DE19925001A1 - Stable liquid concentrate for preparing orally administered multiphase controlled drug release formulation, comprising water-miscible coherent phase and disperse phase releasing drug e.g. amoxicillin on dilution - Google Patents

Abstract

A liquid concentrate for preparing a multiphase formulation for controlled release of drug(s) (I) comprises: (a) a water-miscible coherent phase; (b) at least 10 vol.% (based on (a)) of a disperse phase which is not (or only partially) water-miscible; and (c) at most 50 % based on (a) and at least 50 % based on (b) of (I), which on sudden dilution of (a) with water under 'sink' conditions is completely released from (b) within 2-12 (preferably 4-8) hours at 37 deg C.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen. Sie betrifft im engeren Sinn mehrphasige, flüssige Retardzubereitungen zur peroralen Applikation. Sie betrifft ferner Zubereitungen, die erst unmittelbar vor ihrer Applikation aus Vorprodukten hergestellt werden.The present invention relates to pharmaceutical preparations for controlled Release of active substances. It relates to multi-phase, liquid in the narrower sense Retard preparations for oral application. It also concerns preparations that are only be produced from preliminary products immediately before their application.

Flüssige Dispersionen, d. h. mehrphasige Systeme mit flüssiger äußerer Phase, werden pharmazeutisch für unterschiedliche Zwecke eingesetzt. Je nach Aggregatzustand der dispersen Phase lassen sich Dispersionen weiter in Emulsionen (flüssig), Suspensionen (fest) und Schäume (gasförmig) unterscheiden. Dispersionen mit halbfester disperser Phase werden manchmal Latex-Dispersionen genannt. Weiterhin gehören zu den Dispersionen auch solche Systeme, bei denen die dispergierten Teilchen keine homogene Phase darstellen, z. B. Liposomen- und Niosomendispersionen oder auch dreiphasige oder multiple Emulsionen vom Typ W/O/W oder O/W/O.Liquid dispersions, i.e. H. multiphase systems with a liquid outer phase used pharmaceutically for different purposes. Depending on the physical state of the disperse phase dispersions can be further in emulsions (liquid), suspensions Differentiate (solid) and foams (gaseous). Dispersions with a semi-solid disperse phase are sometimes called latex dispersions. The dispersions also include also those systems in which the dispersed particles do not have a homogeneous phase represent, e.g. B. liposome and niosome dispersions or three-phase or multiple W / O / W or O / W / O type emulsions.

Pharmazeutische Emulsionen werde überwiegend topisch oder parenteral angewendet. Topische Emulsionen, insbesondere die Lotionen mit ihrer wäßrigen kohärenten Phase, sind beliebt, weil sie schnell in die Haut einziehen und kaum einen störenden Fettfilm hinterlassen. Parenterale Emulsionen vom Typ O/W werden vor allem zur parenteralen Ernährung angewendet; einige dieser Zubereitungen können sowohl parenteral als auch peroral bzw. über eine Magensonde gegeben werden. Eine solche Zubereitung wird z. B. in EP 302 769 beschrieben.Pharmaceutical emulsions are mainly used topically or parenterally. Topical emulsions, especially lotions with their aqueous coherent phase popular because they are quickly absorbed into the skin and hardly any annoying grease film leave. Parenteral emulsions of the type O / W become primarily parenteral Nutrition applied; some of these preparations can be both parenteral and given orally or via a gastric tube. Such a preparation is e.g. B. in EP 302 769.

Suspensionen werden überwiegend peroral und parenteral angewendet. Häufig handelt es sich bei einer pharmazeutischen Suspension um den in einer geeigneten äußeren Phase fein verteilten Wirkstoff. Diese Form wird manchmal gewählt, wenn der Wirkstoff in keiner geeigneten Flüssigkeit gelöst werden kann oder wenn eine Lösung des Wirkstoffs instabil ist. In manchen Fällen werden jedoch auch wirkstoffbeladene Partikel als disperse Phase einer pharmazeutischen Suspension zum Zweck der kontrollierten Wirkstofffreisetzung eingesetzt, wobei mit dem Begriff "kontrollierte Wirkstofffreisetzung" im Sinne dieser Erfindung jede Art der gesteuerten, verzögerten, retardierten, oder auf irgendeine Weise modifizierten Freisetzung gemeint ist. "Partikel" ist dabei als Oberbegriff für alle Arten von Partikeln mit fester Konsistenz wie z. B. Kristalle, Mikro- und Nanokapseln, Mikro- und Nanosphären etc. zu verstehen. Derartige Partikel als Wirkstoffträger wurden in den vergangenen Jahren in einer großen Fülle von Ausgestaltungsvarianten beschrieben. An dieser Fülle gemessen ist die Zahl der tatsächlich bis zur Marktreife gelangten Produkte, die solche Partikel zur kontrollierten Freisetzung enthalten, sehr gering. Ein Beispiel für ein solches Produkt ist das Enantone® Monats-Depot, ein injizierbares Retardpräparat mit Mikrokapseln aus Poly(lactid­ co-glycolid) und dem Wirkstoff Leuprorelinacetat.Suspensions are mainly used orally and parenterally. It often acts a pharmaceutical suspension in a suitable external phase finely divided active ingredient. This form is sometimes chosen when the active ingredient is in none suitable liquid can be dissolved or if a solution of the active ingredient is unstable. In some cases, however, particles loaded with the active substance become one as a disperse phase pharmaceutical suspension used for the purpose of controlled drug release,  where with the term "controlled release of active ingredient" in the sense of this invention any type the controlled, delayed, delayed, or modified in any way Release is meant. "Particle" is a generic term for all types of particles firm consistency such as B. crystals, micro and nanocapsules, micro and nanospheres etc. to understand. Such particles have been used in drug carriers in recent years described a wide range of design variants. It is measured by this abundance the number of products actually brought to market that contain such particles controlled release included, very low. This is an example of such a product Enantone® monthly depot, an injectable prolonged-release product with microcapsules made of poly (lactide co-glycolide) and the active ingredient leuprorelin acetate.

