DE19936281A1 - Neues Verfahren zur Gefriertrocknung - Google Patents
Neues Verfahren zur GefriertrocknungInfo
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Abstract
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Gefriertrocknung, welches folgendermaßen durchgeführt wird: DOLLAR A Phase 1: Erniedrigen des Druckes in der Trocknungskammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels bei einer Temperatur in der Trocknungskammer, die oberhalb des Festpunktes der Zubereitung liegt. DOLLAR A Phase 2: Erniedrigen der Temperatur in der Trocknungskammer auf eine Temperatur, die unter dem Festpunkt der Zubereitung liegt oder mit diesem identisch ist, bis zum Abschluß der Kristallisation des Lösungsmittels. DOLLAR A Phase 3: Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels mittels vermindertem Druck.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Gefriertrocknung
(Lyophilisation).
Die Gefriertrocknung ist ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung
hydrolyseempfindlicher und thermolabiler Zubereitungen, sowie von Materialien
biologischen Ursprungs, die unter schonenden Bedingungen getrocknet werden
sollen. Mit Hilfe der Gefriertrocknung können Materialien ohne größere
Veränderungen und Verluste an biologischer Aktivität getrocknet werden. Ein
positiver Aspekt der Gefriertrocknung ist, daß die getrockneten, "lyophilen"
Produkte aufgrund ihrer porösen Struktur und sehr großen spezifischen Oberfläche
sehr schnell rekonstituierbar sind und ihre ursprünglichen Eigenschaften in Lösung
wieder annehmen. Deshalb findet die Gefriertrocknung bevorzugt Anwendung bei
therapeutischen Sera, Blutprodukten, biologisch aktiven Substanzen (Hormonen,
Vitaminen, Enzymen, Arzneistoffen), Lebensmittelzubereitungen und Aromen. Zur
Gefriertrocknung eignen sich flüssige und halbfeste wasserhaltige Zubereitungen,
z. B. Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
Die Trocknung aus dem gefrorenen Zustand vereint die Vorteile von Einfrieren und
Dehydratation bei niedriger Temperatur und wird im allgemeinen folgendermaßen
durchgeführt:
- - Abkühlung und Kristallisation des Lösungsmittels in der Zubereitung bei Atmosphärendruck.
- - Haupttrocknung, d. h. Sublimation des kristallisierten Lösungsmittels.
- - Nachtrocknung, d. h. Verdampfung von nicht kristallierten Lösungsmittelanteilen.
Die beiden Trocknungsschritte unterscheiden sich prinzipiell: Bei der
Haupttrocknung (Primärtrocknung) erfolgt die Sublimation des gefrorenen
Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Bei der fakultativen Nachtrocknung
(Sekundärtrocknung) erfolgt die Verdampfung von nicht gefrorenem Lösungsmittel
bei vermindertem Druck und bei erhöhter Temperatur.
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren werden die zu trocknenden
Zubereitungen in Gefäßen, z. B. sog. Vials, bei Atmosphärendruck eingefroren und
die Temperatur des Produktes wird auf einen für den Start der Haupttrocknung
geeigneten Wert eingestellt.
Auf das Einfrieren (Kristallisation) folgt die Haupttrocknung, bei der unter
reduziertem Druck das gefrorene Lösungsmittel vom festen in den gasförmigen
Aggregatzustand überführt, d. h. sublimiert wird. Die Energie, die bei der
Sublimation verbraucht wird, wird z. B. über beheizbare Steilplatten nachgeliefert.
Während der Haupttrocknung darf sich die gefrorene Zubereitung nicht über ihren
Schmelzpunkt erwärmen. An die Haupttrocknung kann sich eine Nachtrocknung
anschließen, bei der nicht-gefrorenes Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und
reduziertem Druck entfernt wird. Dabei handelt es sich um Lösungsmittel, das z. B.
an der Feststoffmatrix adsorbiert oder in amorphen Arealen eingeschlossen sein
kann.
