DE10003296A1 - New aminosulfonyl-substituted (1,2,4)-triazolo (3,4-f) (1,2,4) triazin-8(7H)-one derivatives, are phosphodiesterase inhibitors useful for treating cardiovascular, cerebrovascular or urogenital disorders - Google Patents

New aminosulfonyl-substituted (1,2,4)-triazolo (3,4-f) (1,2,4) triazin-8(7H)-one derivatives, are phosphodiesterase inhibitors useful for treating cardiovascular, cerebrovascular or urogenital disorders

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DE10003296A1
DE10003296A1 DE2000103296 DE10003296A DE10003296A1 DE 10003296 A1 DE10003296 A1 DE 10003296A1 DE 2000103296 DE2000103296 DE 2000103296 DE 10003296 A DE10003296 A DE 10003296A DE 10003296 A1 DE10003296 A1 DE 10003296A1
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Ulrich Niewoehner
Helmut Haning
Thomas Lampe
Mazen Es-Sayed
Gunter Schmidt
Erwin Bischoff
Klaus Dembowsky
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

3-(Cyclo)alkyl-6-(2-oxy-5-(aminosulfonyl)-phenyl)-(1,2,4)-triazolo (3,4-f) (1,2,4) triazin-8(7H)-ones (I) are new. Triazolo-triazinones of formula (I) and their salts, N-oxides and isomers are new. [Image] R1alkyl or 3-8C cycloalkyl; R2H or alkyl; R3, R4H, alkoxy or alkyl (optionally substituted by 1-3 of OH, 1-5C alkoxy, OPh, OCONR5R6, NR7R8 or tetrahydrofuran-2-yl; or by phenyl (itself optionally substituted by 1-3 of OH, alkoxy, halo, alkyl (optionally substituted by OH or alkoxy), SO2NR9R10 or NR11R12)); or NR3R44-(R13)-piperazino, 2- or 3-(R16)-4-(R14)-4-(R15)-piperidino, morpholino, 2- or 3-(R17)-pyrrolidino or 4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl; R5-R12H, alkyl or Ph; or NR7R8 or NR11R125- or 6-membered saturated heterocycle, optionally containing a further O or S heteroatom; R13H, alkoxycarbonyl, 3-6C cycloalkyl, pyridyl, pyrimidyl or alkyl (optionally substituted by OH); R14, R15H, OH or alkyl (optionally substituted by OH or P(O)(OR18)(OR19)); or CR14R15C=NOH; R16, R17H or alkyl (optionally substituted by OH); R18, R19H or alkyl; alkyl moieties have 1-6C unless specified otherwise. An independent claim is included for the preparation of (I). ACTIVITY : Hypotensive; antianginal; antiarrhythmic; vasotropic; cardiant; thrombolytic; anticoagulant; cerebroprotective; nootropic; neuroprotective; cytostatic; uropathic. MECHANISM OF ACTION : Cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-metabolizing phosphodiesterase (PDE) inhibitor. (I) inhibit one or more of PDE I, PDE II and PDE V.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolotriazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Inhibitoren cGMP-metabolisierender Phosphodiesterasen.The present invention relates to new triazolotriazinones, processes for their Production and their use as pharmaceuticals, in particular as inhibitors cGMP-metabolizing phosphodiesterases.

In J. Heterocycl. Chem. (1993), 30(5), 1341-9, sowie in J. Heterocycl. Chem. (1984), 21(3), 697-9 und in Nucleosides Nucleotides (1995), 14(7), 1601-12 werden 6-Aminotriazolotriazinone mit antiviraler Wirkung beschrieben.In J. Heterocycl. Chem. (1993), 30 (5), 1341-9, and in J. Heterocycl. Chem. (1984), 21 (3), 697-9 and in Nucleosides Nucleotides (1995), 14 (7), 1601-12 6-Aminotriazolotriazinone with antiviral effect described.

In J. Med. Chem. (1986), 29(11), 2231-5 werden ebenfalls 6-Amino­ triazolotriazinone als Nucleosidanaloga mit Antitumorwirkung beschrieben. Triazolotriazinone mit den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Substituenten und mit inhibitorischer Wirkung gegen cGMP-metabolisierende Phosphodiesterasen sind nicht bekannt.J. Med. Chem. (1986), 29 (11), 2231-5 also describes 6-amino triazolotriazinone described as nucleoside analogues with anti-tumor effects. Triazolotriazinones with those described in the present invention Substituents and with inhibitory activity against cGMP-metabolizing Phosphodiesterases are not known.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren der cyclischen Guanosin 3',5'-monophophat metabolisierenden Phosphodiesterasen (cGMP-PDE's). Entsprechend der Nomenklatur von Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) handelt es sich um die Phosphodiesterase Isoenzyme PDE-I, PDE-II und PDE-V.The compounds according to the invention are potent inhibitors of cyclic Guanosine 3 ', 5'-monophophate metabolizing phosphodiesterases (cGMP-PDE's). According to the nomenclature of Beavo and Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) is the phosphodiesterase isoenzyme PDE-I, PDE-II and PDE-V.

Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriuretischen und diuretischen Effekten führen. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungsleitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). Die Inhibition der cGMP-PDE's kann auch eine Verstärkung der Erektion bewirken. Daher sind solche Verbindungen zur Behandlung zur erektilen Dysfunktion geeignet. An increase in the cGMP concentration can lead to beneficial, anti-aggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, lead natriuretic and diuretic effects. It can be the short or Long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, the heart rhythm and the affect cardiac conduction (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100). The inhibition of cGMP-PDE's can also increase erection. Therefore, there are Compounds suitable for erectile dysfunction treatment.  

