DE19951617A1 - Zubereitungen pharmazeutische Wirkstoffe - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft feste pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend einen Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedener Zubereitungen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Darreichungsformen eines
pharmazeutischen Wirkstoffs, in denen eine physikalische Mischung
mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des
Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirkstoffs vorliegt.
Weiterhin betrifft die Erfindung Darreichungsformen, welche eine
dritte hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs
verschiedene Zubereitung enthalten.
Eine ganze Reihe von hoch wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen
bereitet hinsichtlich der Bioverfügbarkeit der Darreichungsformen
große Probleme, insbesondere dann wenn im Rahmen einer Langzeit
therapie gleichmäßige Blutplasmakonzentrationen erwünscht sind,
aber zu hohe Blutplasmaspiegel wegen der starken Nebenwirkungen
vermieden werden müssen. Dies gilt beispielsweise für viele
Immunsuppressiva, HIV-Therapeutika oder ZNS-aktive Substanzen.
Cyclosporine, eine Reihe von unpolaren, cyclischen Oligopeptiden,
zeichnen sich durch ihre immunsuppressive Wirkung aus. Unter
ihnen hat vor allem das durch Fermentation gewonnene, aus
11 Aminosäuren bestehende, Cyclosporin A therapeutische Bedeutung
gewonnen.
Obwohl Cyclosporinformulierungen sowohl für orale als auch
für intravenöse Anwendung entwickelt wurden, wird die orale
Verabreichung von Cyclosporin bevorzugt, da sie eine bessere
Patientencompliance gewährleistet.
Allerdings weist das mit einem Molekulargewicht von 1202 g/mol
recht große Cyclosporin A eine hohe Lipophilie auf, welche sich
gleichzeitig in einer sehr geringen Wasserlöslichkeit äußert
(<0,004% m/V). Durch eine gewisse Löslichkeit in Ölen wie
Olivenöl sowie in Ethanol wurde es möglich, Emulsionskonzentrate
zu entwickeln, welche bei peroraler Verabreichung zu einer, wenn
auch relativ variablen, Bioverfügbarkeit von circa 30% führen
(Vgl. R.H. Müller et al. in "Pharmazeutische Technologie: Moderne
Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart,
1997, S. 118-125).
Derzeitig am Markt erhältliche perorale Formen sind dement
sprechend entweder Emulsionskonzentrate zur Verabreichung als
Lösungen oder in Kapseln gefüllte Mikroemulsionen. In beiden
Fällen werden Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Öl zur Solu
bilisierung des Cyclosporins eingesetzt.
Dabei kann die Bioverfügbarkeit allerdings starken Schwankungen
im Bereich von 10 bis 60% unterworfen sein. Diese Schwankungen
stehen im Zusammenhang mit der galenischen Form und dem Zustand
der Zubereitung im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin hat die
natürliche Fettverdauung einen signifikanten Einfluß auf die
Absorption des peroral verabreichten Cyclosporins.
Auch in der WO 97/07787 werden Cyclosporinformulierungen be
schrieben, die neben dem Wirkstoff ein alkanolisches Lösungs
mittel wie Ethanol oder Propylenglycol sowie ein nichtionisches
Polyoxyalkylenderivat als oberflächenaktive Substanz enthalten.
Nachteilig an solchen Formen ist jedoch zum einen, daß sie
Lösungsmittel, vor allem Ethanol, enthalten, zum anderen,
daß das Cyclosporin bei niedrigen Temperaturen dazu neigt,
zu rekristallisieren, was hinsichtlich der Lagerstabilität
1 problematisch ist. Solche Präzipitate werden nämlich weitest
gehend nicht absorbiert, so daß eine gleichmäßige Bioverfügbar
keit unter Umständen nicht gewährleistet ist.
Aus der EP-A 425 892 ist ein Verfahren zur Verbesserung der
Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Peptid
bindungen bekannt, wobei eine Lösung des Wirkstoffs in einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wäßrigen
Kolloid schnell vermischt wird, so daß der Wirkstoff in kolloid
disperser Form ausfällt.
