DE102019119163A1

DE102019119163A1 - Nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE102019119163A1
Application number: DE102019119163.7A
Authority: DE
Inventors: Bernd Baumstümmler; Akif Emre Türeli
Original assignee: MyBiotech GmbH
Current assignee: MyBiotech GmbH
Priority date: 2019-07-15
Filing date: 2019-07-15
Publication date: 2021-01-21
Also published as: WO2021008652A1

Abstract

Die Erfindung betrifft nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Die Partikelgröße der stabilen Ibuprofen-Nanopartikel ist kleiner als 1000 nm mit einem PDI-Wert kleiner 0,4, der die homogene Verteilung der Ibuprofen-Nanopartikel zeigt. Diese Nanopartikel zeichnen sich durch eine erhöhte Auflösungsrate und eine signifikante Abnahme der Variabilität bei der Freisetzung zwischen nüchternem Zustand und nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zu handelsüblichen Formulierungen, die Ibuprofen als freie Säure, Salzverbindungen oder Derivate enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Ibuprofen (Isobutylphenylpropionsäure) gehört zur Gruppe der nichtsteroiden Antiphlogistika (NSAID), welche zur Behandlung von Schmerzen, Fieber und Entzündungen eingesetzt werden.
Das Einsetzen der Wirkung oder, im Falle einer akuten Schmerzbehandlung, das Einsetzen der Linderung ist ein wichtiger Parameter. Ein schnelles Einsetzen ist für die gute Patienten-Compliance erwünscht. Der Beginn der Schmerzlinderung unter Ibuprofen-Formulierungen korrelierte mit den Plasmaspiegeln von Ibuprofen. Ibuprofen wird mit einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100% vollständig resorbiert. Die Absorptionsrate, die durch die Freisetzung von Ibuprofen im Körper gesteuert wird, bestimmt den Beginn der Schmerzlinderung. Ibuprofen als freie Säure hat eine Carbonsäurestruktur, die eine geringe Löslichkeit in den im Magen enthaltenen sauren Medien zeigt. Infolgedessen werden Spitzenplasmaspiegel bei menschlichen Probanden etwa 90 Minuten nach einer einzelnen oralen Dosis auf nüchternen Magen erreicht. Die Spitzenwerte sind niedriger und werden langsamer erreicht (bis zu 3 Stunden), wenn das Medikament mit Nahrung eingenommen wird.
Die Absorption von Ibuprofensäure wird durch die Formulierung beeinflusst, wie z.B. flüssigkeitsgefüllte Weichgelatinekapseln, bestimmte Salze von Ibuprofen (Lysin, Arginin, Kalium, Natrium) sowie solubilisierte Formulierungen führen zu einem beschleunigten Wirkungseintritt.

Ziel der Entwicklung neuerer Ibuprofen-Formulierungen ist es, die Auflösung im sauren Milieu des Magens zu erhöhen, so dass im Vergleich zu Ibuprofen in freier Salzform ein schnelleres Einsetzen der Linderung erreicht werden kann. Solche Entwicklungen erfolgen in zwei verschiedenen Richtungen. Eine der Strategien besteht darin, die Struktur von Ibuprofen durch Bildung von Salzkonjugaten wie Ibuprofen-Lysinat-, -Arginat oder - Natriumsalzen zu modifizieren. Diese Salze haben eine höhere Löslichkeit und Freisetzungsrate im Magen im Vergleich zu der Säureform . Eine andere Strategie bestand darin, die Formulierung von Ibuprofen-Tablettenformulierungen auf flüssigkeitsgefüllte Weichgelatinekapseln umzustellen. Da das Ibuprofenmolekül in den Weichgelatinekapseln gelöst vorliegt, ist der Beginn der Schmerzlinderung für diese Formulierungen im Vergleich zu den Ibuprofen-Tablettenformulierungen schneller. Folgende Tmax-Werte werden mit strukturellen Modifikationen der API sowie den Formulierungsunterschieden erreicht. Tabelle 1 Tmax-Werte verschiedener Ibuprofen-Formulierungen

Formulierung	Formulierung Tmax unter nüchternen Bedingungen
Ibuprofen als freie Säure	60 min
Ibuprofen Natriumsalz	30 min
Ibuprofen Lysinat	30 min
Ibuprofen als flüssigkeitsgefüllte Kapsel	40 min