Ein Beispiel für eine Suspension zur peroralen Anwendung ist in US 5 670 171 beschrieben. Dieses Dokument offenbart eine flüssige Suspension, deren disperse Phase aus naproxenhaltigen Mikropartikeln besteht, welche vierfach überzogen sind, u. a. zum Zweck der kontrollierten Wirkstofffreisetzung und zur Induktion von Magensaftresistenz.An example of a suspension for oral use is described in US Pat. No. 5,670,171. This document discloses a liquid suspension, the disperse phase of which there are microparticles containing naproxen, which are fourfold coated, u. a. for the purpose controlled drug release and induction of gastric juice resistance.

Ein Nachteil praktisch aller dieser flüssigen Zubereitungen zur kontrollierten Freisetzung ist die große Schwierigkeit, die Produkte so herzustellen, daß sie während der Lagerung stabil sind und z. B. über einen längeren Zeitraum keine größeren Wirkstoffmengen aus der dispersen Phase in die äußere bzw. kohärente Phase freisetzen; gleichzeitig müssen sie so beschaffen sein, daß sie nach ihrer Applikation den Wirkstoff praktisch vollständig und - im Falle der peroralen Anwendung - innerhalb von nur einigen Stunden abgeben. Da dies Anforderungen sind, die miteinander fast unvereinbar sind, behilft man sich meistens dadurch, daß man nicht die zu applizierende Zubereitung herstellt und an den Anwender abgibt, sondern ein stabiles, lagerfähiges Vorprodukt, bei dem es sich in der Regel um die getrocknete innere Phase handelt. Das Vorprodukt muß vom Anwender vor der Applikation in Wasser oder Puffer dispergiert und dadurch in einen trinkbaren Zustand gebracht werden.A disadvantage of practically all of these controlled release liquid preparations is the great difficulty of making the products so that they are stable during storage are and z. B. over a longer period of time no larger amounts of active ingredient from the Release the disperse phase into the outer or coherent phase; at the same time they have to be such that after their application the active ingredient is practically complete and - in In case of oral application - dispense within only a few hours. As this Most of the time, you manage to meet requirements that are almost incompatible with each other by not making the preparation to be applied and to the user releases, but a stable, storable intermediate product, which is usually the dried inner phase. The preliminary product must be used by the user before the application dispersed in water or buffer and thereby brought into a drinkable state.

Die Nachteile dieser Produkte bzw. Vorprodukte sind vielfältig. Zunächst ist ihre Herstellung aufwendig, denn es müssen erst die wirkstoffbeladenen Partikel hergestellt werden, was in oder aus einer flüssigen Phase geschieht. Die Partikel müssen anschließend getrocknet und abgefüllt werden. Zusätzlich muß in vielen Fällen das Suspensionsmittel in einem gesonderten Behältnis mitgeliefert werden. Beim Hantieren mit den beiden Komponenten, die gemischt werden müssen, können vom Anwender leicht Fehler gemacht werden; häufige Fehler sind: Einnahme des Suspensionsmittels ohne die wirkstoffhaltige Komponente; mangelhafte Suspendierung aufgrund fehlender Kenntnisse des Anwenders; fehlerhafte Suspendierung durch falsch abgemessene Wassermenge in dem Fall, daß Leitungswasser als Suspensionsmittel vorgesehen ist. Daher haben sich diese Produkte bisher auch nur als Parenteralia, nicht aber als orale Retardformen am Markt etablieren können.The disadvantages of these products or intermediate products are numerous. First is their manufacture complex, because the particles loaded with the active substance must first be produced, which is in or happens from a liquid phase. The particles must then be dried and be filled. In addition, in many cases the suspending agent must be in one separate container are included. When handling the two components, that need to be mixed can be easily made by the user; frequent Errors are: taking the suspending agent without the active ingredient; poor suspension due to lack of knowledge of the user; faulty Suspension due to incorrectly measured amount of water in the event that tap water  is provided as a suspending agent. Therefore, these products have so far only been used as Parenterals, but not as oral prolonged release forms on the market.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Vorprodukt zur Herstellung einer flüssigen Retardzubereitung bereitzustellen, welche weniger aufwendig herzustellen und durch den Anwender sicherer zu handhaben ist als die bisher bekannten Vorprodukte.The object of the invention is therefore to provide a preliminary product for the production of a liquid To provide sustained release preparation, which is less complex to produce and which It is safer to handle users than the previously known primary products.

Die Lösung der Aufgabe gelingt durch die Bereitstellung eines flüssigen Konzentrates gemäß Anspruch 1.The task is solved by providing a liquid concentrate in accordance with Claim 1.

Das erfindungsgemäße Konzentrat zur Herstellung einer mehrphasigen pharmazeutischen Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen umfaßt demnach mindestens die folgenden Komponenten und Merkmale: (a) eine kohärente Phase, die mit Wasser mischbar ist, (b) eine disperse Phase, weiche mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar ist und ein Volumen von mindestens 10% des Volumens der kohärenten Phase besitzt, und (c) mindestens einen Wirkstoff, welcher einerseits zu höchstens 50% in der kohärenten Phase vorliegt, andererseits zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt, und der so in der dispersen Phase vorliegt, daß er bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 2 h und höchstens 12 h nahezu vollständig freigesetzt wird.The concentrate according to the invention for the production of a multiphase pharmaceutical Preparation for the controlled release of active ingredients accordingly comprises at least that following components and characteristics: (a) a coherent phase that is miscible with water (b) is a disperse phase which is immiscible or only miscible with water and a Has a volume of at least 10% of the volume of the coherent phase, and (c) at least one active ingredient, which on the one hand is at most 50% in the coherent phase is present, on the other hand is at least 50% in the disperse phase, and so in the disperse phase is present in the event of a sudden dilution of the coherent phase in a way that sink conditions arise, at 37 ° C from the disperse phase within of at least 2 h and at most 12 h is almost completely released.