Unter Kristallisation wird in der vorliegenden Anmeldung das Einfrieren (Erstarren)
des Lösungsmittelanteils in der Zubereitung verstanden. Unter Zubereitung wird in
der vorliegenden Anmeldung jede Art von Material verstanden, das sich für die
Gefriertrocknung eignet.
Der Temperaturverlauf während der Gefriertrocknung kann durch geeignete
Vorrichtungen gesteuert werden. Dem Fachmann bekannt sind insbesondere
temperierbare Steilplatten. Die Stellplatten können bei diesem Verfahren sowohl
nach dem Beladen (Abkühlvariante A), als auch vor dem Beladen auf die gewünschte
Einfriertemperatur gebracht werden (Abkühlvariante B). Möglich ist auch eine
Vortemperierung der Platten und/oder der Zubereitung auf den Platten auf eine
Temperatur oberhalb der eigentlichen Einfriertemperatur, um einen
Temperaturangleich der einzelnen Vials zu gewährleisten, bzw. um die Abkühlzeit
bis zum Einfrieren zu minimieren. Daran schließt sich das eigentliche Einfrieren mit
weiterer Absenkung der Plattentemperatur an (Abkühlvariante C).
Die Varianten A-C beschreiben das Einfrieren auf Stellplatten. Weitere bekannte
Verfahren sind Einfrierverfahren in Kältebädern und rotierenden Gefäßen (Shell
Freezing, Spin Freezing) oder durch Sprühvorrichtungen; sie unterscheiden sich
prinzipiell von den oben beschriebenen Verfahren.
Üblicherweise handelt es sich bei den zu trocknenden Zubereitungen um wässrige
Systeme. Prinzipiell sind auch andere Lösungsmittel oder deren Gemische mit
wässrigen Systemen einsetzbar, wie z. B. Carbonsäuren (z. B. Eisessig),
Dimethylsulfoxid (DMSO), Ether (z. B. Dioxan), Dimethylformamid oder Alkohole
(z. B. t-Butanol).
Die verschiedenen, konventionellen Arten des Einfrierens und der Gefriertrocknung
sind z. B. in einschlägigen Lehrbüchern hinlänglich beschrieben, so z. B.
Lyophilisation, Essig, Oschmann, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
mbH, 1993; Seite 15-29, Gefriertrocknen, Georg-Wilhelm Oetjen, VCH Verlag,
1997; Seite 3-58 und Freeze Drying, Athanasios I. Liapis, in: Handbook of
Industrial Drying, ed. by A. S. Mujumdar, Montreal, Seite 295-326.
Allen Einfrierverfahren ist gemeinsam, daß bei Eignung der Zubereitung nach dem
Einfrieren ein Temperschritt (Thermal Treatment oder Annealing) erfolgen kann.
Dieser Temperschritt dient dazu, die Kristallisation von amorph erstarrten Feststoffen
und nicht gefrorenem Lösungsmittel zu fördern und somit eine erhöhte Kristallinität
sowie eine verminderte Restfeuchte zu erreichen. Zur Durchführung wird die
gefrorene Zubereitung auf eine Temperatur erwärmt, die über der
Glasübergangstemperatur (Tg') der amorph erstarrten Lösung und unter dem
Schmelzpunkt der Lösung liegt. Die amorphe Phase, die in der Regel hohe Anteile an
nicht kristallisiertem Lösungsmittel enthält, geht vom Glaszustand in den gummi
artigen Zustand über und die Beweglichkeit von Molekülen wird erhöht. Folge ist die
Bildung von Nukleoli, die zu Kristallen wachsen (sog. eruptive Rekristallisation) und
die Anlagerung von Lösungsmittelmolkülen an bereits existierende
Lösungsmittelkristalle.
Das Temperverfahren ist ebenfalls literaturbekannt. Beschreibungen des
Temperverfahrens finden sich in The Lyophilization of Pharmaceuticals: A
Literature Review, N. A. Williams and G. P. Polli, Journal of Parenteral Science and
Technology, (1984 Mar-Apr) 38 (2) 48-59, Basic Aspects and Future Trends in
the Freeze-Drying of Pharmaceuticals, L. Rey, Develop. biol. Standart., Vol. 74,
(Karger, Basel, 1991), pp. 3-8 und Fundamental Aspects of Lyophilization, L.
