DE19919218A1 - New peptide compounds, e.g. aza-heterocyclic substituted beta-alanine derivatives, are integrin receptor antagonists useful e.g. for treating atherosclerosis, cancer, osteoporosis, hypertension or inflammation - Google Patents

New peptide compounds, e.g. aza-heterocyclic substituted beta-alanine derivatives, are integrin receptor antagonists useful e.g. for treating atherosclerosis, cancer, osteoporosis, hypertension or inflammation

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Abstract

Peptide compounds (I) are new. Peptide derivatives of formula A-E-G-L (I) and their salts, prodrugs, enantiomers, diastereomers and tautomers are new. L = -N(R4)-CHR3-(CHR2)a-T; a = 0 or 1; T = COOH or group hydrolyzable to COOH; R2 = H, NHSO2R21, NHCOR21 or NHCOOR22; R21 = 1-6C alkyl, 3-6C cycloalkyl, (1-4C) alkyl-(3-6C) cycloalkyl, 5-12C bicycloalkyl or 6-18C tricycloalkyl (all optionally substituted (os)); or aryl, aralkyl, alkylheteroaryl or 3-6 membered (un)saturated or aromatic heterocycle (all os by 1-3 groups, two of which may together form a fused (un)saturated or aromatic heterocycle, itself os and optionally carrying a fused os (un)saturated or aromatic ring); R22 = alkyl, aryl, or alkylaryl (all os); R3 = H or -(CH2)b-(X)c-R31; b = 0-3; c = 0 or 1; X = SO2, S, O, CO, NHSO2, OCO, COO, NHCO, CONH, CON(R31), N(R31)CO, SO2NH, SO2N(R31) or N(R31)SO2; R31 = H or OH; 1-6C alkyl, alkoxy, arylalkoxy or aryloxy (all os); primary and optionally secondary or tertiary substituted amino; 2-6C alkenyl or 2-6C alkynyl (both os by 1-4C alkyl or aryl); 5-12C bicycloalkyl or 6-18C tricycloalkyl; or 3-6 membered (un)saturated heterocycle, 3-8C cycloalkyl, aryl or heteroaryl (all os by 1-3 groups, two of which may together form a fused (un)saturated or aromatic carbocycle or heterocycle, itself os and optionally carrying a fused os (un)saturated or aromatic ring); R4 = 1-4C alkyl, 3-6C alkenyl, 3-6C alkynyl or 3-6C cycloalkyl (all os); G = -N(R6)-CH((CH2)dR5)-CO-; d = 0-2;l R5 = as R31; or the side-chain of a natural aminoacid; R6 = H or as R4; E = -(NH)g-(CH2)t-Q-(CH2)e-CO-; e = 0-2; f, g = 0 or 1; Q = os heteroarylene (where two substituents may together form a fused (un)saturated or aromatic carbocycle or heterocycle, itself os and optionally carrying a fused os (un)saturated or aromatic ring); A = R10R11N-C(O)-, R10R11N-C(S)-, R10R11N-C(O)-, R12OC(O)- or R14N-C(=NR13)-; 2-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 4-pyrimidinyl, all substituted by R16 and R17; a diaza-heterocyclic group of formula (A1); a fused imidazole group of formula (A2); 3,4-dihydro-5H-1,3-thiazin-2-yl; uracil-6-yl; 1-aza-cyclopent-1-en-2-yl; 1-aza-cyclohex-1-en-2-yl; 1-aza-cyclohept-1-en-2-yl; or 5-oxo-4,5-dihydro-imidazol-2-yl; R10, R11 = H or -(CH2)h(X)i-R101; or NR10R11 = 3-8 membered os (un)saturated or aromatic heterocycle (optionally containing two further O, N or heteroatoms); h = 0-3; i = 0 or 1; R101 = as R31 but not H; R12 = alkyl, alkylaryl, 3-6C cycloalkyl, (1-4C) alkyl-(3-6C) cycloalkyl or aryl (all os); R13 = H, OH, CN or CONH2; or 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, -OCO-(1-4C) alkyl, alkylaryl, -O-alkylaryl, -OCO-aryl, -OCO-alkylaryl or -OCO-allyl (all os); R14 = H or (all os) 1-4C alkyl, -COO-(1-4C) alkyl, alkylaryl, -COO-alkylaryl, -COO-allyl, -CO-(1-4C) alkyl, -CO-alkylaryl or -CO-allyl; R15 = H or (all os) 1-4C alkyl, aryl or alkylaryl; R16, R17 = NH2, halo or (all os) 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or aryl; V = CH2CH2, CH=CH, 1,2-cyclohexylene, 1,2-cyclohex-1-enylene, (CH2)3 or CH2C(Me)2CH2; Z1-Z4 = CH, C(Me), C(Cl) or N; heterocycles contain 1-3 of O, S and/or N.

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezepto­ ren binden, deren Herstellung und Verwendung.The invention relates to new compounds which at integrin receptor bind, their manufacture and use.

Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wech­ selwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermit­ teln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B. Embryoge­ nese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/Aufrecht­ erhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.Integrins are cell surface glycoprotein receptors that Wech interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins teln. You are involved in physiological processes such as B. Embryogens nesis, hemostasis, wound healing, immune response and education / upright Preservation of the tissue architecture involved.

Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereig­ nisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkran­ kungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Ent­ zündungen beitragen.Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules as well Receptor dysfunction can contribute to the pathogenesis of many Diseases such as tumors, thromboembolic events nits, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases CNS, kidney, gastrointestinal tract or ent ignitions contribute.

Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer β-Trans­ membran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene β-Unterein­ heiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.Integrins are heterodimers made up of one α- and one β-trans membrane subunit that are non-covalently linked. So far there have been 16 different α and 8 different β subunits units and 22 different combinations are identified.

Integrin αvβ3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra­ zelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitro­ nectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombos­ pondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Antagonisten wie Disin­ tegrine, Neurotoxine - Mambin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin- sowie einige nicht-RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61, PECAM (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buck­ ley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).Integrin α v β 3 , also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extra cellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, Vitro nectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Factor, Thrombos pondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, various viral, parasitic and bacterial Proteins, natural integrin antagonists such as disin tegrins, neurotoxins - mambin - and leech proteins - decorsin, ornatin and some non-RGD ligands, such as Cyr-61, PECAM (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).

Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αIIbß3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen. Several integrin receptors show cross-reactivity with ligands containing the RGD motif. Integrin recognizes α IIb ß 3 , also called platelet fibrinogen receptor, fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.

Integrin αvβ3 ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt­ chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.Integrin α v β 3 is expressed on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas and osteosarcomas or neuroblastomas.

Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho­ logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf En­ dothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.An increased expression is observed under various patho logical conditions, such as in the prothrombotic Condition in the event of vascular damage, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, especially on En dothelial cells, smooth muscle cells, or macrophages.

Eine Beteiligung von Integrin αvβ3 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel­ zellmigration und Proliferation)(J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise dia­ betische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Phy­ siol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934), arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th an­ nual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkran­ kung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsio­ nen, Entzündung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung).The involvement of integrin α v β 3 has been demonstrated in the following diseases, among others:
Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
acute kidney failure (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934), arterial thrombosis,
Stroke (Phase II studies with ReoPro, Centocor Inc., 8th an annual European Stroke Meeting),
Cancer diseases, such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
High blood pressure, psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, heart failure, CHF, and in
anti-viral, anti-parasitic or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization).

Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitun­ gen, die niedermolekulare Integrin αvβ3 Antagonisten enthalten, u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.Because of its key role, pharmaceutical preparations containing low molecular weight integrin α v β 3 antagonists are of high therapeutic or diagnostic benefit, inter alia, in the above-mentioned indications.

Vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten binden an den Inte­ grin αvβ3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.Advantageous α v β 3 integrin receptor antagonists bind to the integrin α v β 3 receptor with an increased affinity.

Besonders vorteilhafte αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten weisen gegenüber dem Integrin αvβ3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αIIbβ3 mindestens um den Fak­ tor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.Particularly advantageous α v β 3 integrin receptor antagonists also have an increased selectivity compared to the integrin α v β 3 and are at least a factor of 10 less effective with respect to the integrin α IIb β 3 , preferably at least a factor of 100.

Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvβ3 monoklonale An­ tikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natür­ liche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und nieder­ molekulare Verbindungen ist eine Integrin αvβ3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).For a variety of compounds, such as anti-α v β 3 monoclonal antibodies, peptides that contain the RGD binding sequence, natural RGD-containing proteins (e.g. disintegrins) and low molecular weight compounds, an integrin α v β 3 antagonistic effects have been shown and a positive in vivo effect has been demonstrated (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238 ; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).