Ein solches flüssiges Konzentrat ist mit wenig Aufwand herzustellen. Es kann leicht vom Anwender gehandhabt werden; es wird nur ein Behältnis zur Konfektionierung des Konzentrats benötigt, mit dem der Anwender umgehen muß. Die Verdünnung zu einer trinkfertigen Zubereitung ist leicht durchzuführen und unkritisch in Bezug auf die Mengenverhältnisse zwischen Konzentrat und Verdünnungsmittel.Such a liquid concentrate can be produced with little effort. It can easily be from Users are handled; it will only be a container for packaging the Concentrate needed with which the user has to deal. The dilution to one Ready to drink preparation is easy to perform and uncritical in terms of Ratio of quantities between concentrate and diluent.

Der Begriff "kohärente Phase" bezieht sich hier auf die äußere Phase einer mindestens zweiphasigen Flüssigkeit. Wenn gefordert wird, daß diese mit Wasser mischbar ist, so ist hiermit nicht die begrenzte Mischbarkeit gemeint, die auch relativ lipophile Lösemittel mit Wasser besitzen, sondern eine praktisch unbegrenzte Mischbarkeit, d. h. die Mischbarkeit mit Wasser in praktisch jedem Mengenverhältnis. Dieses Merkmal des Erfindungsgegenstandes stellt sicher, daß das Konzentrat vom Anwender mit viel oder wenig Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten verdünnt werden kann, ohne daß sich der mehrphasige Aufbau des Konzentrats von dem der resultierenden, gebrauchsfertigen Zubereitung grundlegend unterscheidet. Wenn es sich also z. B. bei der Zubereitung um eine Emulsion vom Typ O/W handelt, muß das erfindungsgemäße Konzentrat ebenfalls eine Emulsion vom Typ O/W sein. Eine begrenzte Mischbarkeit mit Wasser hingegen würde die Gefahr mit sich bringen, daß bei der Verdünnung zur trinkfertigen Zubereitung in einem anderen Mengenverhältnis als vorgegeben ein System mit völlig anderem Aufbau und anderen Eigenschaften entsteht als die zur Einnahme vorgesehene Zubereitung. So könnte sich etwa eine weniger hydrophile Phase bei einer Verdünnung mit viel Wasser mit diesem mischen und eine gebrauchsfertige Zubereitung entstehen lassen, während sich bei der versehentlichen Verwendung einer zu geringen Wassermenge die äußere Phase in zwei Phasen trennen könnte, was die Freisetzungseigenschaften möglicherweise erheblich verändern würde.The term "coherent phase" here refers to the outer phase of at least one two-phase liquid. If it is required that it is miscible with water, it is this does not mean the limited miscibility that also relatively lipophilic solvents Possess water, but a practically unlimited miscibility, d. H. the miscibility with water in practically any ratio. This characteristic of The subject of the invention ensures that the concentrate by the user with much or little Water or aqueous liquids can be diluted without the multiphase Build up the concentrate from that of the resulting ready-to-use preparation fundamentally different. So if it is e.g. B. in the preparation of an emulsion is of the O / W type, the concentrate according to the invention must also be an emulsion of  Type O / W. Limited miscibility with water, on the other hand, would pose a risk bring that in the dilution to the ready-to-drink preparation in another Quantity ratio as specified a system with a completely different structure and different Properties arise as the preparation to be taken. This could be about mix a less hydrophilic phase with a lot of water and create a ready-to-use preparation, while the accidental use of too little water the outer phase in two Phases could separate, which could significantly increase the release properties would change.

Im einfachsten Fall könnte die kohärente Phase des Konzentrats selbst aus Wasser oder überwiegend aus Wasser bestehen. Andererseits kann es in bestimmten Fällen, z. B. aus Stabilitätsgründen, wünschenswert sein, den Wassergehalt der kohärenten Phase niedrig zu halten bzw. diese völlig wasserfrei zu formulieren. In diesen Fällen wird man andere, physiologisch unbedenkliche Flüssigkeiten einsetzen, bei denen es sich z. B. um flüssige oder dickflüssige Hydroxy- oder Polyhydroxyverbindungen handeln kann. Auch an sich feste Verbindungen können u. U. einen großen Anteil der äußeren Phase ausmachen, wenn sie in Wasser oder hydrophilen Lösemitteln eine hohe Löslichkeit besitzen. Beispiele für besonders geeignete Bestandteile sind die Hydroxyverbindungen Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, verschiedene Zucker und Zuckeralkohole sowie deren Gemische. Weitere Beispiele für pharmazeutisch einsetzbare Bestandteile, aus denen sich eine mit Wasser mischbare flüssige Phase formulieren läßt, sind dem Fachmann bekannt.In the simplest case, the coherent phase of the concentrate itself could be water or consist mainly of water. On the other hand, in certain cases, e.g. B. from Stability reasons, it may be desirable to low the water content of the coherent phase hold or formulate these completely water-free. In these cases you become others use physiologically harmless liquids, which are e.g. B. liquid or viscous hydroxy or polyhydroxy compounds. Also firm in itself Connections can U. make up a large part of the external phase when in Water or hydrophilic solvents have a high solubility. Examples of special suitable components are the hydroxy compounds glycerol, propylene glycol, Polyethylene glycol, various sugars and sugar alcohols and their mixtures. Further Examples of pharmaceutically usable ingredients that make up one with water miscible liquid phase can be formulated are known to those skilled in the art.