Die vorliegende Erfindung betrifft nun Triazolotriazinone der allgemeinen Formel
The present invention now relates to triazolotriazinones of the general formula

in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 3 and R 4 are identical or different and stand for hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, ( C 1 -C 5 ) alkoxy, phenoxy or by residues of the formulas

substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl,
or
R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which can also contain a further hetero atom from the series S and O,
and / or in turn (C 1 -C 6 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen or by (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which may also contain a further hetero atom from the series S and O,
or
R 3 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
R 4 for residues of the formula

steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, hydroxy, by a radical of the formula

oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
or is substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula

bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, pyridyl, pyrimidyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ) ,
wherein
R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemfor­ men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The Racemfor Like the diastereomers, they can be converted into the stereoisomer in a known manner separate uniform components.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. The substances according to the invention can also be present as salts. As part of the Invention physiologically acceptable salts are preferred.  

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.Physiologically acceptable salts can be salts of the compound according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or Sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfone acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl­ aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin
(C3-C8)-Cycloalkyl bzw. (C3-C6)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine , Ethylenediamine or 2-phenylethylamine
(C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
(C 1 -C 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or
represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, methoxy or (C 1 -C 5 ) alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy , Phenoxy or by groups of the formulas

substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl,
or
R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
and / or in turn (C 1 -C 5 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or by (C 1 -C 4 ) Alkyl can be substituted, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
or
R 3 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and
R 4 for residues of the formula

steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxy, by a radical of the formula

oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
or is substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C 3 ) alkoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula

bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidyl or (C 1 -C 5 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 5 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ),
wherein
R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen, hydroxy or (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or represents cyclopentyl,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, methoxy or (C 1 -C 4 ) alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy , Phenoxy or by groups of the formulas

substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or phenyl,
or
R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
and / or in turn (C 1 -C 4 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine or by (C 1 -C 3 ) alkyl, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
or
R 3 represents hydrogen or methyl,
and
R 4 for residues of the formula

steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by fluorine, methoxy, hydroxy, by a radical of the formula

oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
or is substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or methoxy or ethoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula

bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, cyclopentyl, pyrimidyl or (C 1 -C 3 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are identical or different and denote (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ),
wherein
R 18 and R 19 are ethyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms.

Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
The compounds listed in the following table are very particularly preferred:

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß manIn addition, a method for producing the invention Compounds of the general formula (I) found, characterized in that one

Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Compounds of the general formula (II)

in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
with chlorosulfonic acid (ClSO 3 H), optionally in inert solvents, optionally in the presence of a base, to give the compounds of the general formula (III)

in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
implemented and finally with amines of the general formula (IV)

HNR3R4 (IV),
HNR 3 R 4 (IV),

in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.in which
R 3 and R 4 have the meaning given above,
implements.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra­ chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime­ thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver­ wenden. The usual organic solvents are suitable as solvents for the individual steps Solvents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetra chloromethane, dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, dime thylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane or pyridine. It is also possible to mix mixtures of the solvents mentioned turn.  

Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.The reaction temperatures can generally be in a wide range vary. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu­ führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure carried out. However, it is also possible to operate at overpressure or underpressure lead (e.g. in a range of 0.5 to 5 bar).

Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.The reactions can, for example, in a temperature range from 0 ° C to Room temperature and at normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
The compounds of the general formula (II) are new and can be prepared by reacting the compounds of the general formula (V)

R1-CO2H (V),
R 1 -CO 2 H (V),

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Thiocarbohydrazid
in which
R 1 has the meaning given above,
with thiocarbohydrazide

die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
the compounds of the general formula (VI)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt, diese durch Umsetzung mit H2O2/CH3CO2H in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in which
R 1 has the meaning given above,
produces this by reaction with H 2 O 2 / CH 3 CO 2 H in the compounds of the general formula (VII)

in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in which
R 1 has the meaning given above,
transferred in a further step by reaction with compounds of the general formula (VIII)

in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in which
R 2 has the meaning given above,
the compounds of the general formula (IX)

in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, diese anschließend mit Diethylcarbonat in Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
produces it, then with diethyl carbonate in compounds of the general formula (X)

in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend durch Erhitzen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) cyclisiert.in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
transferred and finally cyclized by heating to the compounds of general formula (II).

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl­ frakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra­ chlormethan, Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dime­ thylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton, Dimethoxyethan oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver­ wenden.The usual organic solvents are suitable as solvents for the individual steps Solvents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetra chloromethane, dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or ethyl acetate, dime thylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone, dimethoxyethane  or pyridine. It is also possible to mix mixtures of the solvents mentioned turn.

Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen in einem größeren Bereich variieren. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von -20°C bis 200°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C.The reaction temperatures can generally be in a wide range vary. Generally one works in a range from -20 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensschritte werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzu­ führen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process steps according to the invention are generally carried out at normal pressure carried out. However, it is also possible to operate at overpressure or underpressure lead (e.g. in a range of 0.5 to 5 bar).

Die Umsetzungen können beispielsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur und bei Normaldruck erfolgen.The reactions can, for example, in a temperature range from 0 ° C to Room temperature and at normal pressure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IX) und (X) sind neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formulas (III), (IX) and (X) are new and can for example as described above.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formulas (IV), (V), (VI), (VII) and (VIII) are known or can be prepared by conventional methods.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der c-GMP metabolisierenden Phospho­ diesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von c-GMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen, ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren, eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.They inhibit either one or more of the c-GMP metabolizing phospho diesterases (PDE I, PDE II and PDE V). This leads to an increase in c-GMP. The differentiated expression of phosphodiesterases in different cells, tissues and organs, as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, in conjunction with the selective inhibitors according to the invention enable a selective addressing of the various processes regulated by cGMP.

Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substan­ zen, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-Inhibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.In addition, the compounds of the invention enhance the action of Substan zen, such as EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial  natriuretic peptide), of nitrovasodilators and all other substances acting on one other than phosphodiesterase inhibitors increase the cGMP concentration.

Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP-Konzentration heilsam ist, d. h. Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Hierzu zählen kardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskuläre Erkrankungen.The compounds of the general formula (I) according to the invention are therefore suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in cGMP concentration is beneficial, d. H. Diseases related to cGMP regulated processes are usually simply cGMP-related diseases'). These include cardiovascular diseases, diseases of the Genitourinary and cerebrovascular diseases.

Unter dem Begriff "kardiovaskulären Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung fallen Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner tranaluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio­ plastien (PTCA) und Bypass.Under the term "cardiovascular diseases" in the sense of the present Invention diseases such as high blood pressure, neuronal fall Hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, Stroke, transistoric and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral Circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous tranaluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angio plastic (PTCA) and bypass.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeine Formel (I) auch Bedeutung für cerebrovaskuläre Erkrankungen haben. Hierzu zählen beispielsweise cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche ErkrankungFurthermore, the compounds of the general formula (I) according to the invention also have significance for cerebrovascular diseases. Which includes for example cerebral ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, Edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease

Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der weiblichen sexuellen Dysfunktion. The relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, incontinence as well especially for the treatment of erectile dysfunction and female sexual Dysfunction.  

Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)Activity of phosphorus diesterases (PDE's)

Die cGMP-stimulierbare PDE II, die cGMP-hemmbare PDE III und die cAMP-spezifi­ sche PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die Ca2+-Calmodulin stimulierbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schweinehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die c-GMP spezifische PDE V wurde aus Schwei­ nedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).The cGMP-stimulable PDE II, the cGMP-inhibitable PDE III and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either pig or bovine myocardium. The Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from pig aorta, pig brain or preferably from bovine aorta. The c-GMP specific PDE V was obtained from small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta. The purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia essentially according to the method of M. Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).

Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 µl in 20 mM Tris/HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der ent­ sprechenden Nucleotide ist 10-6 mol/l. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, daß während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP-stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10-6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1 µM CaCl2 und 0,1 µM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 µl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 µl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte "Online" mit einem Durchflußscintillationszähler quantitativ bestimmt. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP- SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die Aktivitätsbestimmung der PDE II wurde der [3H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz 10-6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10-7 M Calmodulin und 1 µM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE V wurde mit dem [3H] cGMP SPA assay gemessen. The enzyme activity is determined in a test batch of 100 μl in 20 mM Tris / HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml bovine serum albumin and either 800 Bq 3 HcAMP or 3 HcGMP. The final concentration of the corresponding nucleotides is 10 -6 mol / l. The reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that approximately 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 minutes. In order to test the cGMP-stimulable PDE II, 3 HcAMP is used as substrate and 10 -6 mol / l unlabeled cGMP is added to the batch. In order to test the Ca 2+ -calmodulin-dependent PDE I, 1 μM CaCl 2 and 0.1 μM calmodulin are added to the reaction mixture. The reaction is stopped by adding 100 μl of acetonitrile which contains 1 mM cAMP and 1 mM AMP. 100 μl of the reaction mixture are separated by means of HPLC and the cleavage products are determined “online” using a flow scintillation counter. The substance concentration at which the reaction rate is reduced by 50% is measured. In addition, the "Phosphodiesterase [ 3 H] cAMP-SPA enzyme assay" and the "Phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay" from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. The [ 3 H] cAMP SPA assay was used to determine the activity of the PDE II, 10 -6 M cGMP being added to the reaction mixture to activate the enzyme. For the measurement of PDE I 10 -7 M calmodulin and 1 µM CaCl 2 were added to the reaction mixture. The PDE V was measured with the [ 3 H] cGMP SPA assay.

Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses Typs zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interes­ sant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.Basically, inhibition of one or more phosphodiesterases of this type leads to an increase in the cGMP concentration. This makes the connections interesting sant for all therapies, in which an increase of the cGMP concentration as healing can be accepted.

Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH- Ratten und an Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.The study of cardiovascular effects was carried out on normotonic and SH- Rats and performed on dogs. The substances were administered intravenously or orally applied.

Die Untersuchung auf erektionsauslösende Wirkung wurde am wachen Kaninchen durchgeführt [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Phar­ macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. Die Substanzen wurden oral oder parenteral appliziert.The investigation for erection-inducing effects was carried out on the awake rabbit carried out [H. Naganuma, T. Egashira, J. Fuji, Clinical and Experimental Phar macology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. The substances were orally or applied parenterally.

Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro­ chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die üblichen Formu­ lierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients and their physiologically acceptable salts (e.g. Hydro chloride, maleinate or lactate) can be known in the usual form lations are transferred, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert ones, not toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Faul der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the lazy of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z. B. perlingual, buccal, intravenös, nasal, rektal oder inhalativ. The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, e.g. B. perlingual, buccal, intravenous, nasal, rectal or inhalation.  

Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg-20 mg/kg verabreicht. Bei parenteraler Administration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg-0,5 mg/kg sinnvoll.For use in humans, oral administration in general Dosages of 0.001 to 50 mg / kg preferably 0.01 mg / kg-20 mg / kg administered. With parenteral administration, e.g. B. via mucous membranes nasally, buccally, by inhalation, a dosage of 0.001 mg / kg-0.5 mg / kg is advisable.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika­ tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of application path, from individual behavior towards the drug, the type of its formulation and the time or interval at which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than that above mentioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formulierung in Übereinstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen. The compounds of the invention are also for use in veterinary medicine suitable. For applications in veterinary medicine, the compounds or their non-toxic salts in a suitable formulation in accordance with the general veterinary practices. The veterinarian can the application and the dosage according to the type of animal to be treated.  

