) Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
(C ₆ -C ₁₀ ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
(C ₁ -C ₆ ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C ₁ -C ₆ ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
R ^{1 represents} cyclopentyl or propyl,
A for residues of the formulas

steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C₁-C₄)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are hydrogen, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl, imidazolyl, thienyl, pyrryl or phenyl, the ring systems optionally being up to 2-fold, identical or different, by hydroxyl, Fluorine, chlorine, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or (C ₁ -C ₄ ) alkoxy are substituted,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by (C ₁ -C ₄ ) alkoxy, fluorine or chlorine can be substituted,
or
R ³ and R ⁴ and / or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas

bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R⁹ Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and
R ⁹ denotes hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
R ^{1 represents} cyclopentyl or n-propyl,
A for residues of the formulas

steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are methyl or ethyl,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and represent hydrogen, pyridyl or phenyl, the ring systems optionally being substituted up to 2 times, identical or different, by fluorine, methoxy or ethoxy,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by methoxy or ethoxy is substituted,
or
R ³ and R ⁴ and / or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas

bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH₂)₂-OH bedeutet,
und
R⁹ Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) alkyl or a radical of the formula - (CH ₂ ) ₂ -OH,
and
R ⁹ denotes hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Ganz besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
The following compounds are very particularly preferred:

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
In addition, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention was found, characterized in that
initially compounds of the general formula (II)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
by reaction with compounds of the general formula (III)

A'-CO-Cl (III)
A'-CO-Cl (III)

in welcher
A' für Reste der Formeln
in which
A 'for residues of the formulas

steht,
worin
R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
stands,
wherein
R ² and R ^{7 have} the meaning given above,
in inert solvents, optionally in the presence of a base, in the compounds of the general formula (IV)

in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl₃ oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
convicted,
then, in the presence of POCl ₃ or of alkali or alkaline earth hydroxide, cyclization to give the compounds of the general formula (V)

in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO₃H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
performs,
in a further step by reaction with ClSO ₃ H the compounds of the general formula (VI)

in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
manufactures,
and finally with amines of the general formula (VII)

HNR¹⁰R¹¹ (VII)
HNR ¹⁰ R ¹¹ (VII)

in welcher
R¹⁰ und R¹¹ den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R³, R⁴, R⁵ und R⁶ umfassen,
umsetzt.in which
R ¹⁰ and R ¹¹ include the scope of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ given above,
implements.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
The method according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra­ chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime­ thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver­ wenden. Besonders bevorzugt ist für den ersten Schritt Ethanol und für den zweiten Schritt Dichlorethan.The usual organic solvents are suitable as solvents for the individual steps Solvents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetra  chloromethane, dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, dime thylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to mix mixtures of the solvents mentioned turn. Ethanol is particularly preferred for the first step and ethanol for the second Step dichloroethane.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range become. In general, a range from -20 ° C. to 200 ° C. is preferred from 0 ° C to 70 ° C.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu­ führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure carried out. However, it is also possible to operate at overpressure or underpressure lead (e.g. in a range of 0.5 to 5 bar).

Die Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.The conversion to the compounds of general formula (V) takes place in one Temperature range from 0 ° C to room temperature and normal pressure.

Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (VI) erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise in Dichlormethan.The reaction with the amines of the general formula (VI) takes place in one of the chlorinated hydrocarbons listed above, preferably in dichloromethane.

Die Reaktionstemperatur kann im allgemeinen in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.The reaction temperature can generally be varied within a substantial range become. In general, a range from -20 ° C. to 200 ° C. is preferred from 0 ° C to room temperature.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The reaction is generally carried out at normal pressure. It is also possible to perform at overpressure or underpressure (e.g. in a range of 0.5 to 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können (z. B. analog Gazz. Chim. Ital. 97, 1967, 25-33) hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
The compounds of the general formula (II) are new and can be prepared (for example analogously to Gazz. Chim. Ital. 97, 1967, 25-33) by using compounds of the general formula (VII)

R¹-CHO (VII)
R ¹ -CHO (VII)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung in dem System 1.) CH₃-NO₂/KF und 2.) K₂Cr₂O₄ in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
by reaction in the system 1.) CH ₃ -NO ₂ / KF and 2.) K ₂ Cr ₂ O ₄ in the compounds of the general formula (VIII)

R¹-CO-CH₂-NO₂ (VIII)
R ¹ -CO-CH ₂ -NO ₂ (VIII)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
anschließend mit Hydroxylamin die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
convicted,
then the compounds of the general formula (IX) with hydroxylamine

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese mit Oxalsäureethylesterchlorid in Ether zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
manufactures,
this with ethyl oxalate chloride in ether to give the compounds of the general formula (X)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
cyclisiert, durch Einwirkung von Ammoniak in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
cyclized by the action of ammonia in the compounds of the general formula (XI)

in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, und in einem letzten Schritt mit Zn/NH₄Cl zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) reduziert.in which
R ^{1 has} the meaning given above,
transferred, and reduced in a last step with Zn / NH ₄ Cl to the compounds of general formula (II).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt.The compounds of the general formula (III) are known.
The compounds of the general formula (IV) are not known.
The compounds of the general formula (V) are not known.
The compounds of the general formula (VI) are not known.
The compounds of the general formula (VII) are known.
The compounds of the general formula (VIII) are known.
The compounds of the general formula (IX) are known.
The compounds of the general formula (X) are known.
The compounds of the general formula (XI) are known.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho­ diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.They inhibit either one or more of the c-GMP metabolizing phospho diesterases (PDE I, PDE II and PDE V). This leads to an increase in c-GMP. The differentiated expression of phosphodiesterases in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, in conjunction with the selective inhibitors according to the invention enable a selective addressing of the various processes regulated by cGMP.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substan­ zen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.In addition, the compounds of the invention enhance the action of Substan zen, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), of nitrovasodilators and all other substances acting on one other than phosphodiesterase inhibitors increase the cGMP concentration.

Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erkrankungen.The compounds of the general formula (I) according to the invention are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in cGMP concentration is beneficial, d. H. Diseases related to cGMP regulated processes are usually simply cGMP-related diseases'). These include cardiovascular diseases, diseases of the Genitourinary and cerebrovascular diseases.

Unter dem Begriff "kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio­ plastien (PTCA) und Bypass.Under the term "cardiovascular diseases" in the sense of the present Invention diseases such as high blood pressure, neuronal fall Hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases,  Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, Stroke, transistoric and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral Circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angio plastic (PTCA) and bypass.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen beispielsweise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.Furthermore, the compounds of the general formula (I) according to the invention also have significance for cerebrovascular diseases. Which includes for example cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, Edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease.

Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion.The relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, incontinence as well especially for the treatment of erectile dysfunction and female sexual Dysfunction.

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)Activity of phosphorus diesterases (PDE's)

Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezifi­ sche PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca­ ²⁺-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schwei­ nedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQ^R Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).The cGMP-stimulable PDE II, the cGMP-inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either pig or bovine myocardium. The Ca ²⁺ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta. The c-GMP specific PDE V was obtained from small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta. The purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ ^R Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq ³HcAMP oder ³HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent­ sprechenden Nucleotide ist 10^-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat ³HcAMP verwendet und dem Ansatz 10^-6mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca²⁺-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch CaCl₂ 1 µM und Calmodulin 0,1 µM zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden auf der HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [³H] cAMP- SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [³H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDEII wurde der [³H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10^-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDEI wurden Calmodulin 10^-7 M und CaCl₂ 1µM zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDEV wurde mit dem [³H] cGMP SPA assay gemessen.The enzyme activity is determined in a test batch of 100 μl in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl ₂ , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq ³ HcAMP or ³ HcGMP. The final concentration of the corresponding nucleotides is 10 ^-6 mol / l. The reaction is started by adding the enzyme; the amount of enzyme is such that approximately 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 min. In order to test the cGMP stimulable PDE II, ³ HcAMP is used as the substrate and 10 ^-6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch. To test the Ca ²⁺ -calmodulin-dependent PDE I, CaCl ₂ 1 µM and calmodulin 0.1 µM are added to the reaction mixture. The reaction is stopped by adding 100 μl of acetonitrile which contains 1 mM cAMP and 1 mM AMP. 100 ul of the reaction mixture are separated on the HPLC and the cleavage products are determined "online" with a flow scintillation counter quantitatively. The substance concentration at which the reaction rate is reduced by 50% is measured. In addition, the "Phosphodiesterase [ ³ H] cAMP-SPA enzyme assay" and the "Phosphodiesterase [ ³ H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. The [ ³ H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of the PDEII, 10 ^-6 M cGMP being added to the reaction mixture to activate the enzyme. For the measurement of the PDEI, Calmodulin 10 ^-7 M and CaCl ₂ 1µM were added to the reaction mixture. The PDEV was measured with the [ ³ H] cGMP SPA assay.

Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interes­ sant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.Basically, inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the connections interesting sant for all therapies, in which an increase of the cGMP concentration as healing can be accepted.

Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH- Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.The study of cardiovascular effects was carried out on normotonic and SH- Rats and dogs performed. The substances were administered intravenously or orally applied.

Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Phar­ macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder parenteral appliziert.The investigation for erection-inducing effects was carried out on the awake rabbit [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Phar  macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. The substances were orally or applied parenterally.

Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro­ chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu­ lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients and their physiologically acceptable salts (e.g. Hydro chloride, maleinate or lactate) can be known in the usual form lations are transferred, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert ones, not toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, i.e. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, e.g. B. perlingual, buccal, intravenous, nasal, rectal or inhalation.

Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg - 20 mg/kg sinnvollerweise verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg - 0,5 mg/kg sinnvoll.Dosages are used for oral administration in humans from 0.001 to 50 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg - 20 mg / kg, makes sense administered. With parenteral administration, e.g. B. via mucous membranes nasally, buccally, inhalation, a dosage of 0.001 mg / kg - 0.5 mg / kg is advisable.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika­ tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of application path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than that above  mentioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.The compounds of the invention are also for use in veterinary medicine suitable. For applications in veterinary medicine, the compounds or their non-toxic salts in a suitable formulation in accordance with the general veterinary practices. The veterinarian can the application and the dosage according to the type of animal to be treated.