In der WO 93/10767 sind perorale Applikationsformen für Peptid
arzneimittel beschrieben, in denen das Arzneimittel in der Weise
in eine Gelatinematrix eingebaut wird, daß die sich bildenden
kolloidalen Teilchen ladungsneutral vorliegen. Nachteilig an
solchen Formen ist jedoch deren Neigung zum Ausflocken.
Weiterhin ist beispielsweise aus der EP-A 240 904 bekannt, daß
molekulardisperse Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Polymer
matrix durch Schmelzextrusion erhalten werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die orale Verab
reichung geeignete Darreichungsformen von schwer bioverfügbaren
Wirkstoffen wie beispielsweise Cyclosporin zu finden, die frei
von Lösungsmitteln sind und hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit
mit den Mikroemulsionen vergleichbar sind.
Demgemäß wurden die eingangs definierten Darreichungsformen
gefunden, in denen der Wirkstoff in Form einer physikalischen
Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen
Zustands des Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirk
stoffs vorliegt. Weiterhin wurden Arzneiformen gefunden, in denen
zusätzlich eine dritte physikalisch verschiedene Form des Wirk
stoffs vorliegt.
Erfindungsgemäß liegt der Wirkstoff in einer ersten Zubereitung
(Komponente 1) in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloi
daldispers verteilt in einer Matrix eines polymeren Hüllmaterials
vor. In einer zweiten Zubereitung (Komponente 2) liegt das Wirk
stoff molekulardispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor.
In einer dritten physikalisch verschiedenen Form (Komponente 3)
liegt das Wirkstoff in Form kristalliner Partikel vor.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich prinzipiell
für alle schwer wasserlöslichen und schwer bioverfügbaren Wirk
stoffe, insbesondere aber für Cyclosporin.
Erfindungsgemäß lassen sich alle Cyclosporine verarbeiten, bevor
zugt ist jedoch Cyclosporin A. Cyclosporin A weist einen Schmelz
punkt von 148 bis 151°C auf und wird als farblos kristalline
Substanz eingesetzt.
In der Komponente 1 ist der Wirkstoff in Form röntgenamorpher
Partikel kolloidal in eine aus einem oder mehreren polymeren
Stabilisatoren bestehende Hüllmatrix eingebettet. Als polymere
Stabilisatoren eignen sich quellbare Schutzkolloide wie bei
spielsweise Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke,
Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Ligninsulfonate, Chitosan,
Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Milchpulver,
Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen dieser Schutz
kolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis
folgender Monomeren: Ethylenoxid, Propylenoxid, Acrylsäure,
Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat,
α- und β-Asparaginsäure. Besonders bevorzugt wird eine der genann
ten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch
abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250,
ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200
sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit
der Bloom-zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie
zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach)
sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten.
Weiterhin enthalten diese Zubereitungen niedermolekulare ober
flächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem
amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen.
Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20
in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen
kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren
mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren
Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit
Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure,
Polyglycerinfettsäureester wie z. B. das Monostearat des Tri
glycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester,
2-(2'-stearoyllactyl)-milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt
wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß
so gewählt, daß die Zubereitungen 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugs
weise 1 bis 40 Gew.-%, an Wirkstoff, 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt
10 bis 60 Gew.-%, eines oder mehrerer polymerer Stabilisatoren
und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, eines oder meh
rerer niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtspro
zentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.
Zur Herstellung der ersten Zubereitungsform wird zunächst eine
Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel her
gestellt, wobei die Lösung in diesem Zusammenhang eine echte
molekulardisperse Lösung oder eine Schmelzeemulsion bedeutet.
Als Lösungsmittel geeignet sind organische, mit Wasser mischbare
Lösungsmittel, welche flüchtig und thermisch stabil sind und nur
Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Sauerstoff enthalten.
