DE19946525A1 - Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen - Google Patents

Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen

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Abstract

Es werden Verfahren und Vorrichtungen vorgeschlagen, zum Aufbringen kleinster Flüssigkeitsmengen auf engstem Raum. Durch die Dosierung kleinster Flüssigkeitsmengen in Verbindung mit einer hochgenauen Positioniereinrichtung können bis zu 2500 Tropfen pro mm·2· abgesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen mit einem Dosierkopf, mit einer Handhabungseinrichtung und mit einer Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats, wobei der Dosierkopf mindestens eine Kapillare zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen aufweist und wobei die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung änderbar ist.
Zur miniaturisierten Analytik werden Vorrichtungen, sog. Chips benötigt, die aus einem Substrat oder Träger bestehen, auf dem in möglichst hoher Dichte verschiedene chemische und/oder biologische Substanzen (z. B. Haptene, Proteine, oligo- und/oder polymere Nukleinsäuren, Zucker, Lipide, Zellen, andere chemische und biologische Substanzen) immobilisiert sind. Diese einzelnen chemischen und/oder biologischen Substanzen können in Form eines Arrays oder einer Matrix auf dem Substrat angeordnet sein. Die unterschiedlichen Substanzen werden entweder auf dem Substrat in situ synthetisiert oder müssen in gelöster Form in entsprechend hoher Dichte auf das Substrat aufgebracht werden, wobei die gelösten Moleküle dann entweder kovalent oder adsorptiv an die Oberfläche des Substrats immobilisiert werden. Je höher die Anzahl der unterschiedlichen Substanzen ist, die pro Flächeneinheit des Substrats aufgebracht werden, desto mehr Analyseparameter können innerhalb eines Meßvorgangs untersucht werden.
Mit Substrat wird im folgenden die Oberfläche eines Materials mit oder ohne chemischer Aktivierung bezeichnet. Das Material kann beispielsweise Glas, Kunststoff odgl. sein. Unter Substanz werden im folgenden Flüssigkeiten verstanden, in denen die abzugebenden chemischen und/oder biologischen Substanzen gelöst oder suspendiert sind. Als Kapillare werden im Zusammenhang mit der Erfindung dünne Bohrungen bezeichnet, unabhängig von der Art der Herstellung. Es kann sich um gezogene Glasröhrchen oder auch in einen massiven Block gebohrte oder in sonstiger Weise eingebrachte Bohrungen oder Löcher handeln.
Um die erforderlichen Substanzen und die für die Analytik benötigten Probenmengen zu verringern, ist man unter anderem bestrebt, möglichst kleine Tropfen auf möglichst geringem Raum anzuordnen.
Nachteilig an den bekannten Vorrichtungen zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen nach dem Stand der Technik ist, dass die kleinstmöglichen dosierbaren Tropfenvolumina ein Volumen von ca. 1 nl (10-9 l) haben. Die Tropfendurchmesser liegen damit bei ca. 100 µm. Damit können maximal 20 Tropfen pro mm2 aufgebracht werden.
Die nicht-berührenden Dosiereinrichtungen nach dem Stand der Technikweisen den Nachteil auf, dass neben dem eigentlichen Dosiertropfen in nicht vorhersehbarer und unreproduzierbarer Weise zusätzliche kleinere Tröpfchen, sogenannte Satelliten- Tropfen, entstehen. Diese Satelliten-Tropfen führen jedoch bei Anwendungen in der miniaturisierten Analytik zu Querkontaminationen und damit zu möglichen Falsch-Ergebnissen. Außerdem läßt sich das Abrissverhalten der Tropfen bei den nicht-berührenden Verfahren nicht exakt vorhersagen, so dass Ungenauigkeiten in der Flugbahn und der Positionierung der Tropfen auf dem Substrat entstehen. Schließlich haben die nicht-berührenden Dosiereinrichtungen, die nach dem aus Tintenstrahldruckern bekannten "Inkjet"-Verfahren arbeiten, ein großes Totvolumen. Zum Dosieren von Flüssigkeitstropfen im Nanoliterbereich muß mindestens 1 µl aufgenommen werden.
Bei den berührenden Dosiereinrichtungen ist die derzeit erreichbare Dichte von Tropfen auf einige Dutzend Tropfen pro mm2 beschränkt. Beim Tip-Print Verfahren liegt die bisher erreichbare Spotdichte bei bestenfalls 10 Spots pro mm2.