Herstellung der VorstufenProduction of the preliminary stages Beispiel IExample I CyclopentancarbaldehydCyclopentane carbaldehyde

669 ml einer 2M Lösung von Cyclopentylmagnesiumchlorid in Diethylether (1.1 mol) werden bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 128.7 g (1.1 mol) N- Formylpiperidin in 450 ml Diethylether versetzt. Nach dem Zutropfen wird die Reaktionsmischung 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird auf Wasser gegossen, 3 mal mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 84.4 g (HPLC Reinheit 75%), das als solches weiter umgesetzt wird.669 ml of a 2M solution of cyclopentyl magnesium chloride in diethyl ether (1.1 mol) are added dropwise at 0 ° C. with a solution of 128.7 g (1.1 mol) of N- Formylpiperidine in 450 ml of diethyl ether. After dropping, the Reaction mixture stirred for 1.5 hours at room temperature. It gets on water poured, extracted 3 times with diethyl ether, the organic phase with Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and that Solvent removed in vacuo. 84.4 g (HPLC purity 75%) are obtained, which as such is implemented further.

Beispiel IIExample II 1-Cyclopentyl-2-nitro-1-ethanon1-cyclopentyl-2-nitro-1-ethanone

84.36 g (859 mmol) Cyclopentancarbaldehyd (Beispiel I), 262 g (4.29 mol) Nitromethan und 9.99 g (171 mmol) wasserfreies Kaliumfluorid werden in 900 ml Isopropanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 136.28 g (89%) Öl.
21.67 g (136 mmol) dieses Öls werden mit 4.62 g Tetra-n­ butylammoniumhydrogensulfat in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf -10°C abgekühlt. Gleichzeitig werden langsam bei dieser Temperatur 210 ml 30%ige Schwefelsäure und 52.06 g (177 mmol) Kaliumdichromat zugegeben. Nach 2 Stunden bei -10°C gibt man 180 ml 10%ige Eisen(II)sulfatlösung zu, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Filtration über Kieselgel ergibt 14.92 g (62%) Öl.
200 MHz-¹H-NMR(CDCl₃): 1.69, m, 8H; 3.02, quin., 1H; 5.91, s, 2H.84.36 g (859 mmol) of cyclopentane carbaldehyde (Example I), 262 g (4.29 mol) of nitromethane and 9.99 g (171 mmol) of anhydrous potassium fluoride are stirred in 900 ml of isopropanol overnight at room temperature. It is filtered and the solvent is removed in vacuo. 136.28 g (89%) of oil are obtained.
21.67 g (136 mmol) of this oil are dissolved with 4.62 g of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate in 200 ml of dichloromethane and cooled to -10 ° C. At the same time, 210 ml of 30% sulfuric acid and 52.06 g (177 mmol) of potassium dichromate are slowly added at this temperature. After 2 hours at -10 ° C., 180 ml of 10% iron (II) sulfate solution are added, the phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. Filtration through silica gel gives 14.92 g (62%) oil.
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.69, m, 8H; 3.02, quin., 1H; 5.91, s, 2H.

Beispiel IIIExample III 1-Cyclopentyl-2-nitro-1-ethanon-oxim1-cyclopentyl-2-nitro-1-ethanone oxime

9.90 g (63 mmol) 1-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon (Beispiel II) und 20.688 g (126 mmol) Hydroxylaminsulfat werden in 310 ml eines Toluol/Ethanol Gemisches (1 : 1) 4 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 9.62 g (74%) hellgelben Feststoff.
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): 1.65, m, 6H; 1.93, m, 2H: 2.80, quin., 1H; 5.20, s, 2H; 9.19, s, breit, 1H. 9.90 g (63 mmol) of 1-cyclopentyl-2-nitroethanone (Example II) and 20.688 g (126 mmol) of hydroxylamine sulfate are refluxed in 310 ml of a toluene / ethanol mixture (1: 1) for 4 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 9.62 g (74%) of a light yellow solid are obtained.
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.65, m, 6H; 1.93, m, 2H: 2.80, quin., 1H; 5.20, s, 2H; 9.19, s, broad, 1H.

Beispiel IVExample IV 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonäsureethylester3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazole-5-carbonate, ethyl ester

137.2 g (798 mmol) 1-Cyclopentyl-2-nitro-ethanon-oxim (Beispiel III) und 119.78 g (877 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid werden in 1,4 l wasserfreiem Ether über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 246 ml Triethylamin versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie (Toluol) ergibt 51.59 g (82%ige Reinheit, 20.7%) gelbes Öl.
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.44, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.11, m, 2H; 3.44, m, 1H; 4.51, quart., 2H.137.2 g (798 mmol) of 1-cyclopentyl-2-nitroethanone oxime (Example III) and 119.78 g (877 mmol) of ethyl oxalate chloride are stirred in 1.4 l of anhydrous ether overnight at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and 246 ml of triethylamine are added dropwise. After 2 hours at room temperature, the mixture is diluted with ether, extracted with ammonium chloride solution and water and the organic phase is dried over sodium sulfate. Chromatography (toluene) gives 51.59 g (82% purity, 20.7%) yellow oil.
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.44, t, 3H; 1.80, m, 6H; 2.11, m, 2H; 3.44, m, 1H; 4.51, quarter, 2H.

Beispiel VExample V 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäure-amid3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazole-5-carboxylic acid amide

51.59 g (203 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel IV) werden in 600 ml einer 2M Lösung von Ammoniak 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Cyclohexan verrührt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 31.17 g (62%) farblosen Feststoff.
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.78, m, 6H; 2.13, m, 2H; 3.52, m, 1H; 7.92, s, breit, 1H; 8.28, s, breit, 1H.51.59 g (203 mmol) of 3-cyclopentyl-4-nitro-isoxazole-5-carboxylic acid ethyl ester (Example IV) are stirred in 600 ml of a 2M solution of ammonia for 3 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo, the residue is stirred with cyclohexane and dried in vacuo. 31.17 g (62%) of a colorless solid are obtained.
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.78, m, 6H; 2.13, m, 2H; 3.52, m, 1H; 7.92, s, broad, 1H; 8.28, s, broad, 1H.