Rey, Researches and Development in Freeze-Drying, ed. by L. Rey, Paris, 1964, 24-
47.
Die mit den Gefriertrocknungsverfahren nach dem Stand der Technik hergestellten
Lyophilisate weisen meist einen hohen Strömungswiderstand auf, der das
Entweichen des gasförmigen Lösungsmittels behindert. Zudem kann das
Auskristallisieren der gelösten Inhaltsstoffe teilweise bis ganz unterbleiben, so daß
Produkte erhalten werden, die teils bis ganz amorph vorliegen. Die Folgen, die
daraus resultieren können, sind mechanische Beschädigung des Produktkuchens
durch den entweichenden Lösungsmitteldampfstrom und dadurch potentieller
Produktverlust, sowie Kollaps- und Auftauphänomene während der Trockung.
Darüberhinaus werden vom Endverbraucher besonders an pharmazeutische und
Lebensmittelzubereitungen auch ästhetische Anforderungen gestellt, so daß starke
Beschädigungen nicht erwünscht sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren zur Gefrier
trocknung zu finden, mit dem sich Lyophilisate herstellen lassen, welche die oben
genannten problematischen Eigenschaften nicht aufweisen und daher leichter
handhabbar sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man mechanisch stabilere
Lyophilisate erhält, wenn man das Verfahren zur Gefriertrocknung folgendermaßen
durchführt:
Phase 1: Erniedrigen des Druckes in der Trocknungskammer bis zum
Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels
bei einer Temperatur in der Trocknungskammer, die oberhalb
des Festpunktes der Zubereitung liegt.
Phase 2: Erniedrigen der Temperatur in der Trocknungskammer auf
eine Temperatur, die unter dem Festpunkt der Zubereitung
liegt oder mit diesem identisch ist, bis zum Abschluß der
Kristallisation des Lösungsmittels.
Phase 3: Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels mittels
vermindertem Druck.
Unter dem Festpunkt der Zubereitung wird in der vorliegenden Anmeldung diejenige
Temperatur verstanden, bei der das Lösungsmittel in der Zubereitung in den festen
Aggregatzustand übergeht.
Erfindungsgemäß wird der Druck in der Trocknungskammer anfänglich bei einer
Temperatur in der Trocknungskammer, die oberhalb des Festpunktes der Zubereitung
liegt, auf einen Druckwert unterhalb des Atmosphärendrucks (gemäß Fig. 1)
reduziert. Dies hat eine oberflächliche Abkühlung der Zubereitung durch
Verdampfung und eine partielle Kristallisation des Lösungsmittels an der Oberfläche
zur Folge (Phase 1). In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Druck hierbei
bei wässrigen Lösungen 0,1 bis 6 mbar, insbesondere 0,2 bis 3 mbar. Für
verschiedene Zubereitungen ist dieser Druck p in der Trocknungskammer (gemessen
mit einem Kapazitätsmanometer) in Abhängigkeit von der Konzentration c (in
mol/L) in Fig. 1 aufgetragen. Die Werte für verschiedene wässrige Zubereitungen
wurde folgendermaßen dargestellt:
- - durchgezogene Linie, Quadrate = Mannitol
- - durchgezogene Linie, Kreise = Saccharose
- - durchgezogene Linie, Rauten = Natriumchlorid
- - unterbrochene Linie, Kreise = Glycin
- - unterbrochene Linie, Dreiecke = Maltose
- - Quadrat auf der Ordinate = Lösungsmittel Wasser
Diese Druckverminderung kann z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden. In
einer weiteren Ausführungsform werden die Zubereitungen vor oder während der
Druckerniedrigung auf eine Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem
Festpunkt der Zubereitung liegt, vortemperiert. Diese Vortemperierung (z. B. auf
Stellplatten) gewährleistet weiterhin, daß die Kühlvorrichtungen, die z. T. geringe
Abkühlraten aufweisen, in kurzer Zeit auf die gewünschte Kristallisationstemperatur,
d. h. in den Bereich des Festpunktes der Zubereitung gebracht werden können. Ent
scheidend ist, daß diese Vortemperierung nicht zur Kristallisation des Lösungsmittels
führt.