In den folgenden Herstellungsbeispielen der Vorstufen und Endprodukte ist in Strukturformeln mit einer oder mehreren ungesättigten Valenzen am Stickstoff- oder Sauerstoffatom stets ein Wasserstoff zu ergänzen.In the following production examples of the precursors and end products is in Structural formulas with one or more unsaturated valences on nitrogen or Oxygen atom to always add a hydrogen.

D. h. Strukturen z. B. mit einem Strukturelement "-N-" meint eigentlich "-NH-" und Strukturen z. B. mit einem Strukturelement mit "-O" meint eigentlich "-OH".That is, Structures e.g. B. with a structural element "-N-" actually means "-NH-" and Structures e.g. B. with a structural element with "-O" actually means "-OH".

Herstellung der VorstufenProduction of the preliminary stages Beispiel IExample I 4-Amino-5-cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol4-amino-5-cyclopentyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol

34.29 g (323 mmol) feingemörsertes Thiocarbohydrazid werden in 38.5 ml (355.3 mmol) Cyclopentancarbonsäure suspendiert und 20 min auf 165°C erhitzt. Bis zum Auftreten eines gelblichen Kondensates wird dabei entstehendes Reaktionswasser abdestilliert. Nach Erkalten wird die Suspension mit 250 ml Dichlormethan/Methanol 95 : 5 versetzt und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und an Silicagel säulenfiltriert (Dichlormethan/Methanol 98 : 2). Nach Trocknen im Hochvakuum wird das Produkt als farbloser Feststoff erhalten.34.29 g (323 mmol) finely ground thiocarbohydrazide are added in 38.5 ml (355.3 mmol) cyclopentane carboxylic acid suspended and heated to 165 ° C for 20 min. Up to the appearance of a yellowish condensate Distilled water of reaction. After cooling, the suspension with 250 ml Dichloromethane / methanol 95: 5 are added and the precipitate is filtered off. The The filtrate is concentrated and column filtered on silica gel (dichloromethane / methanol 98: 2). After drying in a high vacuum, the product is a colorless solid receive.

Ausbeute: 34.37 g, 75% Reinheit (43.3% der Theorie)Yield: 34.37 g, 75% purity (43.3% of theory)

MS(ESI-pos.): m/z(%) = 185 (M + H) (53), 184 (M+) (100), 143 (85)MS (ESI-pos.): M / z (%) = 185 (M + H) (53), 184 (M + ) (100), 143 (85)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.58-2.17 (m, 8H); 2.70-2.82 (m, 1H); 3.20-3.35 (m, 1H); 4.51 (s, 2H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.58-2.17 (m, 8H); 2.70-2.82 (m, 1H); 3.20-3.35 (m, 1H); 4.51 (s, 2H).

Beispiel IIExample II 3-Cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-amin3-cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-amine

34.4 g (75% Reinheit, 140 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 250 ml Essigsäure vorgelegt und unter Rückfluß mit 66 ml 30%iger Wasserstoffperoxid- Lösung portionsweise versetzt. Nach Ende dei Zugabe wird 30 min bei Rückfluß gerührt, nach Abkühlen wird konzentriert und mit 3 N Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Die wäßrige Phase wird sechsmal mit Dichlormethan extrahiert. Nach Vereinigung der organischen Phasen wird mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der anfallende leicht gelbliche Feststoff wird aus Dichlormethan/Ether kristallisiert.34.4 g (75% purity, 140 mmol) of the compound from Example I are in 250 ml Acetic acid submitted and under reflux with 66 ml of 30% hydrogen peroxide Solution added in portions. After the end of the addition, the mixture is refluxed for 30 minutes stirred, after cooling, concentrated and with 3 N sodium hydroxide solution made basic. The aqueous phase is extracted six times with dichloromethane. After the organic phases have been combined, they become less saturated Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting slightly yellowish solid is made from dichloromethane / ether crystallized.

Ausbeute: 3.99 g (15.4% der Theorie)Yield: 3.99 g (15.4% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 153 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 153 (M + H) (100)

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.65-1.98 (m, 7H); 2.03-2.12 (m, 2H); 3.27 (qui, 1H); 4.86 (s, 2H); 8.10 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.65-1.98 (m, 7H); 2.03-2.12 (m, 2H); 3.27 (qui, 1H); 4.86 (s, 2H); 8.10 (s, 1H).

Beispiel IIIExample III N-(3-Cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2-ethoxybenzolcarboximid-amidN- (3-Cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) -2-ethoxybenzene carboximide amide

Zu einer Suspension von 0.34 g (60%, 8.42 mmol) NaH in 24 ml trockenem 1,4- Dioxan (ausgeheizter Kolben, unter Argon) wird die Verbindung aus Beispiel II als Feststoff (1.22 g, 8.02 mmol) gegeben. Die Suspension wird 30 min bei 90°C gerührt, bevor 1.30 g (8.82 mmol) 2-Ethoxybenzonitril hinzugefügt werden. Die resultierende Suspension wird über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Dichlormethan extrahiert (viermal). Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen auf circa 20 ml wird Cyclohexan zugesetzt und der ausgefallene Feststoff durch Abfiltrieren isoliert.To a suspension of 0.34 g (60%, 8.42 mmol) NaH in 24 ml dry 1.4- Dioxane (heated flask, under argon) is the compound from Example II as Solid (1.22 g, 8.02 mmol) added. The suspension is at 90 ° C for 30 min stirred before 1.30 g (8.82 mmol) of 2-ethoxybenzonitrile are added. The the resulting suspension is stirred at 90 ° C. overnight. After adding Water is extracted with dichloromethane (four times). The united organic Phases are washed with a little saturated sodium chloride solution and over Magnesium sulfate dried. After concentration to about 20 ml, cyclohexane added and the precipitated solid isolated by filtration.