Beispiel VIExample VI 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid4-amino-3-cyclopentyl-isoxazole-5-carboxamide

3.15 g (13.9 mmol) 3-Cyclopentyl-4-nitro-isoxazol-5-carbonsäuramid (Beispiel V) und 17.51 g (327 mmol) Ammoniumchlorid werden in 70 ml Wasser suspendiert und die Suspension auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 8.5 g (118 mmol) Zinkpulver in kleinen Portionen zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verrührt. Nach dem filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.95 g (70%) farblosen Feststoff. 200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.80, m, 6H; 2.06, m, 2H; 3.07, m, 1H; 4.28, s, breit, 2H; 5.74, s, breit, 1H; 6.02, s, breit, 1H. 3.15 g (13.9 mmol) of 3-cyclopentyl-4-nitro-isoxazole-5-carboxamide (Example V) and 17.51 g (327 mmol) of ammonium chloride are suspended in 70 ml of water and the suspension is cooled to 0.degree. 8.5 g (118 mmol) of zinc powder are added in small portions with vigorous stirring. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. For working up, the mixture is filtered through kieselguhr, washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is stirred with ethyl acetate. After filtering, the solvent is removed in vacuo. 1.95 g (70%) of a colorless solid are obtained. 200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.80, m, 6H; 2.06, m, 2H; 3.07, m, 1H; 4.28, s, broad, 2H; 5.74, s, broad, 1H; 6.02, s, broad, 1H.

Beispiel VIIExample VII 3-Cyclopentyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-isoxazol-5-carbonsäureamid3-Cyclopentyl-4 - [(2-ethoxybenzoyl) amino] isoxazole-5-carboxamide

390.5 mg (2.0 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonäsureamid (Beispiel VI) werden mit einer katalytischen Menge 4-DMAP in 2.0 ml Pyridin vorgelegt. Man gibt 553.9 mg (3.0 mmol) 2-Ethoxybenzoesäurechlorid zu und rührt 5 h bei 60°C nach, bevor weitere 277 mg 2-Ethoxybenzoesäurechlorid zugegeben werden. Nach zusätzlichen 5 h bei 60°C nimmt man die Reaktionsmischung in Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, einrotiert und am Hochvakuum getrocknet. Man reinigt durch Flash- Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5.
Ausbeute: 168 mg (21% der Theorie)
Rf-Wert = 0.368, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH₃): m/z(%) = 344 (M+H)(100)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.61 (t, 3H); 1.62-1.89 (m, 6H); 2.03-2.17 (m, 2­ H); 3.54 (qui, 1H); 4.35 (q, 2H); 5.74 (bs, 1H); 6.48 (bs, 1H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.27 (dd, 1H); 10.30 (bs, 1H). 390.5 mg (2.0 mmol) of 4-amino-3-cyclopentyl-isoxazole-5-carbonasureamide (Example VI) are initially charged with a catalytic amount of 4-DMAP in 2.0 ml of pyridine. 553.9 mg (3.0 mmol) of 2-ethoxybenzoic acid chloride are added and the mixture is stirred at 60 ° C. for 5 h before a further 277 mg of 2-ethoxybenzoic acid chloride are added. After an additional 5 h at 60 ° C., the reaction mixture is taken up in dichloromethane and washed twice with saturated sodium bicarbonate solution. It is dried over magnesium sulfate, evaporated and dried under a high vacuum. It is purified by flash chromatography with dichloromethane / methanol 95: 5.
Yield: 168 mg (21% of theory)
Rf value = 0.368, dichloromethane / methanol 95: 5
MS (DCI, NH ₃ ): m / z (%) = 344 (M + H) (100)
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.61 (t, 3H); 1.62-1.89 (m, 6H); 2.03-2.17 (m, 2H); 3.54 (qui, 1H); 4.35 (q, 2H); 5.74 (bs, 1H); 6.48 (bs, 1H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.27 (dd, 1H); 10.30 (bs, 1H).

Beispiel VIIIExample VIII 3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on3-Cyclopentyl-5- (2-ethoxyphenyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one