Haben sich nun Kristalle, z. B. in Form eines Wasser/Eis-Gemisches oder einer auf
der Oberfläche schwimmenden Eisschicht gebildet, kann der Druck in der
Trocknungskammer wieder auf Umgebungsdruck angehoben und die Temperatur in
der Trocknungskammer zur Kristallisation auf oder unter den Festpunkt der
Zubereitung gebracht werden (Phase 2). Es ist ebenso möglich, den Druck während
der Kristallisation vermindert zu halten; dies hat keine relevanten Auswirkungen auf
die Kristallisation des Lösungsmittels. Prinzipiell ist zur Kristallisation jede
Temperatur geeignet, die unter dem Festpunkt der Zubereitung liegt oder mit ihm
identisch ist. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Temperatur zur
Kristallisation bei wässrigen Lösungen zwischen -60°C und 0°C.
Nach der Kristallisation wird die Zubereitung gegebenenfalls auf die endgültige
Temperatur zum Beginn der Trocknung gebracht. Diese Temperatur ist dabei vom
vorliegenden Produkt und über die Dampfdruckkurve des Lösungsmittels vom
Druck, der in der Haupttrocknung verwendet werden soll, abhängig. In einer
bevorzugten Ausführungsform beträgt diese Temperatur bei wässrigen Lösungen
-60°C bis 0°C.
Danach schließt sich die Haupttrocknung an. Diese verläuft prinzipiell wie bei den
Verfahren nach dem Stand der Technik. Bei einer weiteren Ausführungsform weist
das Verfahren zusätzlich eine Nachtrocknungsphase (Phase 4) im Anschluß an die
Haupttrocknung auf. Diese ist aber bei Vorliegen einer Temperphase (Phase 2a) in
einigen Fällen nicht nötig.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird an Phase 2 ein Temperverfahren wie
oben beschrieben angeschlossen. Dieses Temperverfahren wird im folgenden als
Phase 2a bezeichnet. Das Tempern liefert Produkte mit höherer Kristallinität und
niedrigerer Restfeuchte nach der Haupttrocknung und verkürzt die Nachtrocknung
bzw. macht sie überflüssig.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die Fig. 2 bis 7 genauer erläutert
werden: Hierbei sind die Temperatur (T) und der Druck (p) in Millibar (mbar) in der
Trocknungskammer gegen die Zeit t aufgetragen, wobei die Temperatur als
durchgezogene, der Druck als unterbrochene Linie dargestellt ist. Zur besseren
Verdeutlichung der Verfahren zeigen die Figuren stets Ausführungsformen mit
Haupt- und Nachtrocknung.
Fig. 2 zeigt ein herkömmliches Herstellungsverfahren nach dem Stand der Technik.
Fig. 3 zeigt ein herkömmliches Herstellungsverfahren mit Temperschritt nach dem
Stand der Technik.
Fig. 4 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren mit Druckverminderung (Phase 1),
Kristallisation (Phase 2), Temperschritt (Phase 2a) und anschließender Haupt- und
Nachtrocknung (Phasen 3 und 4).
Fig. 5 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren mit Vortemperierung und Druck
verminderung (Phase 1), Kristallisation (Phase 2) und anschließender Haupt- und
Nachtrocknung (Phasen 3 und 4).
Fig. 6 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren mit Vortemperierung und
Druckverminderung (Phase 1), Kristallisation (Phase 2), Temperschritt (Phase 2a)
und anschließender Haupt- und Nachtrocknung (Phasen 3 und 4).
Fig. 7 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren mit Druckverminderung (Phase 1),
Kristallisation (Phase 2), und anschließender Haupt- und Nachtrocknung (Phasen 3
und 4).