1 Zweckmäßigerweise sind sie zu mindestens 10 Gew.-% mit Wasser
mischbar und weisen einen Siedepunkt von unter 200°C auf und/oder
haben weniger als 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind entspre
chende Alkohole, Ester, Ketone und Acetale. Insbesondere verwen
det man Ethanol, n-Propanol, Isopropanol 1,2-Butandio-1-methyl
ether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether oder Aceton.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine molekular
disperse Lösung des Wirkstoffs in dem gewählten Lösungsmittel bei
Temperaturen im Bereich von vorzugsweise 20 bis 150°C, innerhalb
eines Zeitraums von weniger als 120 Sekunden, gelöst, wobei man
gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugs
weise 30 bar, arbeiten kann.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Wirk
stoff-Lösung so hergestellt, daß man die Mischung aus Wirkstoff
und Lösungsmittel innerhalb eines Zeitraums von weniger als
10 Sekunden über den Schmelzpunkt des Wirkstoffs auf 150 bis
240°C erwärmt, wobei gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis
zu 100 bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.
Die Konzentration der so hergestellten Wirkstoff-Lösung beträgt
im allgemeinen 10 bis 500 g Wirkstoff pro 1 kg Lösungsmittel. In
einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der nieder
molekulare Stabilisator direkt zu der Wirkstoff-Lösung gegeben.
In einem sich daran anschließenden Verfahrensschritt wird die
Wirkstoff-Lösung mit einer wäßrigen Lösung des polymeren Hüll
materials vermischt. Die Konzentration der Lösung des polymeren
Hüllmaterials beträgt 0,1 bis 200 g/l, vorzugsweise 1 bis
100 g/l.
Um beim Mischvorgang möglichst kleine Teilchengrößen zu erzielen,
empfiehlt sich ein hoher mechanischer Energieeintrag beim Ver
mischen der Wirkstoff-Lösung mit der Lösung des Hüllmaterials.
Ein solcher Energieeintrag kann beispielsweise durch starkes
Rühren oder Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung erfolgen,
oder dadurch, daß man die beiden Komponenten mit hartem Strahl
in eine Mischkammer einspritzt, so daß es zu einer heftigen Ver
mischung kommt.
Der Mischvorgang kann diskontinuierlich oder, bevorzugt, konti
nuierlich erfolgen. Als Folge des Mischvorgangs kommt es zu einer
Präzipitation des Wirkstoffs in Form fester, röntgenamorpher
Partikel. Die so erhaltene kolloidale Suspension kann dann auf an
sich bekannte Weise in ein Trockenpulver überführt werden, bei
spielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung
im Wirbelbett.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ver
fährt man so, daß man den pH-Wert der Lösung des Hüllmaterials,
insbesondere von Gelatine, und einer Lösung des Wirkstoffs so
einstellt, daß bei den sich bildenden Wirkstoff-Partikeln keine
Ladungsneutralität auftritt, d. h., man darf den pH-Wert der
Gelatinelösung nicht auf einen solchen Wert einstellen, daß sich
bei Bildung der Partikel ein ladungsneutraler Zustand einstellt.
Vorzugsweise stellt man die Partikel bei pH-Werten größer 7 her.
Der mittlere Teilchendurchmesser der festen Wirkstoffpartikel in
der Matrix des polymeren Hüllmaterials beträgt 20 bis 1000 nm,
vorzugsweise 100 bis 600 nm. Die sphärischen Wirkstoff-Partikel
sind völlig röntgenamorph. Röntgenamorph bedeutet in diesem
Zusammenhang das Fehlen von Kristallinterferenzen bei Röntgen
pulverdiagrammen (vgl. H.P. Klug, L.E. Alexander, "X-Ray
Diffraction procedures for Polycristalline and Amorphous
Materials, John Wiley, New York, 1959). Die Wirkstoff-Partikel
zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Redispergieren bei
einem pH-Wert größer 5 in wäßrigem Milieu negativ geladen sind.