1.7 g (4.95 mmol) 3-Cyclopentyl-4-[(2-ethoxybenzoyl)amino]-isoxazol-5- carbonsäureamid (Beispiel VII) werden in 30 ml Toluol vorgelegt. Zu der Suspension werden 1.55 g (7.4 mmol) Phosphoroxychlorid gegeben, und es wird 2 h unter Rückfluss nachgerührt. Man verdünnt mit Ethylacetat und wäscht mit 1N Natriumhydroxidlösung. Es wird getrocknet und einrotiert. Aus der Mischung wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6 : 4 isoliert.
Ausbeute: 79.2 mg (4.9% der Theorie)
MS (DCI, NH₃): m/z(%) = 343 (M+18)(100), 326 (M+H)(58), 242 (34)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.67 (t, 3H); 1.70-2.30 (m, 8H); 3.52 (qui, 1H); 4.32 (q, 2H); 7.02-7.21 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.49 (dd, 1H); 11.68 (bs, 1H).1.7 g (4.95 mmol) of 3-cyclopentyl-4 - [(2-ethoxybenzoyl) amino] isoxazole-5-carboxamide (Example VII) are placed in 30 ml of toluene. 1.55 g (7.4 mmol) of phosphorus oxychloride are added to the suspension, and the mixture is stirred under reflux for 2 h. It is diluted with ethyl acetate and washed with 1N sodium hydroxide solution. It is dried and evaporated. The product is isolated from the mixture by chromatography on silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 6: 4.
Yield: 79.2 mg (4.9% of theory)
MS (DCI, NH ₃ ): m / z (%) = 343 (M + 18) (100), 326 (M + H) (58), 242 (34)
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.67 (t, 3H); 1.70-2.30 (m, 8H); 3.52 (qui, 1H); 4.32 (q, 2H); 7.02-7.21 (m, 2H); 7.52 (dt, 1H); 8.49 (dd, 1H); 11.68 (bs, 1H).

Beispiel IXExample IX 3-(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy­ benzolsulfonsäurechlorid3- (3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxy benzenesulfonic acid chloride

0.24 ml (3.6 mmol) Chlorsulfonsäure werden unter Eiskühlung vorgelegt. Man gibt 130 mg (0.4 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin- 7(6H)-on (Beispiel VIII) portionsweise zu, rührt anschließend über Nacht bei Rückfluss nach, verdünnt mit Dichlormethan und gießt auf Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und man extrahiert nochmals mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen; trocknet und dampft ein.
Ausbeute: 134 mg (81.8% der Theorie)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.70 (t, 3H); 1.65-2.35 (m, 8H); 3.58 (m, 1H); 4.49 (q, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 9.13 (d, 1H); 11.33 (bs, 1H).0.24 ml (3.6 mmol) of chlorosulfonic acid are placed under ice cooling. 130 mg (0.4 mmol) of 3-cyclopentyl-5- (2-ethoxyphenyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Example VIII) are added in portions, and the mixture is then stirred at reflux overnight , diluted with dichloromethane and poured onto ice water. The organic phase is separated off and extracted again with dichloromethane, the organic phases are combined; dries and evaporates.
Yield: 134 mg (81.8% of theory)
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.70 (t, 3H); 1.65-2.35 (m, 8H); 3.58 (m, 1H); 4.49 (q, 2H); 7.28 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 9.13 (d, 1H); 11.33 (bs, 1H).

Beispiel XExample X 3-Cyclopentyl-4-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-isoxazol-5-carbonsäure-amid3-Cyclopentyl-4 - {[2- (4-methoxyphenyl) acetyl] amino} isoxazole-5-carboxylic acid amide

12 g (61 mmol) 4-Amino-3-cyclopentyl-isoxazol-5-carbonsäureamid (Beispiel VI) werden in 50 ml Pyridin gelöst und mit 12.48 g (67 mmol) 4- Methoxyphenylessigsäurechlorid und einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wir 5 Stunden bei 60°C gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung 2 mal mit 1N Salzsäure und 2 mal mit Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit wenig Dichlormethan verrührt, filtriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1).
Ausbeute: 2.56 g
200 MHz-¹H-NMR (DMSO-D6): 1.55 m, 8H; 2.92, m, 1H; 3.56, s, 2H; 3.72, s, 3H; 6.88, d, 2H, 7.27, d, 2H; 7.92, s, breit, 1H; 8.08, s, breit, 1H; 9.76, s, 1H.12 g (61 mmol) of 4-amino-3-cyclopentyl-isoxazole-5-carboxamide (Example VI) are dissolved in 50 ml of pyridine and mixed with 12.48 g (67 mmol) of 4-methoxyphenylacetic acid chloride and a spatula tip of DMAP. The reaction mixture is stirred for 5 hours at 60 ° C. and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, the solution is shaken twice with 1N hydrochloric acid and twice with sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The residue is stirred with a little dichloromethane, filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 2.56 g
200 MHz ¹ H NMR (DMSO-D6): 1.55 m, 8H; 2.92, m, 1H; 3.56, s, 2H; 3.72, s, 3H; 6.88, d, 2H, 7.27, d, 2H; 7.92, s, broad, 1H; 8.08, s, broad, 1H; 9.76, s, 1H.

Beispiel XIExample XI 3-Cyclopentyl-5-(4-methoxyphenyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on3-Cyclopentyl-5- (4-methoxyphenyl) isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one

2.56 g (7.45 mmol) 3-Cyclopentyl-4-{[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-isoxazol-5- carbonsäure-amid (Beispiel X) werden mit 4.3 g Kaliumhydroxid in 170 ml Methanol 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat = 2 : 1).
Ausbeute: 0.93 g (38% d. Th.)
200 MHz-¹H-NMR (DMSO-D6): 1.73, m, 6H; 2.08, m, 2H; 3.38, m, 1H; 3.71, s, 3H; 3.91, s, 2H; 6.89, d, 2H; 7.27, d, 2H; 13.06, s, breit, 1H. 2.56 g (7.45 mmol) of 3-cyclopentyl-4 - {[2- (4-methoxyphenyl) acetyl] amino} -isoxazole-5-carboxylic acid amide (Example X) are refluxed with 4.3 g of potassium hydroxide in 170 ml of methanol for 16 hours heated. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane, the solution is washed with 1N hydrochloric acid and water, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1).
Yield: 0.93 g (38% of theory)
200 MHz ¹ H NMR (DMSO-D6): 1.73, m, 6H; 2.08, m, 2H; 3.38, m, 1H; 3.71, s, 3H; 3.91, s, 2H; 6.89, d, 2H; 7.27, d, 2H; 13.06, s, broad, 1H.