Die Unterschiede in den Tmax-Werten schlagen sich in Unterschieden im Beginn der Schmerzlinderung für Ibuprofen-Formulierungen nieder. In diesem Fall wird die schnellste Linderung für die Salzformulierungen wie Natrium- oder Lysinatsalz von Ibuprofen beobachtet, gefolgt von flüssigkeitsgefüllten Kapseln. Für die Formulierung mit freiem Ibuprofen wird die langsamste Wirkung beobachtet. Es ist anzumerken, dass die Kosten für die Herstellung der oben genannten Formulierungen mit abnehmender Zeit bis zum Eintreten der Linderung steigen.

Obwohl der Wirkungseintritt durch die strukturellen Veränderungen im API oder in der Formulierung beeinflusst werden kann, kann der angegebene Unterschied des Wirkungseintritts bei Einnahme auf nüchternen Magen und nach Nahrungsaufnahme nur bis zu einem bestimmten Punkt beeinflusst werden. Alle diese Salzformulierungen und Weichgelatinekapselformulierungen haben eine signifikante Differenz, wenn der Wirkungseintritt im nüchternen Zustand mit dem nach Nahrungsaufnahme verglichen wird. Ibuprofen- und Ibuprofensalz-Formulierungen weisen ein pH-abhängiges Löslichkeitsprofil auf. Die Löslichkeit ist bei höheren pH-Werten höher. Die pH-Werte des Magen-Darm-Trakts unterscheiden sich in nüchternem Zustand und nach Nahrungsaufnahme. Im Darm beträgt der pH-Wert im nüchternen Zustand etwa 6,5, während der pH-Wert bei Nahrungsaufnahme auf etwa 5,0 verringert wird. Dies führt zu einer Abnahme der Löslichkeit und Auflösung von Ibuprofen- oder Salzformulierungen oder -derivaten, was den Beginn der Linderung negativ beeinflusst. Table 1 Tmax-Werte unter Fütterungs- und Nüchternbedingungen

Formulierung	Tmax nüchtern	Tmax nach Mahlzeit
Ibuprofen als freie Säure	60 min	180 min
Ibuprofen Natriumsalz	30 min	90 min
Ibuprofen Lysinat	30 min	90 min
Ibuprofen als flüssigkeitsgefüllte Kapsel	40 min	90 min