Allen bislang bekannten Vorrichtungen zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen nach dem Stand der Technik ist gemeinsam, dass die zur Bewegung der Dosierköpfe eingesetzten Handhabungseinrichtungen eine Positioniergenauigkeit von 50 µm erreichen, so dass die erreichbaren Tropfendichten auf 400 Tropfen pro mm2 limitiert ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen bereitzustellen, bei denen die erforderlichen Mengen der zu analysierenden Probe und/oder der Substanzen verringert und die Zahl der Analyseparameter erhöht wird.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen mit einem Dosierkopf, mit einer Handhabungseinrichtung und mit einer Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats, wobei der Dosierkopf mindestens eine Kapillare zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen aufweist, wobei die relative Läge von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung änderbar ist, und wobei die Aufnahme und die Abgabe von Flüssigkeit durch eine Spitze der Kapillare erfolgt.
Diese Vorrichtung hat die Vorteile, dass kleinste Tropfenvolumina bis 0,1 pl auf Substrate abgesetzt werden können. Durch das direkte Absetzen der Tropfen auf dem Substrat kann deren Positionierung mit größerer Genauigkeit als bei nicht-berührenden Verfahren erfolgen. Im Ergebnis sind mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung Tropfendichten von bis zu 2500 Tropfen pro mm2 erreicht worden. Daraus ergibt sich eine deutliche Reduktion der erforderlichen Mengen der zu analysierenden Probe und der Substanzen. Außerdem kann, bei gegebener Probenmenge, eine größere Zahl von Analyseparametern untersucht werden.
Weiterhin können beim Dosierender Tropfen auf Substrate keine Satellitentropfen entstehen, so dass die Gefahr von Querkontaminationen und daraus resultierenden fehlerhaften Untersuchungsergebnissen vermieden werden.
Schließlich kann das Totvolumen bei der Aufnahme der zu dosierenden Flüssigkeit von der Kapillare auf weniger als 1 nl beschränkt werden, was zu einer deutlichen Reduzierung der benötigten Substanzmengen führt. Dies wird dadurch ermöglicht, dass das Substrat durch die Spitze der Kapillare aufgenommen und durch diese Spitze auch wieder abgegeben wird. Somit muß kein Totraum mit Substrat gefüllt werden. Dennoch kann die Kapillare der Dosierspitze einen Arbeitsvorrat aufnehmen, der für das Absetzen von wenigstens 100 Tropfen ausreicht.
Es ist auch möglich, die Kapillare ihrem der Spitze abgewandten Ende zu befüllen, so dass bei der Serienfertigung Substraten auf denen Substanzen immobilisiert werden, eine kontinuierliche Prozeßführung erreicht wird. Bei der Serienfertigung ist das durch diese Art des Befüllens ansteigende Totvolumen von geringer Bedeutung.
Bei einer Variante der Erfindung beträgt der Innendurchmessser der Kapillare mindestens im Bereich der Spitze 1 µm bis 200 µm, so dass ausreichende kleine Tropfen auf dem Substratträger absetzbar sind.
In Ergänzung der Erfindung wird eine gezogene Glaskapillare verwendet, so dass durch aufschmelzen und ziehen handelsüblicher Glaskapillaren mit ggf. abschließendem Feuerpolieren Kapillaren mit den geforderten Innendurchmessern bereitgestellt werden können.
In weiterer Ergänzung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Aussenfläche oder/und die Innenfläche der Kapillare mindestens im Bereich der Spitze beschichtet sind, so dass das Verhalten der Flüssigkeit bei der Aufnahme oder Abgabe durch die Kapillare beeinflußt werden kann. Innere und äußere Oberfläche der Dosierspitze können durchaus unterschiedlich beschichtet werden.
Bei einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist die Kapillare mit Polyimid beschichtet, so dass diese sog. Fused Silika Kapillare eine große Flexibilität aufweist.
Weitere Ergänzungen der Erfindung sehen vor, dass die Kapillare außen und/oder innen hydrophob oder hydrophil beschichtet ist, so dass das Verhalten der Substanz beim Immobilisieren auf dem Substrat durch die geeignete Abstimmung der Eigenschaften von Kapillare, insbesondere deren Oberflächeneigenschaften außen und innen, sowie der Oberfläche des Substrats beeinflußt werden kann.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass der Druck im Inneren der Kapillare steuerbar ist, so dass die Aufnahme und Abgabe der Flüssigkeit aktiv beeinflußbar ist.
Bei einer Ergänzung der Erfindung sind mehrere Kapillaren zu einem Array oder einer Matrix zusammengefasst, so dass die Kapillaren gleichzeitig beschickt werden können und mehrere Tropfen gleichzeitig abgesetzt werden können. Diese Ausführungsform ist besonders zur Serienfertigung geeignet, wenn auf einer Vielzahl gleichgestalteter Substrate Substanzen immobilisiert werden sollen.
