DE10010423A1 - Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung

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DE10010423A1
DE10010423A1 DE10010423A DE10010423A DE10010423A1 DE 10010423 A1 DE10010423 A1 DE 10010423A1 DE 10010423 A DE10010423 A DE 10010423A DE 10010423 A DE10010423 A DE 10010423A DE 10010423 A1 DE10010423 A1 DE 10010423A1
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Juergen Stoltefus
Carsten Schmeck
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Christian Gerdes
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

Es werden substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien, beschrieben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Bekämpfung von Anämien.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie). (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organ­ funktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z. B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio­ logie (z. B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung; der verschiedenen Anämieformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z. B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z. B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien) (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff., Stichwort "Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort "Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahl­ reiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Appli­ kation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte­ stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopf­ schmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Abla­ gerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo­ phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff.; Ernst Mutschier, Arzneimittel­ wirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff.).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera­ pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien, Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereige­ nen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort pro­ duzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Pro­ liferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i. p.), intravenös (i. v.) oder sub­ cutan (s. c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, "Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe "Epoetin alfa" und "Epoetin beta").
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit substituierte 2,5-Dimethyldihydro­ pyridazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Allkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S. N und/oder O
oder für einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfön­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
5- bis 6-gliedriger aromatischer, gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht für einen Heteroaromaten, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten oder des Aromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Ihiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Thiazolyl, Thienyl. Besonders bevorzugt ist Pyridyl.
5- bis 8-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C4)- Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen gegebenenfalls auch benzokondensierten Pyridinring steht, der gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für (C1-C4)-Alkyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für einen gegebenenfalls auch benzokondensierten Pyridinring steht, der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
Ebenso besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, E und G für Wasserstoff stehen und die übrigen Reste die zuvor angegebene Bedeutung haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2-CO-T (III),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet,
in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und im Fall der freien Carbonsäure (d. h. für T = OH) zusätzlich in Anwesenheit eines Dehydratisierungs-/­ Kupplungsreagenzes zu den Verbindungen der allgemeinen Verbindungen (I) umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor­ ethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlen­ wasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethyl­ formamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische einzusetzen. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydride wie beispielsweise Natrium- oder Calciumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Als Dehydratisierungs-/Kupplungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodümid, Dicyclohexylcarbodümid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümid (EDC), oder Carbonyl­ verbindungen wie Carbonyldümidazol (CDI) oder Isobutyl-chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenyl­ esterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium-Hexafluoro­ phosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'- tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HBTU), oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin, und gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einem Methylierungsmittel wie z. B. Methyliodid umsetzt.
Die Herstellungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird durch folgendes Formelschema verdeutlicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet. Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf­ fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Pati­ enten, d. h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Für die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder perenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie von Anämien mit rhEPO liegt.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese indu­ ziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin- Sensitizer. Als "Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beein­ flussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung ver­ bessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z. B. Frühgeborenenanämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1. Allgemeine Testmethoden a) Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered sahne) verdünnt und für 20 min (220 xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für 5 min bei 300 xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-10µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600 xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt. Bei Zusetzen der Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung wird jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungbeispiele
Herstellung der Ausgangsverbindung
6-(4-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
236 mg (5,9 mmol) Natriumhydrid werden unter Argon in 5 ml THF vorgelegt. Bei 0°C werden 1 g (4,9 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon, in 10 ml DMF gelöst, zugetropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird wieder auf 0°C gekühlt und 498 mg (4,92 mmol) Methyliodid, gelöst in 5 ml THF, zugetropft. Man läßt wieder auf Raumtemperatur kommen, rührt 2,5 h und versetzt dann den Ansatz mit 100 ml Wasser. Nach Extraktion mit Essigester wird das Produkt isoliert und über Kieselgel (Methylenchlorid/ Methanol 100/l) gesäult.
Ausbeute 678 mg (63%)
Rf = 0,39 (Methylenchlorid/ Methanol 100/5)
Herstellung der Wirkstoffe
Beispiel 1: N-[4-(1,4-dimethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl)phenyl]-2- pyridinecarboxamid
73 mg (0.6 mmol) Picolinsäure und 153 mg (0.6 mmol) N'-(3-Dimethylamino­ propyl)-N-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid (EDC) werden als Feststoff vorgelegt und 61 mg (0.28 mmol) 6-(4-Aminophenyl)-2,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi­ non, in 2,5 ml THF gelöst, werden bei 0°C zugetropft. Nach 12 h rühren bei RT werden 5 ml Wasser zugegeben und der entstandene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 65 mg (72%)
Rf = 0,49 (Methylenchlorid/ Methanol 100/5)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Substanzen hergestellt. Bei den Strukturen, die den oder die Reste
beeinhalten, ist stets eine
gemeint.
Tabelle 1

Claims (14)

1. Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 5, N und/oder O
oder für einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die hier aufgeführten heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C4)- Alkyl oder für (C1-C4)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für einen gegebenenfalls auch benzokondensierten Pyridinring steht, der gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C6)-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder für (C1-C4)-Alkyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C3)-Alkyl steht,
R2 für einen gegebenenfalls auch benzokondensierten Pyridinring steht, der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
A, D, E und G für Wasserstoff stehen und
die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4, wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2-CO-T (III),
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
T Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet,
in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und im Fall der freien Carbonsäure (d. h. für T = OH) zusätzlich in Anwesenheit eines Dehydratisierungs-/­ Kupplungsreagenzes zu den Verbindungen der allgemeinen Verbindungen (I) umgesetzt werden.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
7. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
8. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
9. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
14. Verwendung nach einen der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneimittel oder Zusammensetzungen peroral appliziert werden.
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