DE19929785A1 - Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung - Google Patents

Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung

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DE19929785A1
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Gabriele Braeunlich
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Carsten Schmeck
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Martin Bechem
Christian Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner Stuermer
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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinonen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. DOLLAR A Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6- methyldihydrothiadiazinonen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon- Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet. Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf­ schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub­ cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aus den Publikationen EP 721 950, DE 42 30 755 und DE 43 38 948 sind verschiedene Chinolylthiadiazin-2-on-3-carboxylate mit kardiovaskulärer Wirkung bekannt.
Außerdem wurde in der Publikation J. Prakt. Chem. Chem.-Ztg. (1997), 339 (4), 315-321 die Enantiomerentrennung zum (+)-3,6-Dihydro-6-methyl-5-(1,2,3,4- tetrahydro-6-chinolinyl)-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Verfahrens zu ihrer Herstellung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)aR4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig­ säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1- C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können, oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten
oder
(C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sind,
und deren Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest -N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1-C6)- Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)n-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
Die neuen Verbindungen sind gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die in der folgenden Tabelle A aufgeführten neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind, wobei bei den Strukturen, die den oder die Reste
beinhalten, stets eine
gemeint ist.
Tabelle A
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, woduch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden a) Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2/95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen wird gemäß der vorliegenden Erfindung jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen führen gemäß der vorliegenden Erfindung zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungbeispiele
Beispiel 1
5-(1-Thiophen-2-carbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro- 1,3,4-thiadiazin-2-on
130,7 mg (0,5 mmol) 5-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro- 1,3,4-thiadiazin-2-on werden in 5 ml Dioxan gelöst und nacheinander mit 63,8 mg (0,75 mmol) Pyridin und 113,4 mg (0,75 mmol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20°C gerührt, mit Essigester verdünnt, mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus wenig Essigester erhält man 110 mg (59%) Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191°C.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog der oben aufgeführten Vorschrift hergestellt.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.

Claims (17)

1. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothia­ diazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)- Alkyl, insbesondere für (C1-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C1-C4)-Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder
Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C1- C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)- Alkyl substituiert sein können.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(CO)a-R4 steht,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1- C3)-Alkylthio, (C1-C3)-Alkyl und (C1-C3)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C1-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sein können.
4. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen Rest -N-(C1-C6-Alkyl) oder einen Rest N-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C1- C6)-Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)nR7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C1-C3)-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C10)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
5. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
6. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon- Derivaten nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
9. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyl­ dihydrothiadiazinonen der obigen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon der allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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