Darüber hinaus kann die kohärente Phase weitere Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Hilfsstoffe zur Einstellung des pH-Werts, Netzmittel, Löslichkeitsvermittler, Antioxidantien, Stabilisatoren, Aromen, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Pigmente usw.In addition, the coherent phase may contain other adjuvants, such as them commonly used in pharmaceutical preparations, e.g. B. auxiliaries for PH adjustment, wetting agents, solubilizers, antioxidants, stabilizers, Flavors, thickeners, colorants, pigments etc.

Die innere bzw. disperse Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats ist demgegenüber mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar. Demnach kann die disperse Phase z. B. die lipophile, innere Phase einer Emulsion vom Typ O/W sein, was einer der bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung entspricht. In diesem Fall können die mengenmäßig dominierenden Bestandteile der inneren Phase (vom Wirkstoff abgesehen) z. B., jedoch nicht ausschließlich, aus der Gruppe der natürlichen, synthetischen und partialsynthetischen fetten Öle und flüssigen Wachse und deren Mischungen ausgewählt sein. Pharmazeutisch häufig verwendete Vertreter dieser Gruppe sind kurzkettige Triglyceride, mittelkettige Triglyceride, Erdnußöl, Ricinusöl, Olivenöl, Ölsäureoleylester, Isopropylmyristat, Triacetin. In contrast, the inner or disperse phase of the concentrate according to the invention is included Water not miscible or only miscible. Accordingly, the disperse phase z. B. the lipophilic inner phase of an O / W type emulsion, which is one of the preferred Embodiments of the invention corresponds. In this case, the quantity dominant components of the inner phase (apart from the active ingredient) z. B., however not exclusively from the group of natural, synthetic and partially synthetic fatty oils and liquid waxes and mixtures thereof. Pharmaceutical Frequently used representatives of this group are short chain triglycerides, medium chain Triglycerides, peanut oil, castor oil, olive oil, oleic acid oleyl ester, isopropyl myristate, triacetin.  

Dem Fachmann sind weitere, auch weniger häufig verwendete Substanzen bekannt, die den genannten Kriterien entsprechen und deshalb als Bestandteile der dispersen Phase geeignet sind.Those skilled in the art are aware of other substances, which are also used less frequently, and which correspond to the criteria mentioned and are therefore suitable as constituents of the disperse phase are.

In einer anderen bevorzugten Ausführung wird die disperse Phase aus halbfesten oder festen Teilchen gebildet; in diesem Fall handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen flüssigen Konzentrat um eine Suspension. Dabei können die Teilchen wiederum unterschiedlich aufgebaut sein und in unterschiedliche Größenkategorien fallen: es kann sich z. B. um Mikropartikel, Mikrokapseln, Nanopartikel oder Nanokapseln handeln, wobei der Begriff Partikel im etwas engeren Sinn feste Teilchen mit monolithischem Aufbau beschreibt, die durchaus unterschiedliche geometrische Formen, z. B. sphärische oder unregelmäßige, annehmen können, während der Begriff Kapsel auf einen heterogenen Aufbau mit einem Innenraum und einer festen Umhüllung verweist. Die Kategorien "Mikro-" und "Nano-" weisen auf den ungefähren Bereich der mittleren Teilchengrößen von etwa 1 bis etwa 1000 µm bzw. von bis zu etwa 1000 nm hin.In another preferred embodiment, the disperse phase is made from semi-solid or solid particles formed; in this case it is the invention liquid concentrate around a suspension. The particles can turn be structured differently and fall into different size categories: it can e.g. B. are microparticles, microcapsules, nanoparticles or nanocapsules, the Particle in the somewhat narrower sense describes solid particles with a monolithic structure, the quite different geometric shapes, e.g. B. spherical or irregular, can assume, while the term capsule on a heterogeneous structure with a Interior and a solid wrapping points. The categories "micro" and "nano" show to the approximate range of the average particle sizes from about 1 to about 1000 μm or of up to about 1000 nm.

Partikuläre Wirkstoffträger, die diesen Kriterien entsprechen und demnach zur Bildung der dispersen Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats geeignet sind, kennt der Stand der Technik in großer Fülle. Eine Übersicht über verschiedene Ausführungen von Partikeln und Kapseln und ihre Herstellung findet sich in: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, Hrsg. Max Donbrow, CRC Press, Boca Raton (1992).Particulate drug carriers that meet these criteria and therefore to form the disperse phase of the concentrate according to the invention are known in the prior art Technology in abundance. An overview of different types of particles and Capsules and their manufacture can be found in: Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, ed. Max Donbrow, CRC Press, Boca Raton (1992).

Eine einfache Zusammensetzung einer dispersen Phase kann z. B. auf natürlichen, synthetischen oder partialsynthetischen Fetten oder Wachsen basieren. Eine solche Zusammensetzung kann, wenn die Lagerstabilität und das Freisetzungsverhalten dies erfordern, bei Lager- bzw. Raumtemperatur fest und bei 37°C flüssig sein.A simple composition of a disperse phase can e.g. B. on natural, based on synthetic or partially synthetic fats or waxes. Such Composition can if the storage stability and release behavior require to be solid at storage or room temperature and liquid at 37 ° C.