Und selbst die Unterschiede zwischen der Salzformulierung und den flüssigkeitsgefüllten Ibuprofen- Säureformulierungen sind bei Nahrungsaufnahme nicht ausgeprägt.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung nanostrukturierte Ibuprofen-Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Partikelgröße der stabilen Ibuprofen-Nanopartikel ist kleiner als 1000 nm mit einem PDI-Wert kleiner als 0,4, was die homogene Verteilung der Ibuprofen-Nanopartikel zeigt. Diese Nanopartikel zeichnen sich ferner durch eine erhöhte Freisetzungsrate, einen raschen Wirkungseintritt und eine signifikante Abnahme der Variabilität bezüglich nüchternen / nicht nüchternen Zustandes im Vergleich zu den im Handel erhältlichen Arzneimitteln aus, die freie Säure, Salzformulierungen oder Derivate von Ibuprofen enthalten.
Um die oben genannten Aufgaben zu lösen, sind Nanopartikel, die Ibuprofen enthalten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Nanopartikel eignen sich zur oralen Verabreichung und enthalten Ibuprofen oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester, Salz oder Solvat. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen-Nanopartikeln unter gleichzeitiger Stabilisierung dieser, entweder durch einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch zugelassene Hilfsstoffe, Additive oder Oberflächenmodifikatoren mit einer resultierenden Partikelgröße von bis zu etwa 1.000 nm mit einem Polydispersitätsindex unter 2,0.
Neue Nanopartikelformulierungen von Ibuprofen wurden gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 entwickelt.
Derartige Nanopartikel erhöhen die Freisetzungsrate von Ibuprofen im Magen und ermöglichen einen raschen Wirkungseintritt, ohne dass ein signifikanter Unterschied zwischen nüchternen und gesättigten/ nicht-nüchternen Bedingungen beim Wirkungseintritt auftritt und die interindividuelle Variabilität abnimmt.
Gemäß einem ersten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die Ibuprofen oder ein Derivat davon umfasst, wobei die Zusammensetzung in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 50 bis 1000 nm und einem Polydispersitätsindex von unter 2,0 vorliegt.
Unter dem Begriff „Derivat“, wie er in der vorliegenden Anmeldung insbesondere im Zusammenhang mit Ibuprofen verwendet wird, ist die pharmazeutisch verträgliche Salz-, Ester- oder Solvatform von Ibuprofen zu verstehen.
Wie hierin verwendet, beziehen sich „pharmazeutisch verträgliche Salze“ auf Derivate der offengelegten, wobei die Stammverbindung durch Herstellen von Salzen dieser modifiziert wird. Beispielsweise schließen solche herkömmlichen Salze diejenigen ein, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure abgeleitet sind, um nur einige zu nennen, sind aber nicht darauf beschränkt. Besonders bevorzugt sind Ibuprofen-Natrium oder I buprofen-Lysinat.
Ein bevorzugter Größenbereich der Nanopartikel der vorliegenden Erfindung liegt zwischen 70 und 1000, vorzugsweise zwischen 100 und 500 nm.
Wie oben ausgeführt, ist es ein wesentliches Erfordernis der erfindungsgemäßen Nanopartikel, dass ihr Polydispersitätsindex unter 2,0 liegt. Dies garantiert die Homogenität der Nanopartikel und gewährleistet eine zuverlässige und vorhersehbare orale Bioverfügbarkeit.
Der Polydispersitätsindex (PDI) ist im Allgemeinen ein Maß für die Massenverteilung in einer gegebenen Probe. Er gibt die Verteilung der einzelnen Massen in einer Charge von Nanopartikeln an.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Polydispersitätsindex unter 1,0, vorzugsweise unter 0,4.
In einer Ausführungsform, die flüssige Mischung von Ibuprofen mit einem Lösungsmittel enthält einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und / oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe. Diese APIs können vorzugsweise aus anderen NSAIDs ausgewählt werden.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln bereit, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten. Dieses umfasst die Schritte:

a) Bereitstellen einer flüssigen Mischung von Ibuprofen oder einem Derivat davon mit einem Lösungsmittel; und ein flüssiges Nichtlösungsmittel;
b) Ausfällen von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, durch Mischen von Flüssigkeitsströmen des Flüssigkeitsgemisches und des in a) definierten Nichtlösungsmittels;