Ausbeute: 1.58 g (65.8% der Theorie)Yield: 1.58 g (65.8% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 300 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 300 (M + H) (100)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.51 (t, 3H); 1.56-2.12 (m, 8H); 3.14 (qui, 1H); 4.22 (q, 2H); 6.49 (bs, 2H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.49 (dt, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.18 (dd, 1H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.51 (t, 3H); 1.56-2.12 (m, 8H); 3.14 (qui, 1H); 4.22 (q, 2H); 6.49 (bs, 2H); 7.02-7.15 (m, 2H); 7.49 (dt, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.18 (dd, 1H).

Beispiel IVExample IV Ethyl-[(3-cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-imido]-(2-ethoxyphenyl)­ methylcarbamatEthyl - [(3-cyclopentyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) imido] - (2-ethoxyphenyl) methyl carbamate

Zu einer Suspension von 0.23 g (60%, 5.8 mmol) Natriumhydrid in 26 ml trockenem 1,4-Dioxan (ausgeheizter Kolben, Argon) werden 1.58 g (5.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel III als Feststoff gegeben und 1.02 ml (8.4 mmol) Diethylcarbonat zugetropft. Die Suspension wird bei 90°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen werden weitere 120 mg Natriumhydrid und 1.02 ml Diethylcarbonat zugefügt und die Mischung wird zusätzliche 4 h bei 90°C gerührt, bevor nach Abkühlen mit 1 N Salzsäurelösung neutralisiert und anschließend im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird mit wenig Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert (viermal). Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.To a suspension of 0.23 g (60%, 5.8 mmol) sodium hydride in 26 ml dry 1,4-dioxane (heated flask, argon) are 1.58 g (5.28 mmol) of Added compound from Example III as a solid and 1.02 ml (8.4 mmol) Diethyl carbonate added dropwise. The suspension is stirred at 90 ° C. overnight. To A further 120 mg of sodium hydride and 1.02 ml of diethyl carbonate are cooled  added and the mixture is stirred for an additional 4 h at 90 ° C. before after Cooling neutralized with 1 N hydrochloric acid solution and then in vacuo is concentrated. The residue is treated with a little water and with Extracted dichloromethane (four times). The combined organic phases are with washed a little saturated sodium chloride solution, over magnesium sulfate dried, concentrated and dried in a high vacuum.

Ausbeute: 2.14 g, 90% Reinheit (98.2% der Theorie)Yield: 2.14 g, 90% purity (98.2% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 372 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 372 (M + H) (100)

Beispiel VExample V 3-Cyclopentyl-6-(2-ethoxyphenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8(7H)-on3-Cyclopentyl-6- (2-ethoxyphenyl) [1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazin-8 (7H) -one

Eine Lösung aus 2.14 g (90%, 5.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 20 ml 2-Ethoxyethanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung am Hochvakuum einrotiert und an der Ölpumpe getrocknet. Der feste Rückstand wird mit heißem Ether behandelt, der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet.A solution of 2.14 g (90%, 5.19 mmol) of the compound from Example IV in 20 ml 2-ethoxyethanol is refluxed overnight. After cooling, the The mixture is evaporated in a high vacuum and dried on an oil pump. The firm The residue is treated with hot ether, the precipitated solid becomes filtered off and dried under high vacuum.

Ausbeute: 1.367 g (81% der Theorie)Yield: 1,367 g (81% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 326 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 326 (M + H) (100)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (t, 3H); 1.72-2.30 (m, 8H); 3.68 (qui, 1H); 4.34 (q, 2H); 7.08-7.21 (m, 2H); 7.04 (dt, 1H); 8.25 (dd, 1H); 10.85 (bs, 1H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.62 (t, 3H); 1.72-2.30 (m, 8H); 3.68 (qui, 1H); 4.34 (q, 2H); 7.08-7.21 (m, 2H); 7.04 (German, 1H); 8.25 (dd, 1H); 10.85 (bs, 1H).

Beispiel VIExample VI 3-(3-Cyclopentyl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-6-yl)-4- ethoxybenzolsulfonylchlorid3- (3-Cyclopentyl-8-oxo-7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazin-6-yl) -4- ethoxybenzenesulfonyl chloride

In 1.68 ml (25.2 mmol) eisgekühlte Chlorsulfonsäure werden 683 mg (2.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel V portionsweise eingetragen. Die Mischung wird nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wird mit Dichlormethan verdünnt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt. Man extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.In 1.68 ml (25.2 mmol) of ice-cooled chlorosulfonic acid, 683 mg (2.1 mmol) of Compound from Example V added in portions. The mixture becomes after Warm to room temperature and stir overnight. After cooling to 0 ° C is diluted with dichloromethane and poured onto ice water. The organic phase is separated. The aqueous phase is extracted again with dichloromethane, combines the organic phases, washes with less saturated Sodium chloride solution, dries over magnesium sulfate and evaporates.

Ausbeute: 801 mg (90% der Theorie)Yield: 801 mg (90% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 424 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 424 (M + H) (100)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.65 (t, 3H); 1.72-2.32 (m, 8H); 3.71 (qui, 1H); 4.47 (q, 2H); 7.30 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H); 10.76 (bs, 1H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.65 (t, 3H); 1.72-2.32 (m, 8H); 3.71 (qui, 1H); 4.47 (q, 2H); 7.30 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H); 10.76 (bs, 1H).