Von der dispersen Phase ist weiterhin erfindungsgemäß zu fordern, daß sie konzentriert vorliegt, d. h. im Sinne der Erfindung, daß ihr Volumen mindestens etwa 10% des Volumens der äußeren Phase beträgt. Ein geringerer Anteil an disperser Phase könnte zwar ebenfalls als Konzentrat bezeichnet werden, wenn zur Überführung in den gebrauchsfertigen Zustand eine Verdünnung erfolgen muß oder soll; andererseits handelt es sich dann nicht mehr um ein Konzentrat gemäß dieser Erfindung, welches anderen Vorprodukten im weiter oben ausgeführten Sinne überlegen und geeignet ist, hohe Wirkstoffdosen zu verabreichen.According to the invention, the disperse phase must also be required to be concentrated is present, d. H. in the sense of the invention that their volume is at least about 10% of the volume the outer phase. A lower proportion of the disperse phase could also be used be referred to as a concentrate when it is ready for use dilution must or should take place; on the other hand, it is no longer a question a concentrate according to this invention, which other precursors in the above outlined senses and is suitable to administer high doses of active ingredient.

In einer bevorzugten Ausführung enthält das Konzentrat eine disperse Phase mit einem Volumen, das mehr als 30% des Volumens der äußeren Phase entspricht. Diese Ausführungsform ist als hochkonzentrierte Dispersion besonders geeignet, um Wirkstoffe mit hohen Einzeldosen zu verabreichen und/oder besonders leichte, platzsparende und kostengünstige Primärverpackungseinheiten verwenden zu können. Dies gilt besonders dann, wenn gleichzeitig auch eine hohe Wirkstoffbeladung der dispersen Phase gegeben ist, weshalb der Aufbau und die Zusammensetzung der dispersen Phase in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs so gewählt sein sollten, daß vorzugsweise eine mindestens 10%ige Wirkstoffbeladung verwirklicht werden kann. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform enthält die disperse Phase mind. 20% Wirkstoff.In a preferred embodiment, the concentrate contains a disperse phase with a Volume that corresponds to more than 30% of the volume of the outer phase. This  Embodiment is particularly suitable as a highly concentrated dispersion to contain active ingredients to administer high single doses and / or particularly light, space-saving and To be able to use inexpensive primary packaging units. This is especially true if at the same time there is also a high active ingredient loading of the disperse phase, which is why the structure and composition of the disperse phase depends on the physicochemical properties of the active ingredient should be chosen so that preferably at least 10% active ingredient loading can be realized. In a likewise preferred embodiment, the disperse phase contains at least 20% active ingredient.

Das flüssige Konzentrat gemäß Anspruch 1 enthält ferner mindestens einen Wirkstoff, der zu mindestens 50% in der dispersen Phase und zu höchstens 50% in der äußeren Phase vorliegt. Zur Schaffung eines erfindungsgemäßen Vorprodukts für eine flüssige Retardzubereitung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, daß sogar deutlich mehr als 50% des Wirkstoffs, vorzugsweise mindestens 65% und in einer weiteren Ausführung vorzugsweise 80% des Wirkstoffs in der dispersen Phase vorliegen. Dabei ist zu berücksichtigen, daß der Wirkstoffanteil in der dispersen Phase nicht in jedem Fall dem Anteil der Dosis gleichzusetzen ist, der nach der Applikation der aus dem erfindungsgemäßen Konzentrat hergestellten Zubereitung retardiert freigesetzt wird, denn innerhalb bestimmter Grenzen kann sich die Verteilung des Wirkstoffs in den beiden Phasen des Konzentrats durchaus von der Verteilung in der fertigen Zubereitung unterscheiden. Dies kann z. B. dann der Fall sein, wenn die äußere Phase nach ihrer Verdünnung mit Wasser eine andere Löslichkeit für den Wirkstoff aufweist als im Konzentrat. Dennoch wurde vom Erfinder festgestellt, daß die Formulierung eines Konzentrats zur Herstellung einer Retardform, deren Dosis höchstens zur Hälfte als Initialdosis und mindestens zur Hälfte retardiert freigesetzt werden soll, erfindungsgemäß dann gelingen kann, wenn der Wirkstoff im Konzentrat zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt.The liquid concentrate according to claim 1 further contains at least one active ingredient which at least 50% in the disperse phase and at most 50% in the outer phase is present. To create a preliminary product according to the invention for a liquid Retard preparation it has proven to be advantageous that even significantly more than 50% of the Active ingredient, preferably at least 65% and preferably in a further embodiment 80% of the active ingredient is in the disperse phase. It should be borne in mind that the The proportion of active substance in the disperse phase does not always correspond to the proportion of the dose is to be equated to that after the application of the concentrate according to the invention prepared preparation is released with delay, because within certain limits the distribution of the active ingredient in the two phases of the concentrate may well vary distinguish the distribution in the finished preparation. This can e.g. B. then be the case if after dilution with water the outer phase has a different solubility for the Active ingredient than in the concentrate. Nevertheless, the inventor found that the Formulation of a concentrate for the production of a slow-release form, the maximum dose half should be released as a starting dose and at least half should be released on release, according to the invention can succeed if at least the active ingredient in the concentrate 50% is present in the disperse phase.