Bei einer Variante der Erfindung ist vorgesehen, dass die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung in drei Koordinatenrichtungen änderbar ist, so dass der Dosierkopf zur Aufnahme der Flüssigkeit aus einem Behälter und Abgabe der Flüssigkeit auf dem Substrat frei im Raum bewegbar ist.
In Ergänzung der Erfindung entsprechen die Koordinatenrichtungen den Achsen eines kartesischen Koordinatensystems, so dass auf gerade Führungen und entsprechende Antriebe zurückgegriffen werden kann.
Bei einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist der relative Drehwinkel von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung änderbar, so dass Substrat und Arbeitsrichtung des Dosierkopfs zueinander ausgerichtet werden können.
Bei einer Variante der Erfindung ist die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch einen oder mehrere Kugelgewindeantriebe mit angeschlossenem Hybridschrittmotor änderbar, so dass große Verstellwege und hohe Verstellgeschwindigkeiten bei gleichzeitig hoher Positioniergenauigkeit erreichbar sind.
Bei einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch einen oder mehrere piezo-gesteuerten Nanomotoren änderbar, so dass eine platzsparende und hochgenaue Positionierung möglich ist.
Bei einer anderen Variante sind Mittel zur Ermittlung der relativen Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats, insbesondere mit einer optischen Abtasteinrichtung zusammenwirkende Maßstäbe aus Glas oder Metall, vorhanden, so dass die tatsächliche Position der Kapillare, bzw. des Substrats mit großer Genauigkeit in allen Bewegungsachsen erfasst werden kann.
Im weiterer Ergänzung der Erfindung ist ein Steuergerät zur Steuerung der Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeit sowie der relativen Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats vorhanden, so dass die erfindungsgemäße Vorrichtung automatisiert betrieben werden kann.
Die eingangs genannte Aufgabe wird auch gelöst durch ein Verfahren zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen mit einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei welchem
  • - die Spitze der Kapillare in einen mit Flüssigkeit gefülltem Behälter eintaucht,
  • - die Kapillare relativ zu der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats positioniert wird und
  • - der Dosierkopf abgesenkt wird, bis die Kapillare das in der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats eingespannte Substrat berührt, so dass die o. g. Vorteile, insbesondere das Aufbringen kleinster Flüssigkeitsmengen auf engestem Raum auch bei der Durchführung des Verfahrens realisiert werden.
In Ergänzung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gleichzeitig mit dem Eintauchen der Spitze der Kapillare in einen mit Flüssigkeit gefülltem Behälter der Druck im Inneren der Kapillare abgesenkt, so dass aktiv Flüssigkeit aus dem Behälter aufgenommen wird.
Bei einer weiteren Ergänzung des erfindunsgemäßen Verfahrens wird der Druck im Inneren der Kapillare erhöht, wenn die Kapillare das in der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats eingespannte Substrat berührt, so dass die Flüssigkeitsmenge, welche auf dem Substrat abgesetzt wird, steuerbar ist.
Nachfolgend werden zwei der bereits realisierten Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben:
Beiden Ausführungsbeispielen ist gemeinsam, dass der Dosierkopf in Richtung von drei kartesischen Koordinatenachsen verschiebbar angeordnet ist. Außerdem ist das absolute Wegmesssystem mit Maßstäben entlang jeder Achse und mit diesen zusammenwirkenden optischen Ableseeinrichtungen gleich. Die Markierungen der Messschienen werden optisch über die Ableseeinrichtung erfasst und von Impulszählerkarten ausgewertet. Zur Sicherstellung einer Positioniergenauigkeit von 1 µm werden Messschienen mit einer Auflösung von 100 nm eingesetzt.
Beim ersten Ausführungsbeispiel wird der Dosierkopf in jeder Achse durch je einen Kugelgewindeantrieb der Präzisionsklasse mit Steigung 6 wird über einen Hybridschrittmotor mit 400 Schritten pro Umdrehung angetrieben. Die 400 Vollschritte werden software-technisch in 128 Subschritte unterteilt. Damit wird eine Auflösung von 51.200 Inkrementen pro Umdrehung erreicht. Dies entspricht einer Auflösung von ca. 120 nm pro Inkrement.