Herstellung der WirkstoffeManufacture of active ingredients Beispiel 1example 1 3-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-5-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]sulfonyl}phenyl)­ [1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-8-(7H)-on3-cyclopentyl-6- (2-ethoxy-5 - {[4- (2-hydroxyethyl) piperazino] sulfonyl} phenyl) [1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazin-8- (7H) -one

Zu einer Suspension aus 395 mg (0.92 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel VI in 3 ml Dichlormethan werden 394 mg (2.8 mmol) N-Hydroxyethylpiperazin und eine kleine Spatelspitze 4-N-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben, die resultierende klare Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach 7 Stunden mit Dichlormethan verdünnt wird, mit wenig Wasser sowie gesättigter Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird aus wenig Dichlormethan/Ether kristallisiert. Ausbeute: 368 mg (72.5% der Theorie)To a suspension of 395 mg (0.92 mmol) of the sulfonic acid chloride from Example VI in 3 ml of dichloromethane are 394 mg (2.8 mmol) of N-hydroxyethylpiperazine and given a small spatula tip 4-N-dimethylaminopyridine (DMAP), the resulting clear solution is stirred at room temperature before after 7 hours is diluted with dichloromethane, with a little water and more saturated Washed sodium chloride, dried over magnesium chloride and in vacuo is concentrated. The residue is crystallized from a little dichloromethane / ether. Yield: 368 mg (72.5% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 518 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 518 (M + H) (100)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.62 (t, 3H); 1.68-2.30 (m, 8H); 2.52-2.70 (m, 6H); 3.05-3.17 (m, 4H); 3.52-3.71 (m, 3H); 4.49 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.43 (bs, 1H); 10.64 (bs, 1H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.62 (t, 3H); 1.68-2.30 (m, 8H); 2.52-2.70 (m, 6H); 3.05-3.17 (m, 4H); 3.52-3.71 (m, 3H); 4.49 (q, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.91 (dd, 1H); 8.43 (bs, 1H); 10.64 (bs, 1H).

Beispiel 2Example 2 3-(3-Cyclopentyl-8-oxo-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin-6-yl)-N-(3,4- dimethoxyphenethyl)-4-ethoxy-N-methylbenzolsulfonamid3- (3-Cyclopentyl-8-oxo-7,8-dihydro [1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,2,4] triazin-6-yl) -N- (3, 4- dimethoxyphenethyl) -4-ethoxy-N-methylbenzenesulfonamide

Zu einer Suspension aus 395 mg (0.93 mmol) des Sulfonsäurechlorids aus Beispiel VI in 3 ml Dichlormethan werden 546 mg (2.8 mmol) N-Methylhomoveratrylamin und eine kleine Spatelspitze 4-DMAP gegeben. Die resultierende klare Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bevor nach 7 h mit Dichlormethan verdünnt wird, mit 1 N Salzsäurelösung (zweimal) sowie gesättigter Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird aus wenig Dichlormethan/Ether kristallisiert.To a suspension of 395 mg (0.93 mmol) of the sulfonic acid chloride from Example VI in 3 ml dichloromethane are 546 mg (2.8 mmol) N-methylhomoveratrylamine and a small spatula tip 4-DMAP. The resulting clear solution will stirred at room temperature before diluting with dichloromethane after 7 h with 1 N Hydrochloric acid solution (twice) and saturated sodium chloride, washed over Magnesium chloride is dried and concentrated in vacuo. The residue is crystallized from a little dichloromethane / ether.

Ausbeute: 299 mg (55.1% der Theorie)Yield: 299 mg (55.1% of theory)

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 583 (M + H) (100)MS (DCI, NH 3 ): m / z (%) = 583 (M + H) (100)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.63 (t, 3H); 1.68-2.23 (m, 8H); 2.78-2.90 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 3.32 (t, 2H); 3.63 (qui, 1H); 3.84 (s, 6H); 4.39 (q, 2H); 6.68-­ 6.80 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8.49 (d, 1H); 10.66 (bs, 1H). 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.63 (t, 3H); 1.68-2.23 (m, 8H); 2.78-2.90 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 3.32 (t, 2H); 3.63 (qui, 1H); 3.84 (s, 6H); 4.39 (q, 2H); 6.68-6.80 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8.49 (d, 1H); 10.66 (bs, 1H).

Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Sulfonamide wurden mittels automatisierter Parallelsynthese aus dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid (Beispiel VI) und den entsprechenden Aminen nach einer der drei folgenden Standardvorschriften hergestellt. The sulfonamides listed in the following tables were determined using automated parallel synthesis from the corresponding sulfonic acid chloride (Example VI) and the corresponding amines according to one of the three following Standard regulations established.  

Die Reinheit der Endprodukte wurde mittels HPLC bestimmt, ihre Charakterisierungen durch LC-MS Messung vorgenommen. Der in der Spalte % (HPLC) angegebene Zahlenwert gibt den Gehalt des durch den Molpeak charakterisierten Endprodukts an. Standardvorschrift A wurde angewendet bei Aminen mit aciden Funktionalitäten, Standardvorschrift B bei Aminen mit neutralen Funktionalitäten, Standardvorschrift C bei Aminen mit zusätzlichen basischen Funktionalitäten.The purity of the end products was determined by HPLC, their Characterizations made by LC-MS measurement. The one in the column % (HPLC) gives the content of the Molpeak characterized end product. Standard A was applied to Amines with acidic functionalities, standard regulation B for amines with neutral ones Functionalities, standard regulation C for amines with additional basic Functionalities.