Eine bevorzugte Ausführung enthält einen Wirkstoff, der in einer Einzeldosis von mindestens 250 mg verabreicht wird, in einer weiteren, ebenfalls bevorzugten Ausführungsform in einer Dosis von mindestens 500 mg. Konventionelle Retardzubereitungen von Wirkstoffen mit hoher Einzeldosis, z. B. Retardtabletten oder Retardkapseln, sind schon deshalb problematisch, weil sie gegenüber den Zubereitungen mit nichtmodifizierter Freisetzung einen höheren Bedarf an Hilfsstoffen mit sich bringen, wodurch die Tablette oder Kapseln Dimensionen erhält, durch die sie nicht mehr leicht zu schlucken ist. Insbesondere Kinder, ältere Menschen und Personen mit bestimmten Krankheiten haben häufig Schwierigkeiten mit dem Verschlucken größerer Tabletten oder Kapseln. Jedoch auch bei Personen, die nicht zu diesen Gruppen gehören, ist das Schlucken größerer Darreichungsformen nicht beliebt und mit einem relativ großen Ausmaß an Non-Compliance verbünden. Dagegen ist die Einnahme einer flüssigen Retardzubereitung aus einem erfindungsgemäßen Konzentrat wesentlich leichter, zumal nicht die gesamte Dosiseinheit mit einem Schluck eingenommen werden muß. Daher ist die Erfindung unter Berücksichtigung des Merkmals, daß der Wirkstoff in einer Dosis von mindestens 250 mg verabreicht wird, besonders vorteilhaft, wohingegen ein erfindungsgemäßes Konzentrat mit einer niedrigen Wirkstoffdosis gegenüber den alternativen Zubereitungen in Form einer kleinen Retardtablette oder Retardkapsel vorwiegend bei Anwendern mit Schluckbeeinträchtigungen im o. g. Sinn vorteilhaft ist.A preferred embodiment contains an active ingredient in a single dose of at least 250 mg is administered, in a further, likewise preferred embodiment, in one Dose of at least 500 mg. Conventional sustained-release preparations of active ingredients with high single dose, e.g. B. prolonged-release tablets or prolonged-release capsules are therefore already problematic because they are compared to the preparations with unmodified release bring with it a higher need for excipients, causing the tablet or capsules Dimensions that make it no longer easy to swallow. Especially children, older people and people with certain diseases often have difficulties swallowing larger tablets or capsules. However, also for people who swallowing larger dosage forms is not one of these groups  popular and associated with a relatively large amount of non-compliance. Against it taking a liquid slow-release preparation from a concentrate according to the invention much easier, especially since the entire dose unit is not swallowed in one sip must become. Therefore, the invention taking into account the feature that the Active ingredient is administered in a dose of at least 250 mg, particularly advantageous, whereas a concentrate according to the invention with a low dose of active ingredient compared to the alternative preparations in the form of a small prolonged-release tablet or Retard capsule mainly for users with difficulty swallowing in the above sense is advantageous.

Erfindungsgemäß ist ebenso vorgesehen, daß das Konzentrat mehr als einen Wirkstoff enthalten kann. Für die Gesamtdosis der Wirkstoffkombinationen gilt dann sinngemäß das gleiche wie für die Dosis eines einzeln vorliegenden Wirkstoffs.According to the invention it is also provided that the concentrate has more than one active ingredient may contain. This then applies analogously to the total dose of the active ingredient combinations same as for the dose of a single active ingredient.

Lediglich einige Beispiel für Wirkstoffe, die diese Kriterien erfüllen und zum gegenwärtigen Zeitpunkt besonders vorteilhaft in der Erfindung verwendet werden können, sind u. a. Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Amoxicillin, Amoxicillin-Clavulat-Kombinationen, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Erythromycin, Felbamat, Flucloxacillin, Ibuprofen, Josamycin, Lincomycin, Metamizol, Metformin, Ornithin, Oxacillin.Just a few examples of active ingredients that meet these criteria and are current Time can be used particularly advantageously in the invention, u. a. Acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acyclovir, amoxicillin, amoxicillin-clavulate combinations, Cefaclor, cefadroxil, cefalexin, erythromycin, felbamate, flucloxacillin, ibuprofen, josamycin, Lincomycin, metamizole, metformin, ornithine, oxacillin.

Schließlich ist das erfindungsgemäße Konzentrat auch durch die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffs aus der dispersen Phase nach Verdünnung der äußeren Phase und Herstellung von sink-Bedingungen gekennzeichnet, wie dies z. B. im Zusammenhang mit der Prüfung des Konzentrats oder der daraus hergestellten Zubereitung oder aber mit der Anwendung der daraus hergestellten Zubereitung geschieht. Bei dem Erfindungsgegenstand handelt es sich um eine Retardzubereitung im weitesten Sinn, ungeachtet der kinetische Gesetzmäßigkeit, mit der die Freisetzung erfolgt. Das Freisetzungsverhalten in vivo ist meßtechnisch aufwendig zu ermitteln. Zur Prüfung derartiger Zubereitungen in vitro sind kaum geeignete Methoden etabliert; die Arzneibuchmethoden zur Prüfung von festen Retardformen, z. B. der Freisetzungsversuch in der sog. Paddle-Apparatur ist jedoch - ggf. mit einigen Modifikationen je nach konkreter Ausgestaltung des Erfindungsgegenstands, vor allem dann, wenn das Konzentrat eine Suspension ist - prinzipiell durchführbar. Eine erfindungsgemäße Zubereitung setzt ihren Wirkstoff z. B. bei einem solchen Freisetzungstest bei 37°C retardiert über einen Zeitraum von etwa 2 bis maximal 12 Stunden frei. Der Ausdruck "nahezu vollständig" bezieht sich auf mögliche kleinere und therapeutisch unbedeutende Abweichungen von einer 100%igen Freisetzung, wobei sich die Differenz zu 100% aus analytischen Ungenauigkeiten oder aus Restmengen nicht freigesetzten Wirkstoffs ergeben kann. In jedem Fall sollte jedoch eine zuminadst 80-90%ige Freisetzung im angegebenen Zeitraum gemessen werden, um dem Begriff "nahezu vollständig" gerecht zu werden.Finally, the concentrate according to the invention is also characterized by the release characteristics of the active substance from the disperse phase after dilution of the outer phase and Manufacture of sink conditions, such as this. B. in connection with the Check the concentrate or the preparation made from it or with the Application of the preparation made from it happens. In the subject of the invention is a sustained release preparation in the broadest sense, regardless of the kinetic Lawfulness with which the release takes place. The release behavior is in vivo difficult to determine in terms of measurement technology. To test such preparations in vitro hardly suitable methods established; the pharmacopoeia methods for testing solid Slow release forms, e.g. B. the release attempt in the so-called paddle apparatus is - if necessary with some modifications depending on the specific design of the subject matter of the invention especially when the concentrate is a suspension - in principle feasible. A The preparation according to the invention uses its active ingredient, for. B. in such a case Release test at 37 ° C retards over a period of about 2 to a maximum of 12 hours free. The term "almost complete" refers to possible minor and therapeutic insignificant deviations from a 100% release, the difference increasing 100% not released from analytical inaccuracies or from residual quantities  Active ingredient can result. In any case, however, there should be at least an 80-90% release measured in the specified period to meet the term "almost completely" to become.