WO 9708145 beschreibt meta-Guanidino-, Harnstoff-, Thioharnstoff- oder azacyclische Aminobenzoesäurederivate und ihre Verwendung als αvβ3-Integrinrezeptorantagonisten.WO 9708145 describes meta-guanidino, urea, thiourea or azacyclic aminobenzoic acid derivatives and their use as α v β 3 integrin receptor antagonists.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptoran­ tagonisten mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stel­ len.The invention was based on the object of developing new integrin receptors to provide agonists with advantageous properties len.

Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
Accordingly, compounds of the formula I have been found

A-E-G-L I
AEGL I

wobei A, E, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL where A, E, G and L have the following meanings:
L is a structural element of the formula I L

wobei
a 0 oder 1,
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest,
R2 Wasserstoff, NHSO2R21, NHCOR21 oder NHCOOR22,
wobei
R21 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cycloalkylrest, C5-C12-Bicycloalkyl- oder C6-C18-Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten Aryl-, Alkylaryl-, Alkylheteroarylrest oder 3 bis 6 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromati­ schen Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder He­ terocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substi­ tuierter, gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Cyclus ankondensiert sein kann,
R22 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen­ falls substituierten Aryl- oder Alkylarylrest,
R3 Wasserstoff oder -(CH2)b-(X)c-R31,
wobei
b 0, 1, 2 oder 3,
c 0 oder 1,
X -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO2-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(R31)-, -N(R31)-CO-, -SO2-NH-, -SO2-N(R31)- oder -N(R31)-SO2-,
R31 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, -O-Alkylaryl- oder -O-Aryl­ rest, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebe­ nenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bi­ cycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder un­ gesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder He­ terocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substi­ tuierter, gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Cyclus ankondensiert sein kann,
und
R4 Wasserstoff, oder einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten C14-Alkyl-, C3-C6-Al­ kenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest, bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG whereby
a 0 or 1,
T is a group COOH or a radical hydrolyzable to COOH,
R 2 hydrogen, NHSO 2 R 21 , NHCOR 21 or NHCOOR 22 ,
whereby
R 21 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl radical, C 5 -C 12 bicycloalkyl - Or C 6 -C 18 tricycloalkyl radical, a substituted by up to three identical or different radicals aryl, alkylaryl, alkylheteroaryl radical or 3 to 6-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing up to three different or identical heteroatoms O. , N, S, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and this cycle is optionally substituted or on this Cycle a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed on,
R 22 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or alkylaryl radical,
R 3 is hydrogen or - (CH 2 ) b - (X) c -R 31 ,
whereby
b 0, 1, 2 or 3,
c 0 or 1,
X -SO 2 -, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO 2 -, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, - CO-N (R 31 ) -, -N (R 31 ) -CO-, -SO 2 -NH-, -SO 2 -N (R 31 ) - or -N (R 31 ) -SO 2 -,
R 31 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl radical, a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl, a C 5 -C 12 bis cycloalkyl, C 6 -C 18 -Tricycloalkyl radical or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3-8 cycloalkyl, Aryl or heteroaryl radical, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle is optionally substituted or on this cycle further, given If necessary, a substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed,
and
R 4 is hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 14 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl radical,
G is a structural element of the formula I G

wobei
d 0, 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, -O-Alkylaryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekun­ där oder tertiär substituierten Aminorest, einen ge­ gebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bi­ cycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder un­ gesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure,
R6 Wasserstoff, oder einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C3-C6-Cycloalkyl­ rest bedeuten,
E ein Strukturelement der Formel IE
whereby
d 0, 1 or 2,
R 5 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl radical, a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , a C 5 -C 12 bis cycloalkyl, C 6 -C 18 -Tricycloalkyl radical or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 8 cycloalkyl , Aryl or heteroaryl radical, where two radicals together can represent a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle is optionally substituted or a further one on this cycle, if necessary see below substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed, or the side chain of a natural amino acid,
R 6 is hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radical,
E is a structural element of the formula I E

-(NH)g-(CH2)f-Q-(CH2)eCO- IE
- (NH) g - (CH 2 ) f -Q- (CH 2 ) e CO- I E

wobei
e 0, 1 oder 2,
f 0 oder 1,
g 0 oder 1,
Q ein zweifach gebundener, gegebenenfalls substituier­ ter Heteroarylrest, wobei zwei Substituenten zusammen einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, ge­ gebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättig­ ter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
A eines der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 20 whereby
e 0, 1 or 2,
f 0 or 1,
g 0 or 1,
Q is a doubly bonded, optionally substituted heteroaryl radical, where two substituents together can represent a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle is optionally substituted or an this cycle can be fused with a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle,
A is one of the structural elements of the formulas I A 1 to I A 20

wobei R10, R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)h-(Y)i-R101, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gege­ benenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei wei­ tere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann,
wobei
h 0, 1, 2 oder 3,
i 0 oder 1,
Y -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO2-, -O-CO-, -CO-O-,
-NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(R101)-, -N(R101)-CO-, SO2-NH-, -N(R101)-SO2- oder -SO2-N(R101)- und
R101 eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, -O-Alkylaryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär sub­ stituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bicycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hete­ rocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus ge­ gebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
R12 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkyl-, Alkylaryl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cycloalkylrest oder einen gegebe­ nenfalls substituierten Arylrest,
R13 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder un­ verzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder -OCO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gege­ benfalls substituierten Alkylaryl-, -O-Alkylaryl-, -OCO-Aryl-, -OCO-Alkylaryl- oder -OCO-Allylrest,
R14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege­ benenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, Alkylaryl-, -CO2-C1-4-Alkyl-, -CO2-Alkylaryl-, -CO2-Allyl-, -CO-C1-4-Alkyl-, -CO-Alkylaryl- oder -CO-Allylrest,
R15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege­ benenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest oder einen ge­ gebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylarylrest.
R16, R17 unabhängig voneinander -NH2, Halogen oder einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest oder einen, gege­ benfalls substituierten Arylrest,
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander CH, C-CH3, C-OCH3, C-Cl oder N
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Pro­ drugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.where R 10 , R 11 independently of one another hydrogen, - (CH 2 ) h - (Y) i -R 101 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle of the additional two may contain further, identical or different heteroatoms O, N, or S,
whereby
h 0, 1, 2 or 3,
i 0 or 1,
Y -SO 2 -, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO 2 -, -O-CO-, -CO-O-,
-NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N (R 101 ) -, -N (R 101 ) -CO-, SO 2 -NH-, -N (R 101 ) -SO 2 - or - SO 2 -N (R 101 ) - and
R 101 is a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl radical, a primarily or optionally secondary or tertiary sub-substituted Amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , a C 5 -C 12 bicycloalkyl, C 6 -C 18 tricycloalkyl radical or a 3-6 membered, saturated or unsaturated hetero cycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical , where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle is optionally substituted or a further, optionally subst ituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed,
R 12 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, alkylaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl radical,
R 13 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or -OCO-C 1 -C 4 -alkyl radical , or an optionally substituted alkylaryl, -O-alkylaryl, -OCO-aryl, -OCO-alkylaryl or -OCO-allyl radical,
R 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, alkylaryl, -CO 2 -C 1-4 -alkyl, -CO 2 -alkylaryl-, -CO 2 -allyl-, -CO-C 1-4 -alkyl-, -CO-alkylaryl- or -CO-allyl radical,
R 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or alkylaryl radical.
R 16 , R 17 independently of one another -NH 2 , halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical or an optionally substituted aryl radical,
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 independently of one another are CH, C-CH 3 , C-OCH 3 , C-Cl or N
mean, as well as the physiologically acceptable salts, pro drugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms.

In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH oder ein zu COOH hydrolisierbarer Rest verstanden. Unter einem zu COOH hydro­ lisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.In structural element L, T becomes a group COOH or a to COOH understood hydrolyzable radical. Under one to COOH hydro lisable radical is understood to mean a radical which, after hydrolysis in a group COOH passes over.

Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
An example of a radical T hydrolyzable to COOH is the group

erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat:mentioned, in which R 1 has the following meaning:

  • a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalime­ tallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein um­ weltverträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispiels­ weise ONa, OK oder OLi,a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an organic ammonium ion that is compatible with the world, such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or ammonium ion can, such as ONa, OK or OLi,
  • b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halo­ gen substituierter C1-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Me­ thoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpro­ poxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Me­ thoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Oc­ toxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Te­ trafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluo­ rethoxy oder Pentafluorethoxyb) a branched or unbranched C 1 -C 8 alkoxy radical, optionally substituted with halogen, such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, in particular methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, Oc toxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halo­ gen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylt­ hio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpro­ pylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethylthiorestc) a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkylthio radical, optionally substituted with halogen, such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio radical
  • d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylarylrest, wie bei­ spielsweise -O-Benzyld) an optionally substituted -O-alkylaryl radical, as in for example -O-benzyl
  • e) R1 ferner ein Rest -(O)m-N(R18)(R19), in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
    Wasserstoff,
    C1-C8-Alkyl, wie vorstehend für R1 genannt,
    C3-C6-Alkenyl wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Bu­ tenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-bute­ nyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-bute­ nyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dime­ thyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pente­ nyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Me­ thyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pente­ nyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Di­ methyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-bu­ tenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-bu­ tenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-bute­ nyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl und 3-Methyl-2-pentenyl,
    C3-C6-Alkinyl wie beispielsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Bu­ tinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Penti­ nyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-buti­ nyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Me­ thyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-penti­ nyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dime­ thyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-buti­ nyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl und 1-Methyl-2-butinyl, insbe­ sondere 2-Propinyl,
    C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl, wobei diese Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen je­ weils substituiert sein können,
    Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z. B. ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenal­ koxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphe­ nyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Ni­ tro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl
    oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus ge­ schlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Al­ kyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, aus­ gewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-. -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.    e) R 1 is also a radical - (O) m -N (R 18 ) (R 19 ), in which m stands for 0 or 1 and R 18 and R 19 , which can be the same or different, have the following meanings:
    Hydrogen,
    C 1 -C 8 -alkyl, as mentioned above for R 1 ,
    C 3 -C 6 alkenyl, such as, for example, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2 -pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4 -pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3 -butynyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2- Propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and 3-methyl-2-pentenyl,
    C 3 -C 6 alkynyl such as, for example, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl , 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl , 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2 , 2-dimethyl-3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl, preferably 2-propynyl , 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl and 1-methyl-2-butynyl, in particular special 2-propynyl,
    C 3 -C 8 cycloalkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl, it being possible for these alkyl, cycloalkyl, alkenyl and alkynyl groups to be substituted in each case,
    Phenyl, optionally one or more times, e.g. B. substituted one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloal koxy or C 1 - C 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2,4- Dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2,6-difluorophenyl
    or R 18 and R 19 together form a closed, optionally substituted, z. B. C 4 -C 7 alkylene chain which is substituted by C 1 -C 4 -alkyl and which may contain a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen, such as, for example - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -. - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -S- (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 3 -, -NH- (CH 2 ) 3 -, -CH 2 -NH- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -, -CH = CH- (CH 2 ) 3 -, -CO- (CH 2 ) 2 -CO- or -CO- (CH 2 ) 3 -CO-.

Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-C1-C8-Alkyl oder -CO-O-Ben­ zyl.Preferred radicals T are -COOH, -CO-OC 1 -C 8 -alkyl or -CO-O-benzyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest wird unter R21 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Di­ methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpro­ pyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Di­ methylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl verstanden. A branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl radical under R 21 in structural element L is, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2 , 3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1- Ethyl-2-methylpropyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or i-butyl understood.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C6-Cycloalkylrest wird unter R21 in Strukturelement L beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl verstanden.A branched or unbranched C 3 -C 6 cycloalkyl radical under R 21 in structural element L is understood as meaning, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cy­ cloalkylrest wird unter R21 in Strukturelement L ein vorstehend erwähnter C3-C6-Cycloalkylrest verstanden, der an einen C1-C4-Al­ kylrest substituiert ist.A branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl radical is understood under R 21 in structural element L to be an above-mentioned C 3 -C 6 -cycloalkyl radical which is attached to a C 1 -C 4 -Al is substituted kyl.

Die C1-C6-Alkylreste, C3-C6-Cycloalkylreste oder C1-C4-Al­ kyl-C3-C6-Cycloalkylrest können mit bis zu 5 gleichen oder unter­ schiedlichen Resten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein.The C 1 -C 6 -alkyl radicals, C 3 -C 6 -cycloalkyl radicals or C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl radical can have up to 5 identical or different radicals selected from the group halogen, Be substituted aryl or heteroaryl.

Unter einem C5-C12-Bicycloalkylrest werden für R21 beispielsweise Indanyl, Norbornyl oder Camphyl, unter einem C6-C18-Tricycloalkyl­ rest beispielsweise Adamantyl verstanden. For R 21 , a C 5 -C 12 bicycloalkyl radical is understood to mean, for example, indanyl, norbornyl or camphyl, and a C 6 -C 18 tricycloalkyl radical, for example, adamantyl.

Unter einem mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten Aryl-, Alkylaryl-, Alkylheteroarylrest oder 3 bis 6 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und zwei Reste zusammen einen anelierten, ge­ sättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Hete­ rocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebe­ nenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebe­ nenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Cyclus ankondensiert sein kann, werden für R21 in Struktur­ element L beispielsweise
Arylreste, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl oder 2-Naphtyl,
Alkylarylreste, wie beispielsweise Benzyl oder Homobenzyl,
Alkylheteroarylreste, wie beispielsweise -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl, vorzugsweise CH2-2-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, oder -CH2-2-Thiazolyl oder
Heteroarylreste, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyri­ dyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thie­ nyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazo­ lyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimi­ dyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl oder 6-Pyridazinyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl verstanden,
wobei die Arylreste, Alkylarylreste, Alkylheteroarylreste und He­ teroarylreste mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten, beispielsweise ausgewählt aus der nachfolgenden Gruppe substi­ tuiert sein können:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, einen gegebenfalls substituierten -NH-CO-Phenyl, -CO-NH-Phenyl, -NH-SO2-Phenyl, -SO2-NH-Phe­ nyl, -NH-CO-Benzyl, -CO-NH-Benzyl, -NH-SO2-Benzyl, -SO2-NH-Ben­ zyl, einen gegebenfalls substituierten Rest -SO2-NT1T2 oder CO-NT1T2 wobei die beiden Reste T1 und T2 ein cyclisches Amin bilden können, oder einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls sub­ stituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder glei­ che Heteroatome O, N, S enthalten kann, oder zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cy­ clus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weite­ rer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.Under an aryl, alkylaryl, alkylheteroaryl radical or 3 to 6 membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and two radicals together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle may be substituted or a further, optionally substituted, saturated one on this cycle , unsaturated or aromatic cycle can be condensed, for R 21 in structure element L are for example
Aryl radicals, such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
Alkylaryl radicals, such as benzyl or homobenzyl,
Alkyl heteroaryl radicals, such as -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2- Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl, or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl, preferably CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, or -CH 2 -2-thiazolyl or
Heteroaryl radicals, such as, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl or 6-pyridazinyl, preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2 -Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl understood,
where the aryl radicals, alkylaryl radicals, alkylheteroaryl radicals and heteroaryl radicals can be substituted with up to three identical or different radicals, for example selected from the following group:
-NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -COO-C 1 -C 4 -alkyl, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 thioalkyl, -O-CH 2 -COO-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-CO-C 1 -C 4 -Alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -NH-C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 - C 4 alkyl) 2 , -NH-C 1 -C 4 -alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl radical, an optionally substituted -NH-CO-phenyl, -CO-NH-phenyl, - NH-SO 2 -phenyl, -SO 2 -NH-phenyl, -NH-CO-benzyl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO 2 -benzyl, -SO 2 -NH-benzyl, an optionally substituted one Radical -SO 2 -NT 1 T 2 or CO-NT 1 T 2 where the two radicals T 1 and T 2 can form a cyclic amine, or a 3 to 6-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or Heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, or two radicals together form a fused, ge Saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the Cy clus can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused to this cycle.

Bevorzugte Substituenten der Arylreste, Alkylarylreste, Alkylhe­ teroarylreste und Heteroarylreste für R21 sind C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cyclo­ alkyl, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, C1-C4-Alkoxy-, -SCH3, O-CH2-COOH, Phenyl, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-Pyrrolidinyl, -N-Piperidihyl, -N-Morpholinyl, -N-Piperazinyl, -NH-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2, F, Cl, Br oder I.Preferred substituents of the aryl radicals, alkylaryl radicals, alkylhecoaryl radicals and heteroaryl radicals for R 21 are C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -COOH, -COOMe, -CF 3 , -CN, C 1 -C 4 -Alkoxy-, -SCH 3 , O-CH 2 -COOH, phenyl, -SO 2 CH 3 , -NO 2 , -OH, -NH 2 , -N-pyrrolidinyl, -N-piperidihyl, -N-morpholinyl, - N-piperazinyl, -NH-C 1 -C 4 -alkyl, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , F, Cl, Br or I.