In der vorliegenden Erfindung kann die Lösungsmittelphase Ibuprofen oder Derivate zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Additiven enthalten, wie beispielsweise pharmazeutische Hilfsstoffe, Tensidmoleküle, Polymere oder Copolymere, ohne darauf beschränkt zu sein. Nichtlösungsmittel können auch ein oder mehrere zusätzliche Additive enthalten, die bei der Herstellung von Nanopartikeln verwendet werden. Diese Flüssigkeiten können durch äußere Temperaturreglung erhitzt oder gekühlt werden, um das Lösen der aktiven Zielsubstanz und / oder der zusätzlichen Additive zu erleichtern oder die Bildung von Nanopartikeln mit der gewünschten Partikelgröße und den gewünschten Oberflächeneigenschaften zu ermöglichen und auch um die Stabilität der verwendeten Moleküle zu gewährleisten.
Zur Herstellung von Ibuprofen-Teilchen kann ein gutes Ibuprofen-Lösungsmittel, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, Methanol, Ethanol, t-Butanol, Aceton, Tetrahydrofuran, oder Isopropylalkohol als Lösungsmittelphase und ein wässriges Nichtlösungsmittel, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, beschränkt auf Wasser kann vorzugsweise als Nichtlösungsmittel verwendet werden. Lösungsmittel, Nichtlösungsmittel oder beide Phasen können, wie oben ausgeführt, geeignete stabilisierende Moleküle aus der Gruppe der pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe enthalten.
Der Schritt des Isolierens der Nanopartikel kann das Verdampfen des Lösungsmittels / Nichtlösungsmittels, vorzugsweise unter Vakuum, und / oder das Granulieren mit einem geeigneten Hilfsstoff und / oder das Sprühtrocknen und / oder das Gefriertrocknen umfassen.
Diese Nanopartikel können für die Verwendung in einer Vielzahl verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen und Formulierungen wie orale Anwendung als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen, pulmonale und nasale Anwendung, topische Anwendung als Emulsionen, Salben und Cremes und parenterale Anwendungen als Suspensionen, Mikroemulsionen oder als Depot. Orale Anwendung ist meist bevorzugt.
Genauer gesagt können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine feste Lösung, eine feste Suspension, eine feste Dispersion, eine flüssige Dispersion, eine Suspension, eine Emulsion, eine Mikroemulsion, ein Gel oder eine Lösung sein und Ibuprofen-Nanopartikel enthalten.
Die Hilfsstoffe der Erfindung sind unter einer oder mehreren der hier beschriebenen Lagerbedingungen chemisch stabil und reagieren nicht mit Ibuprofen oder seinen Salzen, Estern / Solvaten. Hilfsstoffe, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen diejenigen, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als sicher (GRAS) eingestuft wurden. Bevorzugte Hilfsstoffe zur Verwendung in der Erfindung umfassen Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel wie beispielsweise Propylencarbonat, Propylenglykol und Polyethylenglykole (beispielsweise PEG 1000 und PEG 1500, PEG 1450) grenzflächenaktive Substanzen und Co-Tenside wie z B. mittelkettige Monoglyceride wie beispielsweise Glycerylcaprylat, Glycerylmonolaurate, Polyethylenglycolhydroxystearate, Polysorbate (beispielsweise Polysorbat 80), Polyethylen-Polypropylenglycol-Copolymere (beispielsweise Poloxamer 188), Tocopherolpolyethylenglycol-1000-Succinat, Triglyceride (zum Beispiel Maisöl, einschließlich hochraffiniertes Maisöl) und Polyethylenglykolstearate und Polyethylenglykollaurate, zum Beispiel Polyethylenglykolmono- und -dilauratgemische, um nur einige zu nennen. Sprengmittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Emulgiermittel und Lösungsvermittler, Süßungsmittel, Überzugsmittel, antimikrobielle Konservierungsmittel und dergleichen liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung.
Die Menge jedes im Rahmen der Erfindung verwendeten Hilfsstoffs variiert in Abhängigkeit von den bestimmten ausgewählten Hilfsstoffen. Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs.
Geeignete feste Hilfsstoffe können eine oder mehrere Substanzen einschließen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfsmittel, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken können. In Pulvern ist der Hilfsstoff ein feinverteilter Feststoff, der mit dem feinverteilten Wirkstoff, d. h. Ibuprofen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, vermischt ist. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Hilfsstoff mit den erforderlichen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Hilfsstoffe schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscher-Harze ein.
Geeignete Arzneimitteldosierungsformen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tabletten, zum Beispiel Tabletten mit sofortiger, kontrollierter und verzögerter Freisetzung, Pillen, Kapseln, Weichgele, Beutel, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen.
Flüssige Hilfsstoffe können zur Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung, d. h. Nanopartikel, die Ibuprofen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Solvat davon umfassen, können in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger, wie einem organischen Lösungsmittel oder pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten, suspendiert werden. Der flüssige Hilfsstoff kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung sind Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) und deren Derivate, Öle (z. B. fraktioniertes Kokos- und Erdnussöl) und für kurze Kontaktzeiten Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulose Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung).
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einzeldosisdarreichungform vor, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Granulate. In einer solchen Form wird die Zusammensetzung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einzeldosen können verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise verpackte Pulver, Phiolen, Ampullen und dergleichen. Die Einzeldosisdarreichungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder es kann die geeignete Anzahl solcher Zusammensetzungen in einer Verpackungsform sein.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Der Fachmann erkennt leicht eine Vielzahl von nicht-kritischen Parametern, die geändert oder modifiziert werden können, um im Wesentlichen die gleichen Ergebnisse zu erzielen.
Die tägliche Dosis von Ibuprofen kann, ohne darauf beschränkt zu sein, im Bereich von 50 bis etwa 3200 mg / Tag und am meisten bevorzugt 200 bis etwa 3200 mg des Wirkstoffs liegen. Eine Einzeldosis kann zwischen 200 mg und 3200 mg Ibuprofen variieren.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nanopartikel oder der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Dysmenorrhö, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Schmerz, Fieber und Ductus Arteriosus.
Die vorliegende Anmeldung wird nun durch die folgenden Beispiele detaillierter beschrieben. Es wird jedoch angemerkt, dass die Beispiele nur zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt werden und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
Beispiel 1
Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:

Gerät USP II

Medium Phosphatpuffer pH 7.2

Volumen 900 mL

Umdrehungsgeschwndigkeit 50 rpm

Probenahmezeitpunkte 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 Minuten
Die Ergebnisse sind in dargestellt. Alle Formulierungen zeigten eine schnelle Freisetzung bei pH 7,2.
Beispiel 2
Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:

Gerät USP II

Medium Acetatpuffer pH 4.5

Volumen 900 mL

Umdrehungsgeschwindigkeit 50 rpm

Probenahmezeitpunkte 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 Minuten
Die Ergebnisse sind in dargestellt. Nur die Ibuprofen-Lysinat-Formulierung zeigte ein vollständiges Freisetzungsprofil bei pH 4,5.
Beispiel 3
Charakterisierung verschiedener Ibuprofen-Formulierungen. Freisetzungsstudien wurden mit verschiedenen Ibuprofen-Formulierungen mit der folgenden Methode durchgeführt:

Gerät USP II

Medium Fessif

Volumen 900 mL

Umdrehungsgeschwindigkeit 50 rpm

Probenahmezeitpunkte 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 Minuten

Gerät USP II

Medium Fassif

Volumen 900 mL

Umdrehungsgeschwindigkeit 50 rpm

Probenahmezeitpunkte 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 Minuten

Ibuprofen- und Ibuprofen-Lysinat-Tabletten zeigten Freisetzungsunterschiede in FeSSIF- und FaSSIF-Medien aufgrund unterschiedlicher pH-Werte des Mediums, wie in gezeigt. Dies stimmt mit dem späteren Wirkungseintritt bei gefülltem Magen überein.
Beispiel 4

Nanopartikel wurden unter Verwendung von Isopropylalkohol als Lösungsmittel und Soluplus, Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat und Pluronic F127 als stabilisierende Hilfsstoffe hergestellt. Ibuprofen wurde in den angegebenen Mengen im Lösungsmittel gelöst und schnell mit dem Nichtlösemittel Wasser, einschließlich Hilfsstoffen, in den in Tabelle 3 angegebenen Konzentrationen gemischt. Zwei verschiedene Mischungsverhältnisse werden zur Herstellung von Nanopartikeln verwendet. Alle Präparationen ergaben stabile Nanopartikel. Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen zwischen 100 und 1000 nm wurden durch Variation der Hilfsstofftypen, deren Verhältnisse und des Mischungsverhältnisses von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hergestellt. Tabelle 2 Nanopartikelzubereitungen mit Isopropylalkohol als Lösungsmittel

Probenbezeichnug	Lösungsmittelphase		Nichtlösemittelphase Wasser+Hilfsstoffe mg/mL				Verhältnis Lösemittel / Nichtlösemittel	Partikelgröße [nm]	PDI
Probenbezeichnug	API, mg/ mL	Lösemittel	Soluplus	HPC	SDS	Pluronic F127	Verhältnis Lösemittel / Nichtlösemittel	Partikelgröße [nm]	PDI
NP1	351	Isopropyl alkohol	70		40		01:01	316.6	0.0 88
NP2	175	Isopropylalkohol	70		40		01:01	388.9	0.9 91
NP3	85	Isopropylalkohol	70		40		01:01	319.3	0.1 47
NP4	85	Isopropylalkohol		25		5	01:01	266.7	0.6 05
NP5	175	Isopropylalkohol	70		40		01:01	223.8	0.1 77
NP6	85	Isopropylalkohol	70		40		01:01	274.1	0.5 04
NP7	40	Isopropylalkohol	70		40		01:01	77.48	0.0 94
NP8	40	Isopropylalkohol		25		5	01:01	284.3	0.2 41
NP9	40	Isopropylalkohol	70		40		01:02	107.4	0.1 09
NP10	40	Isopropylalkohol		25		5	01:02	508.1	0.0 66
NP11	20	Isopropylalkohol	70		40		01:01	39.96	0.1 68
NP12	20	Isopropylalkohol		25		5	01:01	285.1	0.2 26
NP13	20	Isopropylalkohol	70		40		01:02	974.8	0.2 04
NP14	20	Isopropylalkohol		25		5	01:02	467.3	0.2 66
NP15	351	Isopropylalkohol	70		40		01:01	882.9	0.9 56