Die Verstellgeschwindigkeiten betragen bis zu 120 mm pro Sekunde, der Arbeitsraum hat Abmessungen von etwa 300 mm × 300 ­ mm × 80 mm. Als Dosierkapillare kommt eine gezogene, hydrophobisierte Kapillare aus Borosilikat-Glas mit 5 µm Innendurchmesser zum Einsatz.
Die Dosierung der Flüssigkeit erfolgt durch Adhäsion und Druckpuls. Dabei können Dosiervolumina zwischen 0,1 pl und 1000 pl, bei einem Tropfendurchmesser zwischen 10 µm und 100 µm abgesetzt werden.
Beim zweiten Ausführungsbeispiel werden piezo-basierte Nanomotoren der Fa. Kleindiek eingesetzt. Sie erreichen im sog. Feinbetrieb eine Auflösung von 1 nm pro 0,1 Volt, entsprechend einem Inkrement. Die Ansteuerung erfolgt über einen Bereich von +/-15 Volt im Feinbetrieb, das entspricht einem Verfahrweg von 300 nm. Für größere Verfahrwege, muß in den Grobmodus umgeschaltet werden. Damit können Verfahrwege im cm-Bereich erreicht werden. Systembedingt gehen dabei jedoch Einzelschritte verloren. Dieser Nachteil wird jedoch durch die absolute Wegmessung aufgefangen.
Für die x- und die y-Achse werden zwei piezo-getriebene Nanomotoren parallel geschaltet. Die Positioniergenauigkeit beträgt +/-100 nm, die Verstellgeschwindigkeit beträgt bis zu 1 mm pro Sekunde. Es ist auch möglich zur Vergrößerung des Verstellweges mehrere Nanomotoren in Reihe zu schalten.
Der Arbeitsraum hat Abmessungen von etwa 10 mm × 10 mm × 10 mm. Das Absetzen der Flüssigkeit erfolgt passiv durch eine Fused Silika Kapillare mit 5 µm bis 150 µm Innendurchmesser. Daraus ergeben sich Tropfendurchmesser auf dem Substrat von 8 µm bis 300 µm. Zur Wegmessung wird ein Metallmaßstab eingesetzt.

Claims (20)

1. Vorrichtung zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen mit einem Dosierkopf, mit einer Handhabungseinrichtung und mit einer Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats, wobei der Dosierkopf mindestens eine Kapillare zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen aufweist, wobei die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung änderbar ist, und wobei die Aufnahme und die Abgabe von Flüssigkeit durch eine Spitze der Kapillare erfolgt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Innendurchmessser der Kapillare mindestens im Bereich der Spitze 1 µm bis 200 µm beträgt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillare eine gezogene Glaskapillare ist.
4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aussenfläche oder/und die Innenfläche der Kapillare mindestens im Bereich der Spitze beschichtet ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillare mit Polyimid beschichtet ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillare außen und/oder innen hydrophob beschichtet ist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapillare innen und/oder außen hydrophil beschichtet ist.
8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck im Inneren der Kapillare steuerbar ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Kapillaren zu einem Array oder einer Matrix zusammengefasst sind.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung in drei Koordinatenrichtungen änderbar ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der relative Drehwinkel von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch die Handhabungseinrichtung änderbar ist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Koordinatenrichtungen den Achsen eines kartesischen Koordinatensystems entsprechen.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch einen oder mehrere Kugelgewindeantriebe mit angeschlossenem Hybridschrittmotor änderbar ist.
14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die relative Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats durch einen oder mehrere piezo-gesteuerten Nanomotoren änderbar ist.
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel zur Ermittlung der relativen Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats vorhanden sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Ermittlung der relativen Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats Maßstäbe aus Glas oder Metall sind, die mit einer optischen Abtasteinrichtung zusammenwirken.
17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Steuergerät zur Steuerung der Aufnahme und Abgabe von Flüssigkeit sowie der relativen Lage von Dosierkopf und der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats vorhanden ist.
18. Verfahren zur Aufnahme und Abgabe kleinster Flüssigkeitsmengen mit einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
  • - Eintauchen der Spitze der Kapillare in einen mit Flüssigkeit gefülltem Behälter,
  • - Positionieren der Kapillare relativ zu der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats,
  • - Absenken des Dosierkopfs, bis die Kapillare das in der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats eingespannte Substrat berührt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass gleichzeitig mit dem Eintauchen der Spitze der Kapillare in einen mit Flüssigkeit gefülltem Behälter der Druck im Inneren der Kapillare abgesenkt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck im Inneren der Kapillare erhöht wird, wenn die Kapillare das in der Vorrichtung zur Aufnahme eines Substrats eingespannte Substrat berührt.
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