Bevorzugte Substituenten der Arylreste, Alkylarylreste, Alkylhe­ teroarylreste und Heteroarylreste für R21, bei denen zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aroma­ tischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, sind folgende, zweifach gebundene Strukturelemente:
Preferred substituents of the aryl radicals, alkylaryl radicals, alkylhe teroaryl radicals and heteroaryl radicals for R 21 , in which two radicals together represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused onto this cycle, are the following, doubly bonded structural elements:

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden für R22 im Strukturelement L beispielsweise die vorstehend für R21 erwähnten C1-C6-Alkylreste vorzugsweise 1,1-Dimethylethyl verstan­ den.A branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl radical for R 22 in structural element L is, for example, the C 1 -C 6 -alkyl radicals mentioned above for R 21 , preferably 1,1-dimethylethyl.

Arylreste für R22 im Strukturelement L sind beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl oder 2-Naphtyl, vorzugsweise Phenyl; Alkylarylreste für R22 im Strukturelement L sind vorzugsweise Benzyl oder Homobenzyl.Aryl radicals for R 22 in structural element L are, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, preferably phenyl; Alkylaryl radicals for R 22 in structural element L are preferably benzyl or homobenzyl.

Als Substituenten der C1-C6-Alkylrest, Arylreste oder Alkylarylre­ ste für R22 im Strukturelement L kommen die vorstehend für die Arylreste, Alkylarylreste, Alkylheteroarylreste und Heteroarylre­ ste von R21 erwähnten Substituenten in Frage.Suitable substituents of the C 1 -C 6 -alkyl radical, aryl radicals or alkylaryl radicals for R 22 in structural element L are the substituents mentioned above for the aryl radicals, alkylaryl radicals, alkylheteroaryl radicals and heteroaryl radicals of R 21.

Bei Rest R3 im Strukturelement L kann der Index b 0, 1, 2 oder 3, vorzugsweise 0, 1, oder 2 und der Index c 0 oder 1 bedeuten. Der Rest X stellt einen zweifach gebundenen Rest ausgewählt aus der Gruppe -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO2-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(R31)-, -N(R31)-CO-, -SO2-NH-, -SO2-N(R31)- oder -N(R31)-SO2- dar. Im Fall von zweifach mit R31 substituierten Re­ sten können die die beiden Reste R31 gleich oder verschieden sein.In the case of radical R 3 in the structural element L, the index b can be 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, and the index c can be 0 or 1. The radical X represents a doubly bonded radical selected from the group -SO 2 -, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO 2 -, -O-CO-, -CO-O-, -NH -CO-, -CO-NH-, -CO-N (R 31 ) -, -N (R 31 ) -CO-, -SO 2 -NH-, -SO 2 -N (R 31 ) - or -N (R 31 ) -SO 2 -. In the case of residues which are doubly substituted by R 31 , the two residues R 31 can be identical or different.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest wird unter R31 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Di­ methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpro­ pyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Di­ methylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, sec-Butyl und tert-Bu­ tyl verstanden. A branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl radical under R 31 in structural element L is, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2 , 3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1- Ethyl-2-methylpropyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, iso-propyl, sec-butyl and tert-butyl understood.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest wird unter R31 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder 1-Me­ thylethoxy verstanden.A branched or unbranched C 1 -C 4 alkoxy radical under R 31 in structural element L is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy, in particular methoxy, ethoxy or 1-methylethoxy understood.

-O-Alkylaryl- oder -O-Arylreste sind beispielsweise -O-Phenyl, -O-1-Naphtyl, -O-2-Naphtyl oder -O-Benzyl.-O-alkylaryl or -O-aryl radicals are, for example, -O-phenyl, -O-1-naphthyl, -O-2-naphthyl or -O-benzyl.

Die C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxyreste von R31 in Strukturelement L können mit bis zu fünf gleichen oder unterschiedlichen Resten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Aryl oder Heteroaryl substi­ tuiert sein.The C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy radicals of R 31 in structural element L can be substituted with up to five identical or different radicals selected from the group consisting of halogen, aryl or heteroaryl.

Unter substituierten -O-Alkylaryl- oder -O-Arylresten werden bei­ spielsweise die vorstehend erwähnten -O-Alkylaryl- oder -O-Aryl­ reste verstanden, wobei der Arylteil mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der folgenden Gruppe substituiert sein kann:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, einen gegebenfalls substituierten -NH-CO-Phenyl, -CO-NH-Phenyl, -NH-SO2-Phenyl, -SO2-NH-Phenyl, -NH-CO-Benzyl, -CO-NH-Benzyl, -NH-SO2-Benzyl, -SO2-NH-Benzyl, einen gegebenfalls substituierten Rest -SO2-NT1T2 oder -CO-NT1T2 wobei die beiden Reste T1 und T2 ein cyclisches Amin bilden können, oder einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls sub­ stituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder glei­ che Heteroatome O, N, S enthalten kann, oder zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cy­ clus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weite­ rer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.Substituted -O-alkylaryl or -O-aryl radicals are understood as meaning, for example, the aforementioned -O-alkylaryl or -O-aryl radicals, it being possible for the aryl part to be substituted with up to three identical or different radicals selected from the following group :
-NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -COO-C 1 -C 4 -alkyl, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 thioalkyl, -O-CH 2 -COO-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-CO-C 1 -C 4 -Alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -NH-C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 - C 4 alkyl) 2 , -NH-C 1 -C 4 -alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl radical, an optionally substituted -NH-CO-phenyl, -CO-NH-phenyl, - NH-SO 2 -phenyl, -SO 2 -NH-phenyl, -NH-CO-benzyl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO 2 -benzyl, -SO 2 -NH-benzyl, an optionally substituted radical - SO 2 -NT 1 T 2 or -CO-NT 1 T 2 where the two radicals T 1 and T 2 can form a cyclic amine, or a 3 to 6-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle , which can contain up to three different or the same heteroatoms O, N, S, or two radicals together a fused, sat saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the Cy clus can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused to this cycle.

Unter einem primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär sub­ stituierten Aminorest wird unter R31 in Strukturelement L ein pri­ märer Aminorest -NH2, ein sekundärer Aminorest -NH(R311) oder ein tertiärer Aminorest -N(R311)(R312) verstanden, wobei
R311 und R312 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cyclo­ alkyl, wie vorstehend erwähnt, gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, Alkylaryl, vorzugsweise Benzyl, -CO-C1-C4-Al­ kyl, vorzugsweise -CO-CH3 oder -CO-Aryl, vorzugsweise -CO-Phe­ nyl sein können.A primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical is understood under R 31 in structural element L as a primary amino radical —NH 2 , a secondary amino radical —NH (R 311 ) or a tertiary amino radical —N (R 311 ) (R 312 ) , whereby
R 311 and R 312 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, as mentioned above, optionally substituted aryl, preferably phenyl, alkylaryl, preferably benzyl, -CO-C 1 -C 4 -Al kyl, preferably -CO-CH 3 or -CO-aryl, preferably -CO-phenyl can be.

Für den Fall c = 1 und X = CO ergeben sich die entsprechenden Amidreste.For the case c = 1 and X = CO the corresponding result Amide residues.

Cyclische tertiäre Amid- oder Aminoreste ergeben sich für den Fall, daß R31 einen der nachstehend beschriebenen Beterocyclen darstellt der über den Ringstickstoff an X = CO bzw. direkt ge­ bunden ist. Bevorzugte Amidreste -X-R31 sind beispielsweise
Cyclic tertiary amide or amino radicals arise in the event that R 31 represents one of the heterocycles described below which is bound to X = CO or directly via the ring nitrogen. Preferred amide radicals -XR 31 are, for example

Unter einem gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier­ ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, werden unter R31 in Strukturelement L beispielsweise C2-C6-Alkinylreste, wie bei­ spielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Me­ thyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Me­ thyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dime­ thyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-He­ xinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Me­ thyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Me­ thyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dime­ thyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-1-methyl-2-pro­ pinyl, vorzugsweise 2-Propinyl oder Ethinyl
oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Me­ thyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Me­ thyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexe­ nyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pente­ nyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pente­ nyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pente­ nyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-bu­ tenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dime­ thyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dime­ thyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl oder Vinyl
verstanden, die mit gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylre­ sten, oder Arylresten wie vorstehend erwähnt, vorzugsweise Phe­ nyl, substituiert sein können, wie vorzugsweise Phenylethinyl oder Phenylethenyl.Under a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , under R 31 in structural element L, for example, C 2 -C 6 alkynyl radicals, as in for example ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3 -butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl -2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl -4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl- 3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl or 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl, preferably 2-propynyl or ethynyl
or C 2 -C 6 alkenyl radical, such as, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 -Pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3 -butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1- Methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1- Methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3- butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3 -butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2- Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl or 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl or vinyl
understood that with optionally substituted C 1 -C 4 alkyl radicals or aryl radicals as mentioned above, preferably phenyl, can be substituted, such as preferably phenylethynyl or phenylethenyl.