In der zweiten Zubereitungsform liegt der Wirkstoff molekular
dispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor. Solche molekular
dispersen Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Matrix werden
auch als "feste Lösungen" bezeichnet (Vgl. Chiou and Riegelman,
J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300. Solche festen Lösungen können
nach dem Lösungsverfahren hergestellt werden, indem der Wirkstoff
zusammen mit den die Hilfsstoffmatrix bildenden Komponenten in
einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden und anschließend das
Lösungsmittel entfernt wird. Als Lösungsmittel kommen beispiels
weise Wasser, Ethanol, Isopropanol, Aceton, chlorierte Kohlenwas
serstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran,
Toluol oder Methylethylketon in Betracht. Üblicherweise wird das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
Weiterhin können solche festen Lösungen nach dem Schmelze
verfahren hergestellt werden, wobei der Wirkstoff und die die
Hilfsstoffmatrix bildenden Einsatzstoffe in der Schmelze innig
vermischt werden. Bevorzugt wird das Verfahren ohne Zugabe von
Lösungsmitteln durchgeführt.
Das Schmelzeverfahren wird in einem Kneter oder einem Schnecken
extruder durchgeführt. Geeignete Kneter sind beispielsweise
Kneter der Firmen Haake oder Farrell.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Schmelze in einem
Schneckenextruder, besonders bevorzugt einem Doppelschnecken
extruder mit und ohne Knetscheiben oder ähnlichen Mischelementen.
Besonders bevorzugt sind gleichsinnig drehende Doppelschnecken
extruder.
In Abhängigkeit von der Zusammensetzung erfolgt die Verarbeitung
im allgemeinen bei Temperaturen von 40 bis 260°C, bevorzugt 50 bis
200°C.
Die Einsatzstoffe können dem Extruder oder Kneter einzeln oder
als Vormischung zugeführt werden. Die Zugabe erfolgt bevorzugt in
Form von pulverförmigen oder granulierten Vormischungen. So kann
die flüssige oder ölige oberflächenaktive Substanz zuvor mit
einem anderen Einsatzstoff zu einem rieselfähigen Granulat ver
mengt werden. Eine Zugabe der oberflächenaktiven Substanz in
flüssiger Form, beispielsweise über Flüssigkeitspumpen, die bei
halbfesten Substanzen vorzugsweise beheizt werden, ist ebenfalls
möglich.
Man kann auch zunächst den Wirkstoff in der oberflächenaktiven
Substanz lösen und diese Mischung dann mit dem Polymer granu
lieren. Dabei muß der Wirkstoff selbst nicht schmelzen.
Bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen kann es sich auch
empfehlen, zunächst die anderen Einsatzstoffe aufzuschmelzen
und dann erst den Wirkstoff zuzugeben.
Die Einsatzstoffe werden demgemäß gemeinsam zu einer Schmelze
verarbeitet, welche durch Eintragen mechanischer Energie, ins
besondere in Form von Scherkräften, zu einer homogenen Masse
verarbeitet wird.
Die homogene Schmelze wird anschließend durch eine Düse oder eine
Lochplatte extrudiert und der Formgebung unterworfen. Dies kann
durch Abschlag des strangförmig austretenden Extrudats mit den
üblichen Abschlagtechniken erfolgen, beispielsweise mit Hilfe
rotierender Messer oder durch Druckluftabschlag, wobei Pellets
oder Granulate entstehen. Weiterhin kann die Formgebung wie in
der EP-A 240 906 beschrieben erfolgen, indem das strangförmig
austretende Extrudat zwischen zwei gegenläufig rotierende
Kalanderwalzen geführt und direkt zu Tabletten ausgeformt wird.
Ebenso kann die Schmelze über den offenen Extruderkopf ausge
fahren werden und nach Erstarren gegebenenfalls noch gemahlen
werden oder durch geeignete Granuliergeräte wie Walzenstühle
oder Kompaktiereinheiten weiterverarbeitet werden.