Beispiel XIIExample XII 5-[(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)methyl]-2- methoxybenzol-sulfonsäurechlorid5 - [(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-5-yl) methyl] -2- methoxybenzene sulfonic acid chloride

1.23 g (3.78 mmol) 3-Cyclopentyl-5-(4-methoxybenzyl)-isoxazolo[4,5-d]pyrimidin- 7(6H)-on (Beispiel XI) werden portionsweise in 2.51 ml Chlorsulfonsäure bei 0°C eingetragen. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Man gießt auf Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 1.31 g (77% d. Th.)
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): 1.78, m, 6H; 2.19, m, 2H; 3.48, quin., 1H; 4.03, s, 3H; 4.15, s, 2H; 7.11, d, 1H; 7.81, dd, 1H; 8.06, d, 1H; 12.52, s, breit, 1H. 1.23 g (3.78 mmol) of 3-cyclopentyl-5- (4-methoxybenzyl) -isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Example XI) are introduced in portions in 2.51 ml of chlorosulfonic acid at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. It is poured onto ice water, the precipitate is filtered off and dried in vacuo.
Yield: 1.31 g (77% of theory)
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.78, m, 6H; 2.19, m, 2H; 3.48, quin., 1H; 4.03, s, 3H; 4.15, s, 2H; 7.11, d, 1H; 7.81, dd, 1H; 8.06, d, 1H; 12.52, s, broad, 1H.

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1 3-Cyclopentyl-5-(2-ethoxy-5-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]sulfonyl}phenyl)- isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on3-cyclopentyl-5- (2-ethoxy-5 - {[4- (2-hydroxyethyl) piperazino] sulfonyl} phenyl) - isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one

130 mg (0.31 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 7 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 120 mg (0.92 mmol) N-Hydroxyethylpiperazin hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Es wird mit Dichlorethan verdünnt, man wäscht mit Wasser, extrahiert nochmals mit Dichlorethan, trocknet und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether kristallisiert und das Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 129 mg (81.3% der Theorie)
Rf-Wert = 0.253, Dichlormethan/Methanol 95 : 5
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 518 (M+H)(100)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.69 (t, 3H); 1.70-2.31 (m, 9H); 2.54-2.68 (m, 6H); 3.06-3.15 (m, 4H); 3.48-3.62 (m, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.84 (d, 1H). 130 mg (0.31 mmol) of the sulfonic acid chloride Example IX are placed in 7 ml of dichloromethane. 120 mg (0.92 mmol) of N-hydroxyethylpiperazine are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. It is diluted with dichloroethane, washed with water, extracted again with dichloroethane, dried and evaporated. The residue obtained is crystallized with ether and the product is filtered off with suction.
Yield: 129 mg (81.3% of theory)
Rf value = 0.253, dichloromethane / methanol 95: 5
MS (DCI, NH ₃ ): m / z (%) = 518 (M + H) (100)
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.69 (t, 3H); 1.70-2.31 (m, 9H); 2.54-2.68 (m, 6H); 3.06-3.15 (m, 4H); 3.48-3.62 (m, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 8.84 (d, 1H).

Beispiel 2Example 2 3-(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)-N-(3,4- dimethoxyphenethyl)-4-ethoxy-N-methyl-benzolsulfonamid3- (3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-5-yl) -N- (3,4- dimethoxyphenethyl) -4-ethoxy-N-methyl-benzenesulfonamide

Zu einer Lösung von 65 mg (0.153 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX in 5 ml Dichlormethan werden 89.8 mg (0.46 mmol) N-Methylhomoveratrylamin gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach Einengen das Rohprodukt durch präparative DC-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol 95 : 5 gereinigt wird. Der ölige Rückstand wird mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 88 mg (98.5% der Theorie)
MS (ESI-pos.): m/z (%) = 605 (M+Na) (100), 583 (M+H)(66)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.59 (t, 1H); 1.62-2.23 (m, 8H); 2.80 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 2H); 3.29 (bt, 2H); 3.51 (qui, 1H); 3.85 (s, 6H); 4.25 (q, 2H); 6.68-­ 6.78 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.82 (dd, 1H); 8.71 (d, 1H). 89.8 mg (0.46 mmol) of N-methylhomoveratrylamine are added to a solution of 65 mg (0.153 mmol) of the sulfonic acid chloride in Example IX in 5 ml of dichloromethane. The mixture is stirred overnight at room temperature before, after concentration, the crude product is purified by preparative TLC chromatography with dichloromethane / methanol 95: 5. The oily residue is crystallized with ether.
Yield: 88 mg (98.5% of theory)
MS (ESI-pos.): M / z (%) = 605 (M + Na) (100), 583 (M + H) (66)
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 1.59 (t, 1H); 1.62-2.23 (m, 8H); 2.80 (s, 3H); 2.80-2.88 (m, 2H); 3.29 (bt, 2H); 3.51 (qui, 1H); 3.85 (s, 6H); 4.25 (q, 2H); 6.68-6.78 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.82 (dd, 1H); 8.71 (d, 1H).