Unter einem C5-C12-Bicycloalkylrest werden für R31 beispielsweise Indanyl, Norbornyl oder Camphyl, unter einem C6-C18-Tricycloalkyl­ rest beispielsweise Adamantyl verstanden. For R 31 , a C 5 -C 12 bicycloalkyl radical is understood to mean, for example, indanyl, norbornyl or camphyl, and a C 6 -C 18 tricycloalkyl radical, for example, adamantyl.

Unter einem mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroa­ tome O, N, S enthalten kann, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Hete­ roarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättig­ ten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocy­ clus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cy­ clus ankondensiert sein kann, werden für R31 in Strukturelement L beispielsweise
3-6 gliedrige, gesättigte oder ungesättigten Heterocyclen, die bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthal­ ten können wie N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepi­ nyl, N-MOrpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie bei­ spielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Ben­ zyloxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Ben­ zyl ersetzt sein können,
C3-C8-Cycloalkylreste, wie vorstehend für R21 beschrieben,
Arylreste, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl oder 2-Naphtyl oder
Heteroarylreste, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyri­ dyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thie­ nyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazo­ lyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimi­ dyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl oder 6-Pyridazinyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl verstanden,
wobei die Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroaryl­ reste gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten, beispielsweise ausgewählt aus der nachfolgenden Gruppe, substituiert sein können:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, Halogen, einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-4-Alkylrest, einen gegebenfalls sub­ stituierten -NH-CO-Phenyl, -CO-NH-Phenyl, -NH-SO2-Phenyl, -SO2-NH-Phe­ nyl, -NH-CO-Benzyl, -CO-NH-Benzyl, -NH-SO2-Benzyl, -SO2-NH-Ben­ zyl, einen gegebenfalls substituierten Rest -SO2-NT1T2 oder -CO-NT1T2, wobei die beiden Reste T1 und T2 ein cyclisches Amin bilden können, oder einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls sub­ stituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo­ cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder glei­ che Heteroatome O, N, S enthalten kann, oder zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cy­ clus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weite­ rer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.Under a substituted by up to three identical or different radicals, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical Heteroa tome O, N, S, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle is optionally substituted or on this cycle further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic Cy clus can be fused for R 31 in structural element L, for example
3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycles which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, such as N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-MOrpholinyl or N-piperazinyl, with Heterocycles that carry free amine protons, such as, for example, N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protective groups, such as, for example, methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -Alkyl, -SO 2 -phenyl or -SO 2 -Ben zyl can be replaced,
C 3 -C 8 cycloalkyl radicals, as described above for R 21 ,
Aryl radicals, such as, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, or
Heteroaryl radicals, such as, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl or 6-pyridazinyl, preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2 -Furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl understood,
where the heterocyclic, C 3 -C 8 -cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals can optionally be substituted by up to three identical or different radicals, for example selected from the following group:
-NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -COO-C 1 -C 4 -alkyl, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 thioalkyl, -O-CH 2 -COO-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-CO-C 1 -C 4 -Alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -NH-C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 - C 4 alkyl) 2 , -NH-C 1 -C 4 -alkyl, or -SO 2 -C 1-4 -alkyl radical, an optionally substituted -NH-CO-phenyl, -CO-NH-phenyl, - NH-SO 2 -phenyl, -SO 2 -NH-phenyl, -NH-CO-benzyl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO 2 -benzyl, -SO 2 -NH-benzyl, an optionally substituted one Radical -SO 2 -NT 1 T 2 or -CO-NT 1 T 2 , where the two radicals T 1 and T 2 can form a cyclic amine, or a 3 to 6-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbo cyclus or heterocycle, which can contain up to three different or equal heteroatoms O, N, S, or two radicals together form a fused, g saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the Cy clus can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused to this cycle.

Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste für R31 sind C1-C4-Alkyl-, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, C1-C4-Alkoxy-, -SCH3, -O-CH2-COOH, -Phenyl, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-Pyrrolidinyl-, -N-Piperidinyl, -N-Morpholinyl, -N-Piperazinyl, -NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, F, Cl, Br oder I.Preferred substituents of the heterocyclic, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals for R 31 are C 1 -C 4 alkyl, -COOH, -COOMe, -CF 3 , -CN, C 1 -C 4 -Alkoxy-, -SCH 3 , -O-CH 2 -COOH, -phenyl, -SO 2 CH 3 , -NO 2 , -OH, -NH 2 , -N-pyrrolidinyl-, -N-piperidinyl, -N- Morpholinyl, -N-piperazinyl, -NH-C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , F, Cl, Br or I.

Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste für R31, bei denen zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cy­ clus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weite­ rer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, sind folgende, zweifach gebundene Strukturelemente:
Preferred substituents of the heterocyclic, C 3 -C 8 -cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals for R 31 , in which two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle containing up to three different or identical heteroatoms O, N, S can contain and the cycle can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused onto this cycle, are the following, doubly bonded structural elements:

Beispiele für die sich ergebenden kondensierten Cyclussysteme für R31 sind beispielsweise die entsprechenden Dioxolanyle, Benzopyr­ rolyle, Benzofuryle, Benzothienyle oder Fluorenyle.Examples of the resulting condensed cycle systems for R 31 are, for example, the corresponding dioxolanyls, benzopyrrolyls, benzofuryls, benzothienyls or fluorenyls.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkylrest werden für R4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, t-Butyl oder i-Butyl, vorzugsweise Methyl verstanden.A branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical for R 4 in structural element L is understood to mean, for example, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl or i-butyl, preferably methyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C3-C6-Cycloalkylrest werden für R4 in Strukturelement L die vorstehend für R21 erwähnten, gegebenfalls mit bis zu 5 Re­ sten wie Halogen oder Aryl substituierten Reste, vorzugsweise Cy­ clohexyl, Cyclopentyl oder Cyclopropyl verstanden.A branched or unbranched, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl radical for R 4 in structural element L are the radicals mentioned above for R 21 , optionally substituted with up to 5 radicals such as halogen or aryl, preferably cyclohexyl, cyclopentyl or Cyclopropyl understood.

Unter C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinylresten werden für R4 in Strukturelement L die vorstehend für R18 oder R19 erwähnten Reste, vorzugsweise Allyl oder Propargyl verstanden.C 3 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -alkynyl radicals for R 4 in structural element L are understood to mean the radicals mentioned above for R 18 or R 19, preferably allyl or propargyl.

Besonders bevorzugte Reste für R4 sind Wasserstoff, Methyl, Cyclo­ propyl, Allyl oder Propargyl, ganz besonders bevorzugt ist Was­ serstoff.Particularly preferred radicals for R 4 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl, and what is very particularly preferred is hydrogen.

Bei bevorzugten Strukturelementen L ist a = 1, so daß eine β-Ami­ nosäure die bevorzugte Grundstruktur des Strukturelements L dar­ stellt. Bei besonders bevorzugten Strukturelementen L ist entwe­ der der Rest R2 = Wasserstoff und der Rest R3 breit variabel, wie vorstehend beschrieben, oder der Rest R3 = Wasserstoff und der Rest R2 breit variabel, wie vorstehend beschrieben. Ganz besonders bevorzugt sind Strukturelemente L für die R2 = H und R3 breit va­ riabel, wie vorstehend beschrieben, oder R3 = H und R2 = -NHZ, -NH-SO2-Phenyl oder -NH-SO2-Benzyl ist, wobei Z die Schutzgruppe Benzoxycarbonyl darstellt.In preferred structural elements L, a = 1, so that a β-amino acid is the preferred basic structure of the structural element L is. In the case of particularly preferred structural elements L, either the radical R 2 = hydrogen and the radical R 3 are broadly variable, as described above, or the radical R 3 = hydrogen and the radical R 2 are broadly variable, as described above. Structural elements L for R 2 = H and R 3 are very particularly preferably widely variable, as described above, or R 3 = H and R 2 = -NHZ, -NH-SO 2 -phenyl or -NH-SO 2 -benzyl where Z is the protecting group benzoxycarbonyl.