In bevorzugten Ausgestaltungen setzt die disperse Phase des erfindungsgemäßen Konzentrats bei Sink-Bedingungen ihren Wirkstoff über einen Zeitraum von 4 bis 8 h frei. Diese Charakterisierung einer Retardzubereitung kann möglicherweise durch eine Versuchsanordnung mißlingen, bei der keine Sink-Bedingungen erzeugt werden, so daß die Freisetzung durch die Konzentration des Wirkstoffs in dem Freisetzungsmedium, d. h. der verdünnten äußeren Phase der Zubereitung, behindert ist. Im allgemeinen nimmt man Sink- Bedingungen an, wenn die Wirkstoffkonzentration im Freisetzungsmedium etwa 10% der Sättigungslöslichkeit nicht übersteigt.In preferred embodiments, the disperse phase of the invention Concentrate at sink conditions releases its active ingredient over a period of 4 to 8 h. This characterization of a sustained release preparation can possibly be characterized by a Experimental setup fail, in which no sink conditions are generated, so that the Release by the concentration of the active ingredient in the release medium, i.e. H. the diluted outer phase of the preparation, is hampered. Generally one takes sink Conditions when the drug concentration in the release medium is about 10% of Does not exceed saturation solubility.

In einer besonders vorteilhaften Ausführung der Erfindung ist das flüssige Konzentrat in Einzeldosisbehältnisse abgefüllt. Im Gegensatz zur ansonsten manchmal unsicheren Dosierung flüssiger Arzneiformen durch den Anwender ist hierbei die jeweils einzunehmende Dosis genau vorgegeben. Das Öffnen des Behältnisses und die Herstellung einer gebrauchsfertigen Zubereitung durch Hinzufügen einer geeigneten Flüssigkeit ist für praktisch jeden Anwender eine sehr einfache und schnell durchführbare Tätigkeit.In a particularly advantageous embodiment of the invention, the liquid concentrate is in Single dose containers filled. In contrast to the sometimes unsafe The dosage of liquid dosage forms by the user is the one to be taken Dose exactly specified. Opening the container and making one Ready to use preparation by adding a suitable liquid is for practically every user has a very simple and quick task.

Beispielexample

Mikropartikel aus Poly(lactidco-glycolid) (Resomer® RG 506, Fa. Boehringer Ingelheim) wurden nach einem Emulsions-Extraktionsverfahren nach Boisdron-Celle et al., J. Pharm. Pharmacol. 47, 108-114 (1995) mit dem Wirkstoff Etilefrinhydrochlorid hergestellt. Ein Ansatz führte zu etwa 25-80 µm großen Partikeln mit einer Wirkstoffbeladung von 21 Gew.-%. Bei einem Freisetzungstest mit 50 mg der Partikel, durchgeführt mit einer üblichen Paddle- Apparatur in 0,1 n Salzsäure, waren nach 2 h etwa 61% und nach 6 h etwa 91% des Wirkstoffs freigesetzt.Microparticles made of poly (lactidco-glycolide) (Resomer® RG 506, Boehringer Ingelheim) were after an emulsion extraction method according to Boisdron-Celle et al., J. Pharm. Pharmacol. 47, 108-114 (1995) with the active ingredient etilefrin hydrochloride. An approach led to approximately 25-80 µm particles with an active ingredient loading of 21 wt .-%. At a release test with 50 mg of the particles, carried out with a conventional paddle Apparatus in 0.1N hydrochloric acid were about 61% after 2 h and about 91% after 6 h Active ingredient released.

Partikel aus demselben Ansatz wurden in einer Mischung aus Propylenglykol und flüssigem Polyethylenglykol suspendiert und etwa 4 Wochen bei RT equilibriert. In diesem Zustand enthielt 1 ml der Suspension ca. 365 mg Mikropartikel und insgesamt ca. 77 mg Wirkstoff. Der Wirkstoffgehalt des reinen Suspensionsmittels wurde auf ca. 6,3 mg/ml bestimmt, so daß die Suspension den Wirkstoff zu etwa 92 Gew.-% in den Partikeln und zu etwa 8 Gew.-% in der äußeren bzw. kohärenten Phase enthielt. Particles from the same batch were mixed in a mixture of propylene glycol and liquid Polyethylene glycol suspended and equilibrated at RT for about 4 weeks. In this condition 1 ml of the suspension contained approximately 365 mg of microparticles and a total of approximately 77 mg of active ingredient. The active substance content of the pure suspension medium was determined to be about 6.3 mg / ml, so that the suspension contains about 92% by weight of the active ingredient in the particles and about 8% by weight contained in the outer or coherent phase.  