Beispiel 3Example 3 3-Cyclopentyl-5-{4-methoxy-3-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]benzyl}- isoxazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on3-Cyclopentyl-5- {4-methoxy-3 - [(4-methylpiperazino) sulfonyl] benzyl} - isoxazolo [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one

40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 20 mg (0.24 mmol) N-Methylpiperazin und einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit Ammoniumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 30 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 30 mg (75% d. Th.)
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): 1.84, m, 6H; 2.15, m, 2H; 2.29, s, 3H; 2.43, m, 4H; 3.21, m, 4H; 3.49, m, 1H; 3.88, s, 3H; 4.05, s, 2H; 6.92, d, 1H; 7.54, dd, 1H; 7.91, d, 1H. 40 mg (0.08 mmol) of the sulfonic acid chloride Example IX are dissolved in 1 ml of dichloromethane and 20 mg (0.24 mmol) of N-methylpiperazine and a spatula tip of DMAP are added at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After dilution with dichloromethane, the mixture is extracted with ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by chromatography (dichloromethane / methanol 30: 1).
Yield: 30 mg (75% of theory)
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.84, m, 6H; 2.15, m, 2H; 2.29, s, 3H; 2.43, m, 4H; 3.21, m, 4H; 3.49, m, 1H; 3.88, s, 3H; 4.05, s, 2H; 6.92, d, 1H; 7.54, dd, 1H; 7.91, d. 1H.

Beispiel 4Example 4 3-Cyclopentyl-5-{3-[(4-hydroxypiperidino)sulfonyl]-4-methoxyphenyl}-isoxazolo- [4,5-d]pyrimidin-7(6H)-on3-cyclopentyl-5- {3 - [(4-hydroxypiperidino) sulfonyl] -4-methoxyphenyl} isoxazolo- [4,5-d] pyrimidin-7 (6H) -one

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel IX und 30 mg (0.24 mmol) 4-Hydroxypiperidin.
Ausbeute: 14 mg (33% d. Th.)
200 MHz-¹H-NMR (CDCl₃): 1.59, m, 2H; 1.89, m, 8H; 2.15, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.48, m, 1H; 3.81, m, 1H; 3.89, s, 3H; 4.08, s, 2H, 6.98, d, 1H, 7.55, dd, 1H, 7.91, d, 1h.The preparation is carried out analogously to Example 3, starting from 40 mg (0.08 mmol) of the sulfonic acid chloride Example IX and 30 mg (0.24 mmol) of 4-hydroxypiperidine.
Yield: 14 mg (33% of theory)
200 MHz ¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.59, m, 2H; 1.89, m, 8H; 2.15, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.48, m, 1H; 3.81, m, 1H; 3.89, s, 3H; 4.08, s, 2H, 6.98, d, 1H, 7.55, dd, 1H, 7.91, d, 1h.

Beispiel 5Example 5 5-[(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)methyl]-2- methoxy-N-(4-pyrimidyl)benzolsulfonamid5 - [(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-5-yl) methyl] -2- methoxy-N- (4-pyrimidyl) benzenesulfonamide

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol) des Sulfonsäurechlorids Beispiel XII und 20 mg (0.24 mmol) 4-Aminopyridin.
Ausbeute: 5 mg (11%)
R_f = 0.12 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1)The preparation is carried out analogously to Example 3, starting from 40 mg (0.08 mmol) of the sulfonic acid chloride Example XII and 20 mg (0.24 mmol) of 4-aminopyridine.
Yield: 5 mg (11%)
R _f = 0.12 (dichloromethane / methanol = 10: 1)

Beispiel 6Example 6 5-[(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)methyl]-N-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-2-methoxybenzolsulfonamid5 - [(3-Cyclopentyl-7-oxo-6,7-dihydroisoxazolo [4,5-d] pyrimidin-5-yl) methyl] -N- (3- fluoro-4-methoxyphenyl) -2-methoxybenzenesulfonamide

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 ausgehend von 40 mg (0.08 mmol)) des Sulfonsäurechlorids Beispiel XII und 30 mg (0.24 mmol) 4-Methoxy-3-fluoranilin.
Ausbeute: 2 mg (4%) 5
R_f = 0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1 : 2)The preparation is carried out analogously to Example 3, starting from 40 mg (0.08 mmol)) of the sulfonic acid chloride Example XII and 30 mg (0.24 mmol) of 4-methoxy-3-fluoroaniline.
Yield: 2 mg (4%) 5
R _f = 0.41 (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 2)

Claims (20)

1. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Halogen, (C₁-C₅)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist und seinerseits bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ und R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R⁹ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. 1. New isoxazolopyrimidinones of the general formula (I),
in which
R ^{1 represents} (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, or
represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
A for residues of the formulas
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are the} same or different and are hydrogen, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O or aryl with 6 to 10 carbon atoms mean, the ring systems optionally being substituted up to three times, identically or differently, by hydroxy, halogen, (C ₁ -C ₅ ) -alkyl or (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, which is optionally substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms and in turn up to 3 times, identical or different, can be substituted by (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, hydroxy or halogen,
or
R ³ and R ⁴ and R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas
form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and
R ^{9 represents} hydrogen or hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 2. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in welcher
R¹ für Cyclopentyl oder für Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrryl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor, Chlor, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)- Alkoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C₁-C₄)-Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und
R⁹ Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.2. New isoxazolopyrimidinones of the general formula (I) according to claim 1 in which
R ^{1 represents} cyclopentyl or propyl,
A for residues of the formulas
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are hydrogen, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl, imidazolyl, thienyl, pyrryl or phenyl, the ring systems optionally being up to 2-fold, identical or different, by hydroxyl, Fluorine, chlorine, (C ₁ -C ₄ ) alkyl or (C ₁ -C ₄ ) alkoxy are substituted,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by (C ₁ -C ₄ ) alkoxy, fluorine or chlorine can be substituted,
or
R ³ and R ⁴ and / or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas
form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and
R ⁹ denotes hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 3. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R¹ für Cyclopentyl oder n-Propyl steht,
A für Reste der Formeln
steht,
worin
R² und R⁷ gleich oder verschieden sind und Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
oder
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
oder
R³ und R⁴ und/oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Reste der Formeln
bilden,
wobei
R⁸ Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH₂)₂-OH bedeutet,
und
R⁹ Hydroxy bedeutet,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. 3. New isoxazolopyrimidinones of the general formula (I) according to claim 1,
in which
R ^{1 represents} cyclopentyl or n-propyl,
A for residues of the formulas
stands,
wherein
R ² and R ^{7 are the} same or different and are methyl or ethyl,
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and represent hydrogen, pyridyl or phenyl, the ring systems optionally being substituted up to 2 times, identical or different, by fluorine, methoxy or ethoxy,
or
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ^{6 are} identical or different and are (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by methoxy or ethoxy is substituted,
or
R ³ and R ⁴ and / or R ⁵ and R ⁶ together with the nitrogen atom are residues of the formulas
form,
in which
R ⁸ denotes hydrogen or (C ₁ -C ₃ ) alkyl or a radical of the formula - (CH ₂ ) ₂ -OH,
and
R ⁹ denotes hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 4. Neue Isoxazolopyrimidinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
4. New isoxazolopyrimidinones of the general formula (I) according to Claims 1 to 3 with the following structures:
5. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolopyrimidinone gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A'-CO-Cl (III)
in welcher
A' für Reste der Formeln
steht,
worin
R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend in Anwesenheit von POCl₃ oder von Alkali- oder Erdalkalihydroxid eine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
durchführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit ClSO₃H die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A' und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
HNR¹⁰R¹¹ (VII)
in welcher
R¹⁰ und R¹¹ den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R³, R⁴, R⁵ und R⁶ umfassen,
umsetzt.5. A process for the preparation of isoxazolopyrimidinones according to claims 1 to 4, characterized in that
initially compounds of the general formula (II)
in which
R ^{1 has} the meaning given above,
by reaction with compounds of the general formula (III)
A'-CO-Cl (III)
in which
A 'for residues of the formulas
stands,
wherein
R ² and R ^{7 have} the meaning given above,
in inert solvents, optionally in the presence of a base, in the compounds of the general formula (IV)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
convicted,
then, in the presence of POCl ₃ or of alkali or alkaline earth hydroxide, cyclization to give the compounds of the general formula (V)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
performs,
in a further step by reaction with ClSO ₃ H the compounds of the general formula (VI)
in which
A 'and R ^{1 have} the meaning given above,
manufactures,
and finally with amines of the general formula (VII)
HNR ¹⁰ R ¹¹ (VII)
in which
R ¹⁰ and R ¹¹ include the scope of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ given above,
implements. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.6. Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 4 for Prophylaxis and / or treatment of diseases. 7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.7. Medicament or pharmaceutical composition containing at least a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 and one or more pharmacologically acceptable auxiliary and Carriers. 8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').8. Medicament or pharmaceutical composition according to claim 7 for Prophylaxis and / or treatment of diseases related with processes regulated by cGMP ('cGMP-related diseases'). 9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.9. Medicament or pharmaceutical composition according to claim 7 or 8 for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular Diseases, diseases of the genitourinary system and cerebrovascular Diseases. 10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.10. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases such as high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischemia such as Myocardial infarction, stroke, transistor and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis  after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass. 11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.11. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of cerebrovascular diseases such as cerebral ischemia, stroke, Reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease. 12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.12. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of diseases of the urogenital system such as prostate hypertrophy, incontinence as well especially erectile dysfunction and female sexual dysfunction. 13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.13. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 12, characterized in that the drug or pharmaceutical composition is administered intravenously or orally. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.14. Use of the compounds of general formula (I) according to one of the Claims 1 to 4 for the manufacture of pharmaceuticals or pharmaceuticals Compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases. 15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases'). 15. Use according to claim 14 for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or Treatment of diseases regulated in connection with cGMP Processes stand ('cGMP-related diseases').   16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.16. Use according to claim 14 or 15 for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or Treatment of cardiovascular diseases, diseases of the Genitourinary and cerebrovascular diseases. 17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio­ plastien (PTCA) und Bypass.17. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases such as High blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, thromboembolic Diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistor and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, Prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angio plastic (PTCA) and bypass. 18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.18. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of cerebrovascular diseases such as cerebral Ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral Thrombosis, dementia and Alzheimer's disease. 19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata­ hypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.19. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, incontinence and especially erectile dysfunction and female sexual dysfunction. 20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral appliziert werden.20. Use according to one of claims 14 to 19, characterized in that that the drug or composition is intravenous or oral be applied.