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Lyophilisate weisen einen
verbesserten Strukturzusammenhalt auf und werden vom entweichenden
Dampfstrom, auch bei erhöhten Sublimationsraten, weniger stark mechanisch
beschädigt als Lyophilisate, die durch Verfahren nach dem Stand der Technik
hergestellt werden. Sie zeigen weniger ausgeprägte Kollapsphänomene.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren Restfeuchtegehalte sind
prinzipiell mit denjenigen vergleichbar, die durch Gefriertrocknung nach dem Stand
der Technik erzielt werden (siehe Tab. 3)
Zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich Zubereitungen mit
oder ohne sogenannte Gerüstbildner. Mit solchen Gerüstbildnern kann bei der
Gefriertrocknung ein poröses Gerüst bzw. eine Matrix erzeugt werden. Bevorzugt
sind Gefriertrocknungsprodukte, die unter Verwendung von Gerüstbildnern bzw.
anderen Substanzen, die aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften als
Gerüstbildner geeignet sind, hergestellt werden. Besonders bevorzugt sind Gefrier
trocknungsprodukte, die unter Verwendung von Gerüstbildnern ausgewählt aus den
Verbindungsklassen Aminosäuren, Kohlenhydrate (Mono-, Disaccharide, Zucker
alkohole, Oligo-, Polysaccharide), Peptide, polymere Verbindungen und Salze herge
stellt werden. Am meisten bevorzugt sind solche, die unter Verwendung von Gerüst
bildnern ausgewählt aus der Gruppe Mannitol, Saccharose, Maltose, Glycin und
Natriumchlorid hergestellt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren kommt eine Vielzahl von Lösungsmitteln in
Frage. Des besseren Verständnisses halber werden in der Beschreibung überwiegend
wäßrige Systeme behandelt. Die Erfindung betrifft aber ausdrücklich auch
nichtwäßrige Systeme. Bevorzugt werden wäßrige Lösungen eingesetzt.
- - Es wurde eine 5%-ige, wäßrige Lösung von Mannitol hergestellt und über ein 0,2 µm Membranfilter sterilfiltriert.
- - Die Lösung wurde zu 3 ml in 10R-Röhrenglasvials abgefüllt und Gefrier trocknungsstopfen aufgesetzt.
- - Für die Gefriertrocknung wurden die befüllten Vials in einen Gefriertrockner der Fa. Kniese (Stellfläche 0,6 m2) verbracht.
- - Die Lösung wurden auf den Stellplatten bei +10°C vortemperiert.
- - Danach wurde der Kammerdruck auf 0,65 mbar erniedrigt (Parameterwahl siehe Fig. 1).
- - Nach Erreichen des Druckwertes von 0,65 mbar und Einsetzen des partiellen Einfrierens an der Produktoberfläche, wurde auf Umgebungsdruck belüftet und gleichzeitig die Stellplatten auf eine Temperatur gebracht, die z. B. für Mannitol -7,5°C betragen kann.
- - Die Produkte wurden jeweils 1 Stunde bei der jeweiligen Temperatur gehalten und anschließend auf -40°C abgekühlt (Einfriervariante III).
- - An das Einfrieren schloß sich eine Haupttrocknung über 8 Stunden bei +40°C und 1,6 mbar ohne Nachtrocknung an. Die beobachteten Auffälligkeiten wurden in Tab. 2 angegeben.
- - Als Referenz wurden entsprechende Lösungen herangezogen, die nicht dem "erfindungsgemäßen" vakuum-induziertem Einfrieren (Einfriervariante III) unter worfen wurden, sondern mit 2 K/min auf -40°C (Einfriervariante I) und auftre tender Unterkühlung eingefroren bzw. im Kältebad schnell auf -60°C (Ein friervariante II) eingefroren und dann unter gleichen Bedingungen gefrier getrocknet wurden.
Unerwünschte Veränderungen und Beschädigungen des Produktkuchens bei verschiedenen Einfrierverfahren und Haupttrocknung mit Plattentemperatur (+40°C).
Eine Gewichtung von Stärke und Häufigkeit der aufgetretenen
Beschädigungen wurde mit (-), d. h. keine, (+) schwach, (++) stark und (+++) sehr
stark vorgenommen.