Eine Menge der Suspension, die einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff entsprach, wurde in eine Paddle-Apparatur mit 0,1 n Salzsäure getropft und ein Freisetzungstest bei 37°C durchgeführt; diese Behandlung beinhaltet eine Verdünnung der kohärenten Phase der Suspension, wobei aufgrund der guten Löslichkeit des Wirkstoffs im Freisetzungsmedium sink-Bedingungen entstanden. Nach 2 h waren 76% und nach 6 h 94% des Wirkstoffs freigesetzt.An amount of the suspension, which corresponded to a content of 50 mg of active ingredient, was in a Paddle apparatus dripped with 0.1N hydrochloric acid and a release test at 37 ° C carried out; this treatment involves diluting the coherent phase of the Suspension, due to the good solubility of the active ingredient in the release medium sink conditions emerged. After 2 hours 76% and after 6 hours 94% of the active ingredient released.

Claims (18)

1. Flüssiges Konzentrat zur Herstellung einer mehrphasigen pharmazeutischen Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen mit

• a) einer kohärenten Phase, welche mit Wasser mischbar ist,
• b) einer dispersen Phase, welche
  • - mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbar ist, und
  • - ein Volumen von mindestens 10% des Volumens der kohärenten Phase besitzt,
• c) mindestens einem Wirkstoff, welcherzu höchstens 50% in der kohärenten Phase vorliegt,
  • - zu mindestens 50% in der dispersen Phase vorliegt, und
  • - bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 2 h und höchstens 12 h nahezu vollständig freigesetzt wird.

1. Liquid concentrate for the production of a multiphase pharmaceutical preparation for the controlled release of active substances or combinations of active substances with

• a) a coherent phase which is miscible with water,
• b) a disperse phase, which
  • - is immiscible or only miscible with water, and
  • - has a volume of at least 10% of the volume of the coherent phase,
• c) at least one active ingredient which is at most 50% in the coherent phase,
  • - is at least 50% in the disperse phase, and
  • - In the event of a sudden dilution of the coherent phase in such a way that sink conditions arise, the disperse phase is released almost completely at 37 ° C. within at least 2 h and at most 12 h.

2. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase ein Volumen von mindestens 30% des Volumens der kohärenten Phase besitzt.2. Liquid concentrate according to claim 1, characterized in that the disperse Phase has a volume of at least 30% of the volume of the coherent phase. 3. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zu höchstens 35% in der kohärenten Phase und zu mindestens 65% in der dispersen Phase vorliegt.3. Liquid concentrate according to claim 1 or 2, characterized in that the Active ingredient to a maximum of 35% in the coherent phase and at least 65% in the disperse phase is present. 4. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination in einer Einzeldosis von mindestens 250 mg verabreicht wird.4. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the active ingredient or combination of active ingredients in one Single dose of at least 250 mg is administered. 5. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen mindestens einen Wirkstoff enthält, der bei einer plötzlichen Verdünnung der kohärenten Phase in einer Weise, daß sink-Bedingungen entstehen, bei 37°C aus der dispersen Phase innerhalb von mindestens 4 h und höchstens 8 h nahezu vollständig freigesetzt wird. 5. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that it contains at least one active ingredient, which in a Sudden thinning of the coherent phase in such a way that sink conditions arise at 37 ° C from the disperse phase within at least 4 h and is almost completely released within 8 hours.   6. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase flüssig ist.6. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the disperse phase is liquid. 7. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige disperse Phase ein natürliches, synthetisches oder partialsynthetisches fettes Öl oder flüssiges Wachs enthält.7. Liquid concentrate according to claim 6, characterized in that the liquid disperse phase a natural, synthetic or partially synthetic fatty oil or contains liquid wax. 8. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase halbfest oder fest ist.8. Liquid concentrate according to one or more of claims 1 to 5, characterized characterized in that the disperse phase is semi-solid or solid. 9. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase ein natürliches, synthetisches oder partialsynthetisches Fett oder Wachs enthält.9. Liquid concentrate according to claim 8, characterized in that the disperse Phase contains a natural, synthetic or partially synthetic fat or wax. 10. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die feste disperse Phase aus Mikro- oder Nanopartikeln besteht.10. Liquid concentrate according to claim 8 or 9, characterized in that the solid disperse phase consists of micro or nanoparticles. 11. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die feste disperse Phase aus Mikro- oder Nanokapseln besteht.11. Liquid concentrate according to claim 8 or 9, characterized in that the solid disperse phase consists of micro or nanocapsules. 12. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase bei Raumtemperatur fest oder halbfest und bei Körpertemperatur flüssig ist.12. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the disperse phase solid at room temperature or is semi-solid and liquid at body temperature. 13. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die disperse Phase eine Wirkstoffbeladung von mind. 10 Gew.-% aufweist.13. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the disperse phase has an active ingredient loading of at least Has 10 wt .-%. 14. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen mit Wasser mischbaren Alkohol enthält.14. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the coherent phase is at least one with water contains miscible alcohol. 15. Flüssiges Konzentrat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen Alkohol aus der Gruppe gebildet durch Ethanol, Glycerol, Propylenglykol und Polyethylenglykol enthält. 15. Liquid concentrate according to claim 14, characterized in that the coherent Phase at least one alcohol from the group formed by ethanol, glycerol, Contains propylene glycol and polyethylene glycol.   16. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase mindestens einen gelösten Zucker oder Zuckeralkohol enthält.16. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the coherent phase contains at least one dissolved sugar or contains sugar alcohol. 17. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kohärente Phase weitgehend wasserfrei ist.17. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that the coherent phase is largely anhydrous. 18. Flüssiges Konzentrat nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einzeldosisbehältnissen konfektioniert vorliegt.18. Liquid concentrate according to one or more of the preceding claims, characterized in that it is made up in single-dose containers.