Bei Verbindungen, die in den folgenden Tabellen aufgeführt sind und die optisch eine freie Stickstoffvalenz aufzeigen, sind diese grundsätzlich als -NH-Rest zu verstehen.For connections that are listed in the following tables and that are optical show a free nitrogen valence, these are generally considered to be -NH residues understand.

Standardvorschrift AStandard regulation A Umsetzung von Aminen mit aciden FunktionalitätenImplementation of amines with acidic functionalities

Zunächst werden 0,05 mmol Amin, 0,042 mmol Sulfonsäurechlorid und 0,10 mmol Na2CO3 vorgelegt und 0,5 ml eines Gemisches aus THF/H2O von Hand zupipettiert. Nach 24 h bei RT wird mit 0,5 ml 1 M H2SO4 Lösung versetzt und über eine zweiphasige Kartusche filtriert (500 mg Extrelut (Oberphase) und 500 mg SiO2, Laufmittel Essigester). Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das Produkt.First 0.05 mmol of amine, 0.042 mmol of sulfonic acid chloride and 0.10 mmol of Na 2 CO 3 are initially introduced and 0.5 ml of a mixture of THF / H 2 O is pipetted in by hand. After 24 h at RT, 0.5 ml of 1 MH 2 SO 4 solution is added and the mixture is filtered through a two-phase cartridge (500 mg of Extrelut (upper phase) and 500 mg of SiO 2 , mobile phase ethyl acetate). After concentrating the filtrate in vacuo, the product is obtained.

Standardvorschrift BStandard regulation B Umsetzung von Aminen mit neutralen FunktionalitätenImplementation of amines with neutral functionalities

Zunächst werden 0,125 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,03 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird das Gemisch mit 0,5 ml 1 M H2SO4 versetzt und über eine zweiphasige Kartusche (500 mg Extrelut (Oberphase) und 500 mg SiO2, Laufmittel: Essigester) filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.0.125 mmol of amine are initially introduced and 0.03 mmol of sulfonic acid chloride as a solution in 1,2-dichloroethane are pipetted in from the synthesizer. After 24 h, the mixture is mixed with 0.5 ml of 1 MH 2 SO 4 and filtered through a two-phase cartridge (500 mg Extrelut (upper phase) and 500 mg SiO 2 , eluent: ethyl acetate). The filtrate is concentrated in vacuo.

Standardvorschrift CStandard regulation C Umsetzung von Aminen mit basischen FunktionalitätenImplementation of amines with basic functionalities

Zunächst werden 0,05 mmol Amin vorgelegt und vom Synthesizer 0,038 mmol Sulfonsäurechlorid als Lösung in 1,2-Dichlorethan und 0,05 mmol Triethylamin als Lösung in 1,2-Dichlorethan zupipettiert. Nach 24 h wird zunächst mit 3 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch über eine zweiphasige Kartusche filtriert. Nach dem Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man das Produkt.0.05 mmol of amine are initially introduced and 0.038 mmol of sulfonic acid chloride as a solution in 1,2-dichloroethane and 0.05 mmol of triethylamine as a solution in 1,2-dichloroethane are pipetted in from the synthesizer. After 24 h, 3 ml of saturated NaHCO 3 solution are first added and the reaction mixture is filtered through a two-phase cartridge. After concentrating the filtrate in vacuo, the product is obtained.

Alle Reaktionen werden dünnschichtchromatographisch verfolgt. Für den Fall das nach 24 Stunden bei RT keine vollständige Umsetzung erfolgt ist, wird für weitere 12 Stunden auf 60°C erhitzt und im Anschluß der Versuch beendet. All reactions are followed by thin layer chromatography. In case of after 24 hours at RT no complete conversion has occurred, will continue for more Heated to 60 ° C for 12 hours and then the experiment ended.  

Claims (20)

1. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxy oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R1 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
und/oder seinerseits (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S und O enthalten kann,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.1. New triazolotriazinones of the general formula (I)
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R 3 and R 4 are identical or different and stand for hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, ( C 1 -C 5 ) alkoxy, phenoxy or by residues of the formulas
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl,
or
R 1 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which may also contain a further hetero atom from the series S and O,
and / or in turn (C 1 -C 6 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen or by (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle which may also contain a further hetero atom from the series S and O,
or
R 3 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
and
R 4 for residues of the formula
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, hydroxy, by a radical of the formula
or is substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula
form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, pyridyl, pyrimidyl or (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen, hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ) ,
wherein
R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 2. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C5)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C5)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C3)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder (C1-C5)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen.2. New triazolotriazinones of the general formula (I) according to claim 1,
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or
represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
R 2 is straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, methoxy or (C 1 -C 5 ) alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy , Phenoxy or by groups of the formulas
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl,
or
R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
and / or in turn (C 1 -C 5 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy or by (C 1 -C 4 ) Alkyl can be substituted, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
or
R 3 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and
R 4 for residues of the formula
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxy, by a radical of the formula
or is substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C 3 ) alkoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula
form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidyl or (C 1 -C 5 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 5 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ),
wherein
R 18 and R 19 are identical or different and are hydrogen, methyl or ethyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen, hydroxy or (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 3. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht oder für Cyclopentyl steht,
R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methoxy oder für (C1-C4)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Phenoxy oder durch Gruppen der Formeln
substituiert ist,
worin
R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
und/oder seinerseits (C1-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, (C1-C3)-Alkoxy, Fluor oder durch (C1-C3)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits wiederum durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder Phenyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -SO2-NR9R10 oder -NR11R12 substituiert ist,
worin
R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden,
oder
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R4 für Reste der Formel
steht,
oder
für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden durch Fluor, Methoxy, Hydroxy, durch einen Rest der Formel
oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
R13 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyl, Pyrimidyl oder (C1-C3)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -P(O)(OR18)(OR19) substituiert ist,
worin
R18 und R19 Ethyl bedeuten,
oder
R14 und R15 gemeinsam einen Rest der Formel =N-OH bilden,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze, N-Oxide und isomere Formen. 3. New triazolotriazinones of the general formula (I) according to claim 1,
in which
R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or represents cyclopentyl,
R 2 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, methoxy or (C 1 -C 4 ) alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy , Phenoxy or by groups of the formulas
is substituted,
wherein
R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or phenyl,
or
R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
and / or in turn (C 1 -C 4 ) alkyl is optionally substituted by phenyl which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy, fluorine or by (C 1 -C 3 ) alkyl, which in turn is substituted by hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy, or phenyl is optionally substituted by radicals of the formulas -SO 2 -NR 9 R 10 or -NR 11 R 12 ,
wherein
R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyl or phenyl,
or
R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, piperidine or pyrrolidine ring,
or
R 3 represents hydrogen or methyl,
and
R 4 for residues of the formula
stands,
or
represents phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by fluorine, methoxy, hydroxy, by a radical of the formula
or is substituted by (C 1 -C 4 ) -alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or methoxy or ethoxy,
or
R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical of the formula
form,
wherein
R 13 denotes hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, cyclopentyl, pyrimidyl or (C 1 -C 3 ) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
R 14 and R 15 are the same or different and are (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy or by a radical of the formula -P (O) (OR 18 ) (OR 19 ),
wherein
R 18 and R 19 are ethyl,
or
R 14 and R 15 together form a radical of the formula = N-OH,
R 16 and R 17 are identical or different and denote hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
and their salts, N-oxides and isomeric forms. 4. Neue Triazolotriazinone der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
4. New triazolotriazinones of the general formula (I), according to claims 1 to 3 with the following structures:
5. Verfahren zur Herstellung von Triazolotriazinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gegebenenfalls in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und abschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (IV)
HNR3R4 (IV),
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt.5. A process for the preparation of triazolotriazinones according to claims 1 to 4, characterized in that compounds of the general formula (II)
in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
with chlorosulfonic acid (ClSO 3 H), optionally in inert solvents, optionally in the presence of a base, to give the compounds of the general formula (III)
in which
R 1 and R 2 have the meaning given above,
implemented and finally with amines of the general formula (IV)
HNR 3 R 4 (IV),
in which
R 3 and R 4 have the meaning given above,
implements. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen. 6. Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 4 for Prophylaxis and / or treatment of diseases.   7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.7. Medicament or pharmaceutical composition containing at least a compound of general formula (I) according to one of claims 1 to 4 and one or more pharmacologically acceptable auxiliary and Carriers. 8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').8. Medicament or pharmaceutical composition according to claim 7 for Prophylaxis and / or treatment of diseases related with cGMP-regulated processes ('cGMP-related diseases'). 9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.9. Medicament or pharmaceutical composition according to claim 7 or 8 for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular Diseases, diseases of the genitourinary system and cerebrovascular Diseases. 10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass.10. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases such as high blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, Arrhythmias, thromboembolic disorders and ischemia such as Myocardial infarction, stroke, transistor and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass. 11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.11. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of cerebrovascular diseases such as cerebral ischemia, stroke, Reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral thrombosis, dementia and Alzheimer's disease. 12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.12. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 9 for the prophylaxis and / or treatment of diseases  of the urogenital system such as prostate hypertrophy, incontinence as well especially erectile dysfunction and female sexual dysfunction. 13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder oral appliziert wird.13. Medicament or pharmaceutical composition according to one of the Claims 7 to 12, characterized in that the drug or pharmaceutical composition is administered intravenously or orally. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten.14. Use of the compounds of general formula (I) according to one of the Claims 1 to 4 for the manufacture of pharmaceuticals or pharmaceuticals Compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases. 15. Verwendung gemäß Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').15. Use according to claim 14 for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or Treatment of diseases regulated in connection with cGMP Processes stand ('cGMP-related diseases'). 16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen des Urogenitalsystems sowie cerebrovaskulären Erkrankungen.16. Use according to claim 14 or 15 for the manufacture of a medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or Treatment of cardiovascular diseases, diseases of the Genitourinary and cerebrovascular diseases. 17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Bluthochdruck, neuronale Hypertonie, stabile und instabile Angina, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, Angina pectoris, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen nach Thrombolysetherapie, percutaner transluminaler Angioplastie (PTA), percutan transluminaler Koronarangio­ plastien (PTCA) und Bypass. 17. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases such as High blood pressure, neuronal hypertension, stable and unstable angina, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, thromboembolic Diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistor and ischemic attacks, angina pectoris, peripheral circulatory disorders, Prevention of restenosis after thrombolysis therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronary angio plastic (PTCA) and bypass.   18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebrovaskulären Erkrankungen wie cerebrale Ischämie, Hirnschlag, Reperfusionsschäden, Hirntrauma, Ödeme, cerebrale Thrombose, Demenz und Alzheimer'sche Erkrankung.18. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of cerebrovascular diseases such as cerebral Ischemia, stroke, reperfusion damage, brain trauma, edema, cerebral Thrombosis, dementia and Alzheimer's disease. 19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems wie Prostata­ hypertrophie, Inkontinenz sowie insbesondere erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.19. Use according to one of claims 14 to 16 for the production of a Medicament or a pharmaceutical composition for prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, incontinence and especially erectile dysfunction and female sexual dysfunction. 20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittel oder Zusammensetzungen intravenös oder oral appliziert werden.20. Use according to one of claims 14 to 19, characterized in that that the drug or composition is intravenous or oral be applied.
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