- - Es wurde eine wäßrige, 2%-ige Lösung von Mannitol hergestellt und über ein 0,2 µm Membranfilter sterilfiltriert.
- - Die Lösung wurde zu 3 ml in 10R-Röhrenglasvials abgefüllt und Gefrier trocknungsstopfen aufgesetzt.
- - Für die Gefriertrocknung wurden die Vials in einen Gefriertrockner der Fa. Kniese (Stellfläche 0,6 m2) verbracht.
- - Die Lösungen wurden auf den Stellplatten bei +10°C vortemperiert.
- - Danach wurde der Kammerdruck auf 0,65 mbar erniedrigt (Parameterwahl siehe Fig. 1).
- - Nach Erreichen des Druckwertes von 0,65 mbar und Einsetzen des partiellen Einfrierens an der Produktoberfläche, wurde auf Umgebungsdruck belüftet und gleichzeitig die Stellplatten auf eine Temperatur gebracht, die z. B. für Mannitol -7,5°C betragen kann.
- - Die Produkte wurden jeweils 1 Stunde bei der jeweiligen Temperatur gehalten und anschließend auf -40°C abgekühlt (Variante III).
- - Für Variante IV wurden die Proben Proben im Anschluß an das Prozedere von Variante III auf -3°C erwärmt, 4 Stunden bei dieser Temperatur getempert und anschließend auf -40°C abgekühlt.
- - Als Referenz wurden Proben mit einer Abkühlrate von 2 K/min auf -40 einge froren. Die Proben unterkühlten dabei. (Variante I).
- - An das Einfrieren nach Variante I, III oder IV, schloß sich eine Haupttrocknung über 20 Stunden bei -10°C und 0,2 mbar und eine Nachtrocknung bei +40°C und 0,2 mbar über 2 Stunden an.
Nach der Gefriertrocknung wurde zusätzlich noch die Restfeuchte der Lyophilisate
durch eine Karl-Fischer-Titration bestimmt:
Claims (9)
1. Verfahren zur Gefriertrocknung von Zubereitungen in einer
Trocknungskammer, umfassend die Schritte Abkühlung der Zubereitung und
Kristallisation des Lösungsmittels sowie Sublimation des gefrorenen
Lösungsmittels mittels vermindertem Druck, wobei das Verfahren
folgendermaßen durchgeführt wird:
Phase 1: Erniedrigen des Druckes in der Trocknungskammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels bei einer Temperatur in der Trocknungskammer, die oberhalb des Festpunktes der Zubereitung liegt.
Phase 2: Erniedrigen der Temperatur in der Trocknungskammer auf eine Temperatur, die unter dem Festpunkt der Zubereitung liegt oder mit diesem identisch ist, bis zum Abschluß der Kristallisation des Lösungsmittels.
Phase 3: Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels mittels vermindertem Druck.
Phase 1: Erniedrigen des Druckes in der Trocknungskammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels bei einer Temperatur in der Trocknungskammer, die oberhalb des Festpunktes der Zubereitung liegt.
Phase 2: Erniedrigen der Temperatur in der Trocknungskammer auf eine Temperatur, die unter dem Festpunkt der Zubereitung liegt oder mit diesem identisch ist, bis zum Abschluß der Kristallisation des Lösungsmittels.
Phase 3: Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels mittels vermindertem Druck.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige
Lösung vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck in Phase
1 bei wässrigen Zubereitungen auf 0,1 bis 6 mbar abgesenkt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck in Phase
1 auf 0,2 bis 3 mbar abgesenkt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur in
Phase 2 bei wässrigen Zubereitungen auf -60 bis 0°C eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Temperschritt
(Phase 2a) durchgeführt wird, wobei eine Temperatur eingestellt wird, die
über der Glasübergangstemperatur (Tg') der amorph erstarrten Lösung und
unter dem Festpunkt der Zubereitung liegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur in
zum Start der Haupttrocknung bei wässrigen Zubereitungen auf -60 bis 0°C
eingestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gerüstbildner
eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Gerüstbildner
Mannitol, Saccharose, Maltose, Glycin oder Natriumchlorid eingesetzt wird.
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