Als geeignete Matrixbildner können die zweiten Zubereitungsformen
beispielsweise thermoplastisch verarbeitbare wasserlösliche oder
wasserquellbare Polymere enthalten. Wasserlöslich bedeutet, daß
sich bei 25°C mindestens 1 g des Polymeren in 10 ml Wasser lösen.
Wasserquellbar bedeutet, daß die Wasseraufnahme bei 25°C und 75%
relativer Luftfeuchte mehr als 1 Gew.-% beträgt, ohne daß sich
das Polymer auflöst.
Geeignete Polymere sind beispielsweise Homo- und Copolymere des
N-Vinylpyrrolidons mit K-Werten nach Fikentscher von 19 bis 100.
Als Comonomere kommt insbesondere N-Vinylacetat in Betracht,
weiterhin auch Vinylpropionat, Vinylcaprolactam oder Vinyl
imidazol.
Ebenso eignen sich auch Cellulosederivate beispielsweise
Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose, Alkyl
cellulosen oder Alkyl-Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropyl
methylcellulosen.
Weiterhin eignen sich Polyethylenglykole mit Molekulargewichten
von 1500 bis 10 Mio D oder Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Block
copolymere.
Selbstverständlich können auch Mischungen aus den genannten Poly
meren eingesetzt werden.
Als Matrixbildner kommen weiterhin Zuckeralkohole wie Erythritol,
Isomalt, Mannit, Sorbit, Xylit oder Gemische solcher Zucker
alkohole in Betracht.
Weiterhin kann die Matrix noch pharmazeutisch akzeptable Hilfs
stoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel, Fließ
regulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Aromastoffe und/oder
Stabilisatoren in den hierfür üblichen Mengen enthalten.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung können die Wirk
stoff-Darreichungsformen eine dritte Zubereitungsform (Kompo
nente 3) enthalten. In dieser Zubereitungsform liegt der Wirk
stoff in Form von Partikeln vor, wobei der Wirkstoff in den Par
tikeln einen Kristallinitätsgrad von mindestens 20% aufweist.
Der Kristallinitätsgrad bezeichnet den Anteil der Wirkstoffsub
stanz, der nicht amorph vorliegt. Der Wirkstoff kann in Kompo
nente 3 auch in verschiedenen Kristallmodifikationen vorliegen.
Insbesondere liegt das Wirkstoff in dieser Zubereitungsform
als kristalline Reinsubstanz ohne weitere Hilfsstoffe vor.
Die Partikel weisen mittlere Durchmesser im Bereich von 0,05 bis
200 µm, bevorzugt 0,1 bis 50 µm, auf. Die kristallinen Partikel
können durch an sich bekannte Mahlprozesse aus kristalliner Roh
ware erhalten werden. Geeignete Mahlprozesse sind beispielsweise
Trocken- oder Naßvermahlung. Geeignete Vorrichtungen sind bei
spielsweise Kugelmühlen, Stiftmühlen oder Luftstrahlmühlen.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden durch physi
kalisches Mischen der Komponenten 1, 2 und 3 erhalten. Bevorzugt
liegt der Gesamtanteil an Wirkstoff der Komponente 1 im Bereich
von 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%,
der Komponente 2 im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, besonders
bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, und der Komponente 3 im Bereich
von 0 bis 30 Gew.-%. Die physikalischen Eigenschaften der einzel
nen Komponenten sind nach dem Mischen unverändert.
Die erfindungsgemäßen physikalischen Mischungen zweier oder
dreier Zubereitungen des Wirkstoffs, in denen das Wirkstoff
jeweils in einer anderen physikalischen Form vorliegt, lassen
sich in allen hierfür geeigneten oralen Arzneiformen einsetzen.
So kann man sie beispielsweise in Hart- oder Weichgelatine-
Kapseln füllen oder unter an sich bekannten Bedingungen zu
Tabletten verpressen.
Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Darreichungs
formen Bioverfügbarkeiten auf, die über denen der Einzelkomponen
ten liegen. Ein solcher synergistischer Effekt war für den Fach
mann nicht zu erwarten.
Die Ergebnisse einer Hundestudie belegen die gute Bioverfüg
barkeit der Darreichungsform im Vergleich zu einem Marktprodukt.
Herstellung eines Wirkstoff-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff
gehalt im Bereich von 10 Gew.-%
- a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl palmitat in 36 g Isopropanol bei 25°C eingerührt, wobei eine klare Lösung entstand.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 25°C einer Misch kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 537 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 14,4 g Gelatine B 100 Bloom und 12,6 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar. Nach dem Mischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß trüben Farbton erhalten.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teil chengröße zu 256 nm bei einer Varianz von 31% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen verteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 <1,22 mm bestimmt. - b) Trocknung der Dispersion a) zu einem nanopartikulären
Trockenpulver
Sprühtrocknung des Produktes 1a) ergab ein nanopartikuläres Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromato graphisch zu 9,95 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol).
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff
gehalt im Bereich von 15 Gew.-%
- a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl palmitat in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser bei 25°C eingerührt. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in einem Wärmeaustauscher in den molekular gelösten Zustand überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärme austauscher betrug 90 sec, wobei eine Temperatur von maximal 135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135°C einer Misch kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 393,9 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 9,2 g Gelatine A 100 Bloom und 6,1 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der Prozeß erfolgte unter Druck begrenzung auf 30 bar, um ein Verdampfen des Wassers zu verhindern. Nach dem Vermischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 285 nm bei einer Varianz von 48% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen verteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,8% <1,22 mm bestimmt. - b) Trocknung der Dispersion 2a) zu einem Trockenpulver
Sprühtrocknung der Dispersion führte zu einem nanopartiku lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Trockenpulver wurde chromatographisch zu 15,9 Gew.-% bestimmt. Das Trocken pulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß trüben Dispersion.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teil chengröße sofort nach dem Redispergieren zu 376 nm bei einer Varianz von 38% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,77 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 84,7% <1,22 m bestimmt.
Gefriertrocknung des Produktes führte zu einem nanopartiku lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 16,1 Gew.-% Cyclosporin bestimmt. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser zu einem weiß-trüben Hydrosol.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 388 nm bei einer Varianz von 32% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,79 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 82,4% <1, 22 mm bestimmt.
Analog Beispiel 2a) wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin
A-Dispersion aus 4,5 g Cyclosporin A, 0,9 g Ascorbylpalmitat,
9,6 g Gelatine A 100 Bloom und 7,2 g Lactose hergestellt.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchen
größe zu 280 nm bei einer Varianz von 21% bestimmt. Mittels
Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu
D(3, 4) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2%
<1, 2 mm bestimmt.
- a) Trocknung der Dispersion 3a) zu einem nanopartikulären
Trockenpulver
Durch Sprühtrocknung wurde ein nanopartikuläres Trockenpulver mit einem Cyclosporin A-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 19,9 Gew.-% erhalten. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol).
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 377 nm bei einer Varianz von 45% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 83,3% <1,2 mm bestimmt.
Analog Herstellbeispiel 3 wurde eine Zubereitung hergestellt, bei
der als Hüllmatrixmaterial Fischgelatine mit Molgewichtsanteilen
von 103 bis 107 D eingesetzt wurde.
Herstellung einer festen Lösung von Cyclosporin durch Schmelz
extrusion
Die Herstellung erfolgte in einem Doppelschneckenextruder ZKS30
der Fa. Werner & Pfleiderer bei einem Durchsatz von 2 kg/Stunde.
Die Formgebung des noch plastischen Extrudats erfolgte wie in der
EP-A 240 960 beschrieben durch Kalandrierung. Verarbeitet wurde
eine Mischung aus 65 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit dem
K-Wert 12, 15 Gew.-% Poloxamer 407 und 20 Gew.-% Cyclosporin.