In Strukturelement G der Formel IG wird unter R5 Wasserstoff und unabhängig von R31 in Strukturelement L, die gleichen Reste wie vorstehend für R31 beschrieben oder eine weitere Seitenketten ei­ ner natürlichen Aminosäure verstanden. Bevorzugte Reste R5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethinyl oder mit Methyl substituiertes Ethi­ nyl, besonders bevorzugt ist Wasserstoff.In structural element G of the formula I G , R 5 is understood to mean hydrogen and, independently of R 31 in structural element L, the same radicals as described above for R 31 or a further side chain of a natural amino acid. Preferred radicals R 5 are hydrogen, methyl, ethynyl or ethyl substituted by methyl, hydrogen is particularly preferred.

Unter R6 werden unabhängig von R4 die gleichen Reste wie vorste­ hend für R4 beschrieben verstanden. Bevorzugte Reste R6 sind Was­ serstoff, Methyl, Allyl, Propargyl oder Cyclopropyl, besonders bevorzugt ist Wasserstoff.R 6 is understood to mean the same radicals as described above for R 4 , independently of R 4. Preferred radicals R 6 are hydrogen, methyl, allyl, propargyl or cyclopropyl, and hydrogen is particularly preferred.

In Strukturelement E der Formel IE wird unter Q ein zweifach ge­ bundener, gegebenenfalls mit bis zu drei weiteren Resten substi­ tuierter Heteroarylrest verstanden, wobei gegebenenfalls zwei Re­ ste zusammen einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättig­ ter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann.In structural element E of the formula I E , Q is a twofold bonded heteroaryl radical, optionally substituted with up to three further radicals, where optionally two radicals together form a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which is up to three different or identical Heteroatoms O, N, S can contain, can represent and the cycle can optionally be substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle.

Unter einem Heteroarylrest wird vorzugsweise ein 5- oder 6-glie­ driger, aromatischer Heterocyclus der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, verstanden, wo­ bei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie bei­ spielsweise Imidazolyl, Pyrazolyl oder Pyrrolyl die freien Amin­ protonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Me­ thyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzoxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Benzyl ersetzt sein können.A heteroaryl radical is preferably a 5- or 6-membered, aromatic heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where in heterocycles the free amine protons carry, such as imidazolyl, pyrazolyl or Pyrrolyl the free amine protons through common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzoxycarbonyl), tosyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -phenyl or - SO 2 -benzyl can be replaced.

Als besonders bevorzugte Heteroarylreste Q seien folgende Struk­ turen aufgezählt, wobei die Verknüpfungsstellen durch einen Bin­ dungsstrich gekennzeichnet sind:
The following structures are listed as particularly preferred heteroaryl radicals Q, the linkage points being identified by a hyphen:

Als ganz besonders bevorzugte Heteroarylreste Q seien folgende Strukturen aufgezählt, wobei die festgelegten Positionen der Verknüpfungsstellen durch einen Bindungsstrich gekennzeichnet sind und der Einbau der Strukturen in beiden Orientierungen er­ folgen kann:
The following structures may be enumerated as particularly preferred heteroaryl radicals Q, the fixed positions of the attachment points being indicated by a bond line and the structures being incorporated in both orientations:

Wie vorstehend erwähnt können auch bei diesen besonders bevorzug­ ten bzw. ganz besonders bevorzugten Strukturen die freien Amin­ protonen von Imidazolyl oder Pyrrolyl durch gängige Aminschutz­ gruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycar­ bonyl), Z (Benzoxycarbonyl), Tosyl, -SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -SO2-Benzyl ersetzt sein.As mentioned above, the free amine protons of imidazolyl or pyrrolyl can also be used in these particularly preferred or very particularly preferred structures by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzoxycarbonyl), tosyl , -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -phenyl or -SO 2 -benzyl.

Bevorzugte Substituenten der Heteroarylreste sind unabhängig von­ einander ein oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -CN, Halo­ gen, vorzugsweise Cl oder F, C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C1-C4-Halogenalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, -NH-C1-C4-Alkyl oder Aryl, vorzugsweise Phe­ nyl.Preferred substituents of the heteroaryl radicals are, independently of one another, one or two radicals selected from the group -CN, halogen, preferably Cl or F, C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, preferably trifluoromethyl, C. 1 -C 4 -alkoxy, preferably methoxy, -NH-C 1 -C 4 -alkyl or aryl, preferably phenyl.

Das Strukturelement A bedeutet eines der Strukturelemente der Formel IA 1 bis IA 20
The structural element A denotes one of the structural elements of the formulas I A 1 to I A 20

wobei für das Strukturelement A, die Strukturelemente der Formel IA 1, IA 2, IA 3, IA 4, IA 5, IA 8, IA 10 oder IA 13 bevorzugt sind und das Strukturelement der Forme IA 4 where for the structural element A, the structural elements of the formula I A 1 , I A 2 , I A 3 , I A 4 , I A 5 , I A 8 , I A 10 or I A 13 are preferred and the structural element of the formula I A 4th

besonders bevorzugt ist.is particularly preferred.

Die Reste R10 und R11 bedeuten unabhängig voneinander und unabhän­ gig von R3 die vorstehend für R3 im Strukturelement L beschriebe­ nen Reste, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C4-Al­ kyl-C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl oder Alkylhete­ roaryl, wobei die Aryl-, Alkylaryl-, Heteroaryl- und Alkylhete­ roarylreste, bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste der Gruppe F, Cl, Br oder I, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, C1-C4-Alkoxy-, -SCH3, -O-CH2-COOH, Phenyl, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-Pyrrolidinyl, -N-Piperidinyl, -N-Mor­ pholinyl, -N-Piperazinyl, -NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-C1-C4-Al­ kyl, -CO-NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Al­ kyl, oder -SO2-C1-C4-Alkyl, gegebenfalls substituiertes -NH-CO-Phenyl, -CO-NH-Phenyl, -NH-SO2-Phenyl, -SO2 -NH-Phenyl, -NH-CO-Ben­ zyl, -CO-NH-Benzyl, -NH-SO2-Benzyl, -SO2-NH-Benzyl, gegeben­ falls substituiertes -SO2-NT1T2 oder -CO-NT1T2, wobei die beiden Reste T1 und T2 ein cyclisches Amin bilden können, tragen können,
oder beide Reste R10 und R11 zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Pi­ perazinyl oder Morpholinyl.The radicals R 10 and R 11 are, independently of one another and independently of R 3, the radicals described above for R 3 in structural element L, preferably C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -Al kyl-C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl or alkylhete roaryl, where the aryl, alkylaryl, heteroaryl and alkylhete roaryl radicals, up to three identical or different radicals from the group F, Cl, Br or I, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -COOH, -COOMe, -CF 3 , -CN, C 1 -C 4 -alkoxy-, -SCH 3 , -O-CH 2 - COOH, phenyl, -SO 2 CH 3 , -NO 2 , -OH, -NH 2 , -N-pyrrolidinyl, -N-piperidinyl, -N-morpholinyl, -N-piperazinyl, -NH-C 1 -C 4 -Alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -NH-C 1 -C 4 -alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted -NH-CO-phenyl, -CO-NH-phenyl , -NH-SO 2 -phenyl, -SO 2 -NH-phenyl, -NH-CO-benzyl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO 2 -benzyl, -SO 2 -NH-benzyl, if applicable substituted -SO 2 -NT 1 T 2 or -CO-NT 1 T 2 , where the two radicals T 1 and T 2 can form a cyclic amine, can carry,
or both radicals R 10 and R 11 together form a 3 to 8-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which can additionally contain two further, identical or different heteroatoms O, N, or S, such as pyrrolidinyl, piperidinyl, Hexahydroazepinyl, pperazinyl or morpholinyl.

R12 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, Alkylaryl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substi­ tuierten Arylrest, wie vorstehend für R21 beschrieben.R 12 denotes a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, alkylaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl radical or an optionally substituted tuted aryl radical as described above for R 21 .

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkoxy- oder -O-Alkylarylrest werden für R13 die entsprechenden Reste wie vorstehend für R31 beschrieben, vorzugs­ weise Methoxy oder Benzyloxy verstanden. Die Reste -OCO-C1-C4-Al­ kyl-, -OCO-Aryl-, -OCO-Alkylaryl- oder -OCO-Allyl- setzen sich aus der Gruppe -OCO- und den vorstehend unter R31 beschrieben C1-C4-Alkyl-, Aryl-, Alkylarylresten oder dem Allylrest zusammen. Bevorzugte Reste für R13 sind Wasserstoff, -OH, -O-Benzyl, -OCO- Phenyl, -OCO-Benzyl, -OCO-Allyl, -CN oder -CO-NH2.A branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkoxy or -O-alkylaryl radical is understood as meaning for R 13 the corresponding radicals as described above for R 31 , preferably methoxy or benzyloxy. The radicals -OCO-C 1 -C 4 -Al kyl-, -OCO-aryl-, -OCO-alkylaryl- or -OCO-allyl- are composed of the group -OCO- and the C 1 - described above under R 31 C 4 -alkyl, aryl, alkylaryl radicals or the allyl radical together. Preferred radicals for R 13 are hydrogen, -OH, -O-benzyl, -OCO-phenyl, -OCO-benzyl, -OCO-allyl, -CN or -CO-NH 2 .