Beispiel 5
Nanopartikel wurden unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Soluplus, Polyvinylpyrrolidon, Kollidon VA64, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat und Pluronic F127 als Stabilisierungshilfsstoffe hergestellt. Ibuprofen wurde in den angegebenen Mengen im Lösungsmittel gelöst und schnell mit dem Nichtlösemittel Wasser, einschließlich Hilfsstoffen, in den in Tabelle 4 angegebenen Konzentrationen gemischt. Drei verschiedene Mischungsverhältnisse werden zur Herstellung von Nanopartikeln verwendet. Alle Präparationen ergaben stabile Nanopartikel. Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen zwischen 50 und 1000 nm wurden durch Variation der Hilfsstofftypen, deren Verhältnisse und des Mischungsverhältnisses von Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel hergestellt.
Beispiel 6
Das bei der Herstellung von NP9 verwendete Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Querstromfiltrationssystems und Austausch von 5 Volumina mit Wasser entfernt. Die Lösungsmittelmenge in der Formulierung nach der Querstromfiltration betrug 15 ppm. Die Suspension wird weiter in einer oralen Suspension formuliert, wobei folgende Substanzen hinzugefügt werden:

Inhaltsstoff Menge g/100 mL

Nanosuspension 9 90

Xanthan 0.3

Glycerin 3

Zitronensäure 0.1

Natriumbenzoat 0.2

Saccharin-Natrium 0.13

Aroma 0.3

Wasser q.s 100 mL
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2, Fassif- und Fessif-Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren ( ). Die Auflösungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts.
Beispiel 7
Die Formulierung NP1 wurde unter Verwendung einer Nassgranulation und eines Fließbettes auf eine Mischung aus Kollidon VA64, Ac-Di-Sol und Lactose granuliert. Nach dem Nassgranulieren wird das Pulver mit Magnesiumstearat gemischt und in Kapseln gefüllt.
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2, Fassif- und Fessif-Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren ( ). Die Freisetzungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmitteleffekts.
Beispiel 8
Die Formulierung NP1 wurde unter Verwendung einer Nassgranulation und eines Fließbettes zu einer Mischung aus Paracetamol und Lactose granuliert. Nach dem Nassgranulieren wird das Pulver mit Magnesiumstearat gemischt und in Kapseln gefüllt.
Mit dieser Formulierung werden Freisetzungsstudien bei pH 4,5, 7,2,Fassif- und Fessif-Medien durchgeführt, die den Zustand nach Nahrungsaufnahme und den nüchternen Zustand simulieren ( ). Die Freisetzungsprofile unterschieden sich bei allen oben genannten Medien nicht. Dies führt zu einem vergleichbaren Wirkungseintritt mit den Ibuprofensalzen und zum Fehlen eines Nahrungsmittelleffekts.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, Ibuprofen oder ein Derivat davon enthaltend, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Form von Nanopartikeln mit einer Größe von 50 bis 1000 nm und einem Polydispersitätsindex von unter 2,0 vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Freisetzung der Nanopartikelformulierungen keinen Unterschied nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand zeigt.
Nanopartikel nach Anspruch 1, gemischt mit anderen NSAIDs in einer Lösung, Pulverform oder während des Granulierens, während des Trocknungsprozesses oder nach dem Trocknungsprozess.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die Nanopartikel nach Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen, topischen, pulmonalen, nasalen oder parenteralen Verwendung.
Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, das folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen einer fluiden Mischung von Ibuprofen oder einem Derivat davon mit einem Lösungsmittel und ein flüssiges Nichtlösungsmittel; b) Ausfällen von Nanopartikeln, die Ibuprofen oder ein Derivat davon enthalten, durch schnelles Mischen des Lösungsmittels und des in a) definierten Nichtlösungsmittels;
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die fluiden Gemische von Ibuprofen mit einem Lösungsmittel und / oder dem Nichtlösungsmittel einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und / oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die API aus anderen NSAIDs ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Isolierung der Nanopartikel das Verdampfen des Lösungsmittels / Nichtlösungsmittels umfasst, vorzugsweise unter Vakuum, und / oder das Granulieren mit einem geeigneten Hilfsstoff und / oder das Sprühtrocknen umfasst und / oder eine Gefriertrocknung beinhaltet.