Temperatur der Schüsse: 50, 88, 128, 131, 127, 126°C;
Düse: 120°C.
Die kalandrierten Formen wurden mittels einer Luftstrahlmühle
vermahlen, so daß 95% der Teilchen einen Durchmesser <10 µm
aufwies.
Analog zu Beispiel 5 wurde eine Mischung aus 80 Gew.-% eines
Copolymerisats aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-%
Vinylacetat sowie 20 Gew.-% Cyclosporin verarbeitet.
Temperatur der Schüsse: 55, 110, 140, 137, 136, 141°C;
Düse: 140°C.
Düse: 140°C.
Cyclosporin wurde in der entsprechenden Zubereitung Beagle-Hunden
mit einem Gewicht im Bereich von 8 bis 12 kg entweder oral als
feste Form oder mittels Schlundsonde bei flüssigen Formen ver
abreicht. Flüssige Formen wurden in 50 ml Wasser gegeben und
mit weiteren 50 ml Wasser nachgespült. Feste Formen wurden ohne
Wasser verabreicht. Den Tieren wurde 16 h vor der Substanzgabe
das Futter entzogen, eine erneute Fütterung erfolgte 4 h nach
Substanzgabe. Den Hunden wurde vor Substanzgabe und im Zeitraster
bis 32 h nach Substanzgabe aus der Vena jugularis oder der Vena
cephalica antebrachii in heparinisierten Gefäßen Blut entnommen.
Das Blut wurde tiefgefroren und bis zur analytischen Aufarbeitung
bei -20°C aufbewahrt. Die Blutspiegelbestimmung erfolgte durch
eine validierte, intern standardisierte GC-MS-Methode.
Sandimmun Optoral, Kapsel, 100 mg Wirkstoff
Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 2, Wirkstoffdosis 100 mg;
Verabreichung als Hydrosol
Extrudat gemäß Herstellbeispiel 5, Wirkstoffdosis 100 mg;
Verabreichung als Tablette
Kombination aus Trockenpulver gemäß Beispiel 2 und Extrudat gemäß
Beispiel 5, Wirkstoffdosis im Trockenpulver 50 mg und im Extrudat
50 mg
Flächen unter den Blutspiegelkurven und relative Bioverfügbarkeit
Claims (11)
1. Feste pharmazeutische Darreichungsform, enthaltend einen
Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens
zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirk
stoffs verschiedener Zubereitungen.
2. Feste Darreichungsform nach Anspruch 1, enthaltend eine erste
Zubereitung (Komponente 1), in der der Wirkstoff in Form
fester röntgenamorpher Partikel kolloidaldispers in eine
Hüllmatrix eingebettet ist, und eine zweite Zubereitung
(Komponente 2), in der der Wirkstoff molekulardispers in
einer Hilfsstoffmatrix vorliegt.
3. Feste Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend
ein dritte hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirk
stoffs verschiedene Zubereitung (Komponente 3).
4. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
enthaltend als Komponente 3 Wirkstoffpartikel, in denen der
Wirkstoff einen Kristallinitätsgrad von mindestens 20% auf
weist.
5. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
der die Wirkstoffpartikel der Komponente 1 einen mittleren
Teilchendurchmesser von 0,02 bis 1 µm aufweisen.
6. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
in der die Hüllmatrix der Komponente 1 aus einem oder mehre
ren polymeren Schutzkolloiden besteht.
7. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in
der die Hilfsstoffmatrix der Komponente 2 ein oder mehreren
wasserlösliches Polymer enthält.
8. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
enthaltend 10 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 1
und 10 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 2.
9. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei die Komponente 3 in verschiedenen Kristallmodi
fikationen vorliegt.
10. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
enthaltend 20 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 1,
20 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 2 und 0 bis
30 Gew.-% des Wirkstoffs in Komponente 3.
11. Feste Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
enthaltend als Wirkstoff Cyclosporin.
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