Analog setzen sich die Reste -CO2-C14-Alkyl-, -CO2-Alkylaryl-, -CO2-Allyl-, -CO-C1-C4-Alkyl-, -CO-Alkylaryl- oder -CO-Allylrest für den Rest R14 aus der Gruppe -COO2- bzw. -CO- und den vorste­ hend unter R31 beschrieben C1-C4-Alkyl-, Arylrest oder dem Allyl­ rest zusammen. Bevorzugte Reste für R14 sind Wasserstoff, Methyl, Benzyl, -COO-Benzyl, -COO-Allyl, -CO-Benzyl oder -CO-Allyl.Analogously, the radicals -CO 2 -C 14 -alkyl-, -CO 2 -alkylaryl-, -CO 2 -allyl-, -CO-C 1 -C 4 -alkyl-, -CO-alkylaryl- or -CO- Allyl radical for the radical R 14 from the group -COO 2 - or -CO- and the C 1 -C 4 alkyl, aryl radical or the allyl radical described above under R 31 together. Preferred radicals for R 14 are hydrogen, methyl, benzyl, -COO-benzyl, -COO-allyl, -CO-benzyl or -CO-allyl.

R15 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebe­ nenfalls substituierten Aryl- oder Alkylarylrest, wie vorstehend für R21 oder R4 beschrieben. Bevorzugte Reste für R15 sind Wasser­ stoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl. R 15 denotes hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or alkylaryl radical, as described above for R 21 or R 4 . Preferred radicals for R 15 are hydrogen, methyl, benzyl or phenyl.

R16, R17 bedeuten unabhängig voneinander -NH2, Halogen, wie Cl, Br, I oder F oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebe­ nenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Alkoxy- oder einen gegebenfalls substituierten Arylrest, wie vorstehend für R31 be­ schrieben, vorzugsweise NH2, Cl, F, Methyl, Methoxy oder Phenyl.R 16 , R 17 are independently -NH 2 , halogen, such as Cl, Br, I or F or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy or a optionally substituted aryl radical, as described above for R 31 be, preferably NH 2 , Cl, F, methyl, methoxy or phenyl.

Z1, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander CH, C-CH3, C-OCH3, C-Cl oder N wobei vorzugsweise Z1 und Z2 oder Z2 und Z3 oder Z3 und Z4 nicht gleichzeitig N sind.Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 independently of one another denote CH, C-CH 3 , C-OCH 3 , C-Cl or N, where preferably Z 1 and Z 2 or Z 2 and Z 3 or Z 3 and Z 4 are not N at the same time.

Wenn nicht näher spezifiziert, werden in der Beschreibung unter substituierten Aryl-, Alkylaryl-, Heteroaryl- oder Alkylheteroa­ rylresten Aryl-, Alkylaryl-, Heteroaryl- oder Alkylheteroarylre­ ste verstanden, die mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe substituiert sein können:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, Halo­ gen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi­ tuierten C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -O-CH2-COO-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-C1-C4-Alkyl, -CO- NH-C1-C4-Alkyl, -NH-SO2-C1-C4-Alkyl, -SO2-NH-C1-C4-Alkyl, -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-4-Alkylrest, einen gegebenfalls substituierten -NH-CO-Phenyl, -CO-NH-Phenyl, -NH-SO2-Phe­ nyl, -SO2-NH-Phenyl, -NH-CO-Benzyl, -CO-NH-Benzyl, -NH-SO2-Ben­ zyl, -SO2-NH-Benzyl, einen gegebenfalls substituierten Rest -SO2-NT1T2 oder -CO-NT1T2 wobei die beiden Reste T1 und T2 ein cy­ clisches Amin bilden können, oder einen 3 bis 6 gliedrigen, gege­ benenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aroma­ tischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, oder zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann dar­ stellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankon­ densiert sein kann.Unless specified in more detail, substituted aryl, alkylaryl, heteroaryl or alkylheteroaryl radicals in the description are understood to mean aryl, alkylaryl, heteroaryl or alkylheteroaryl radicals with up to three identical or different radicals selected from the following group can be substituted:
-NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -O-CH 2 -COOH, -COO-C 1 -C 4 -alkyl, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 - C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 thioalkyl, -O-CH 2 -COO-C 1 -C 4 -alkyl, - NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, -CO-NH-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -NH-C 1 -C 4 -Alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C 1 -C 4 -alkyl, or -SO 2 -C 1-4 -alkyl, an optionally substituted -NH-CO-phenyl, -CO-NH-phenyl, -NH-SO 2 -phenyl, -SO 2 -NH-phenyl, -NH-CO-benzyl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO 2 -benzyl, -SO 2 -NH-Benzyl, an optionally substituted radical -SO 2 -NT 1 T 2 or -CO-NT 1 T 2 where the two radicals T 1 and T 2 can form a cy clisches amine, or a 3 to 6 membered, if necessary substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, or two radicals together n fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle can optionally be substituted or a further, optionally substituted cycle can be condensed on this cycle.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substi­ tuierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mi­ schung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiome­ renreinen Verbindung als Wirkstoff. The compounds of formula I and also the intermediates too their production, one or more asymmetrical substi have tuated carbon atoms. The connections can be saved as pure enantiomers or pure diastereomers or as their Mi research are available. The use of an enantiome is preferred renal pure compound as an active ingredient.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiolo­ gisch verträglichen Salzen vorliegen.The compounds of formula I can also be in the form of physiolo gisch compatible salts are present.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter phy­ siologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil­ weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch deri­ vatisierte Strukturelemente A geeignet, die das Strukturelement A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.The compounds of formula I can also be used as prodrugs in a Form in which the compounds of formula I under phy siological conditions are released. Be exemplary here referred to the group T in structural element L, the part contains wise groups that are subject to physiological conditions free carboxylic acid group are hydrolyzable. There are also deri dated structural elements A are suitable, which the structural element A release under physiological conditions.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I, werden die Indizes a, e, f und g sowie der Heterocyclus Q so gewählt, daß der Abstand zwischen der Gruppe T und dem Struktur­ element A, 10 bis 14 Atombindungen, vorzugsweise 11 bis 13 Atom­ bindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Molekül­ gerüstes beträgt.In a preferred embodiment of the compounds of the formula I, the indices a, e, f and g as well as the heterocycle Q are like this chosen that the distance between the group T and the structure element A, 10 to 14 atomic bonds, preferably 11 to 13 atoms bonds along the shortest possible path along the molecule scaffolding is.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen die bevorzug­ ten Strukturelemente A der Formel IA 1, IA 2, IA 3, IA 4, IA 5, IA 8, IA 10, oder IA 13 auf, während die Strukturelemente E, G und L wie vorste­ hend beschrieben weit variabel sind.Further preferred compounds of the formula I have the preferred structural elements A of the formula I A 1 , I A 2 , I A 3 , I A 4 , I A 5 , I A 8 , I A 10 , or I A 13 , while the Structural elements E, G and L are widely variable as described above.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen das besonders bevorzugte Strukturelement A der Formel IA 4 auf, während die Strukturelemente E, G und L wie vorstehend beschrieben weit va­ riabel sind.Further preferred compounds of the formula I have the particularly preferred structural element A of the formula I A 4 , while the structural elements E, G and L are widely variable as described above.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen die bevor­ zugten Strukturelemente A der Formel IA 1, IA 2, IA 3, IA 4, IA 5, IA 8, IA 10, oder IA 13 und den bevorzugten Bereich des Strukturelements L auf, während die Strukturelemente E und G wie vorstehend be­ schrieben weit variabel sind.Particularly preferred compounds of the formula I have the preferred structural elements A of the formula I A 1 , I A 2 , I A 3 , I A 4 , I A 5 , I A 8 , I A 10 , or I A 13 and the preferred range of the structural element L, while the structural elements E and G are widely variable as described above.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen das besonders bevorzugte Strukturelement A der Formel IA 4 und den be­ vorzugten Bereich des Strukturelements L auf, während die Struk­ turelemente E und G wie vorstehend beschrieben weit variabel sind.Further particularly preferred compounds of the formula I have the particularly preferred structural element A of the formula I A 4 and the preferred area of the structural element L, while the structural elements E and G are widely variable, as described above.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen das bevorzugte Strukturelement A der Formel IA 4 und den bevorzugten Bereich des Strukturelements E auf, während die Strukturelemente L und G wie vorstehend beschrieben weit variabel sind. Further particularly preferred compounds of the formula I have the preferred structural element A of the formula I A 4 and the preferred range of the structural element E, while the structural elements L and G are widely variable, as described above.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen das bevorzugte Strukturelement A der Formel IA4, den bevorzugten Be­ reich des Strukturelements E und den bevorzugten Bereich des Strukturelements L auf, während das Strukturelement G wie vorste­ hend beschrieben weit variabel ist.Very particularly preferred compounds of the formula I have the preferred structural element A of the formula I A 4, the preferred area of the structural element E and the preferred area of the structural element L, while the structural element G is widely variable as described above.

Weitere ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I wei­ sen den bevorzugten Bereich des Strukturelements A, den bevorzug­ ten Bereich des Strukturelements E und den bevorzugten Bereich des Strukturelements G auf, während das Strukturelemente L wie vorstehend beschrieben weit variabel ist.Further very particularly preferred compounds of the formula I white sen the preferred area of the structural element A, the preferred th area of the structural element E and the preferred area of the structural element G, while the structural element L as described above is widely variable.

Äußerst bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen das bevor­ zugte Strukturelement A der Formel IA 4 und die bevorzugten Berei­ che der Strukturelemente E, G und L auf.Extremely preferred compounds of the formula I have the preferred structural element A of the formula I A 4 and the preferred areas of the structural elements E, G and L.

Ganz bevorzugte Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle aufgelistet, wobei "Verbindung" für die Nummer einer in­ dividualisierten Verbindungen der Formel I steht, und die Bedeu­ tung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläu­ tert wird.
Very preferred compounds of the formula I are listed in the following table, where "compound" stands for the number of an individualized compound of the formula I, and the meaning of the abbreviations of the structural elements according to the table is explained.

In der rechten Spalte der vorstehenden Tabelle steht jede Zeile für eine Verbindung. Die Abkürzungen der rechten Spalte stehen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein Strukturele­ ment A, E G und L, wobei die Abkürzungen folgende Bedeutung ha­ ben:
In the right column of the table above, each row stands for one connection. The abbreviations in the right column are separated by a hyphen for a structural element A, EG and L, whereby the abbreviations have the following meaning:

In der Tabelle bedeutet Et: Ethyl und iPr: iso-Propyl.In the table, Et means ethyl and iPr means iso-propyl.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und die zu ihrer Herstel­ lung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie beispielsweise Houben-Weyl, "Metho­ den der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, be­ schrieben ist.Compounds of the general formula I and those for their preparation The starting materials used can generally be sorted according to the Produce methods of organic chemistry known to those skilled in the art, as it is in standard works such as Houben-Weyl, "Metho that of organic chemistry ", Thieme-Verlag, Stuttgart, or March "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, be is written.

Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder nach "klassischer" Methode in Lösung durch Fragmentkondensation ein­ zelner Bausteine in Lösung oder an einem polymeren Träger durch­ geführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wer­ den, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.The synthesis of compounds of the formula I can either according to "classical" method in solution by fragment condensation individual building blocks in solution or on a polymeric carrier are performed, each reaction conditions being used who as they are known and suitable for the respective implementations are. It can also be from known per se, not mentioned here Variants are made use of.

Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren analog den Methoden der Peptidsynthese erfolgen, wie in Standardwerken z. B. in Bo­ danszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Sprin­ ger-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, beschrieben ist. Methoden zur Festphasen­ synthese und Anwendungen sind z. B. beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3102ff, Int. J. Peptide Protein Res. 1990, 35, 161-214; Angew. Chem. 1992, 375-391, J. Med. Chem. 1994, 37, 1233, J. Med. Chem. 1994, 37, 1385, und Angew. Chem. 1996, 108, 2437-2488. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist wei­ terhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthe­ sis Handbook".The coupling of the individual fragments and the cleavage of the Protective groups can be established by known processes analogous to the methods the peptide synthesis take place, as in standard works z. B. in Bo danszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Sprin ger-Verlag 1994, and Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, is described. Solid phase methods synthesis and applications are z. B. described in J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3102ff, Int. J. Peptide Protein Res. 1990, 35, 161-214; Angew. Chem. 1992, 375-391, J. Med. Chem. 1994, 37, 1233, J. Med. Chem. 1994, 37, 1385, and Angew. Chem. 1996, 108, 2437-2488. A general overview of the common methods for Peptide synthesis and a list of suitable reagents is white Can also be found in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthe sis Handbook ".

Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I ist in den Schemata 1-8 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder las­ sen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Me­ thoden herstellen.The general synthesis of compounds of formula I is in the Schemes 1-8 are described. Unless otherwise stated all starting materials and reagents can be purchased or read sen from commercially available preliminary products according to common Me manufacturing methods.

Schema 1-3 beschreibt allgemein den Aufbau von Verbindungen der Formel I. Die Synthese kann prinzipiell durch N-terminale Verlän­ gerung von Baustein II erfolgen (Schema 1). Kupplung von II mit III ergibt IV, Abspaltung der Schutzgruppe SG3 zu V und erneute Kupplung mit VI führt zu VII.Scheme 1-3 generally describes the structure of compounds of the Formula I. The synthesis can in principle by N-terminal extension of building block II (Scheme 1). Coupling of II with III gives IV, cleavage of the protective group SG3 to V and again Coupling with VI leads to VII.

Alternativ können Verbindungen des Typs I auch durch C-terminale Verlängerung ausgehend von Baustein VI hergestellt werden. Kupp­ lung mit VIII ergibt IX, Abspaltung der Schutzgruppe SG2 und er­ neute Kupplung mit II führt zu VII (Schema 2).Alternatively, compounds of the type I can also by C-terminal Extension can be made starting from module VI. Cup treatment with VIII results in IX, splitting off of the protective group SG2 and er new coupling with II leads to VII (Scheme 2).

Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man letztendlich nach Abspaltung der Schutzgruppe SG1 in VII (Schema 3). Zur Er­ möglichung einer detaillierteren Beschreibung werden in den Syn­ theseschemata statt der Gruppe T bereits Carbonsäurederivatreste, wie beispielsweise die Gruppe -CO-R1, eine bevorzugten Ausfüh­ rungsform der Gruppe Z gezeigt. Die Synthese mit der entsprechen­ den Gruppe Z läuft analog. Für den Fall, daß in den Resten R2, R3, R4, R5, R6, Q oder A funktionelle Gruppen enthalten sind, die bei einer Verknüpfung der genannten Bausteine stören, so sind diese funktionellen Gruppen ebenfalls durch geeignete Schutzgrup­ pen blockiert.Compounds of the general formula I are finally obtained after splitting off the protective group SG1 in VII (Scheme 3). To enable a more detailed description, instead of the group T, carboxylic acid derivative radicals, such as the group -CO-R 1 , a preferred embodiment of the group Z are shown in the synthesis schemes. The synthesis with the corresponding group Z runs analogously. In the event that the radicals R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Q or A contain functional groups which interfere with a linkage of the building blocks mentioned, these functional groups are also protected by suitable protective groups blocked.

Die genannten Kupplungen können mithilfe gängiger Rupplungsrea­ genzien unter Verwendung der geeignet geschützten Amino- und Car­ bonsäure-Derivate durchgeführt werden (Y = OH in Formel III und VI). Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäurehalogeniden, symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktiv­ ester (Y = Halogenid, Aktivester, Anhydrid; in Formel III und VI), die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate können auch in-situ herge­ stellt werden.The mentioned clutches can with the help of common Rupplungsrea genzien using the appropriately protected amino and car acid derivatives are carried out (Y = OH in formula III and VI). Another method is to use pre-activated ones Carboxylic acid derivatives, preferably of carboxylic acid halides, symmetrical or mixed anhydrides or so-called active ester (Y = halide, active ester, anhydride; in formula III and VI), which are commonly used for the acylation of amines. These activated carboxylic acid derivatives can also be produced in situ will be presented.

Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugs­ weise einer organischen Base wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Dii­ sopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hy­ drogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Na­ triums, Calciums oder Caesiums kann vorteilhaft sein.The couplings can usually be carried out in inert solvents carry out in the presence of an acid-binding agent, preferably wise an organic base such as. B. triethylamine, pyridine, Dii sopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline; also the addition an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hy drug carbonate or another weak acid salt the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, Na triums, calcium or cesiums can be beneficial.

Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 100°C.The reaction time is between, depending on the conditions used Minutes and 14 days, the reaction temperature between -40 ° C and 140 ° C, preferably between -20 ° C and 100 ° C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetra­ chlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Buta­ nol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.butylether, Diisopropy­ lether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmo­ nomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Di­ methylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essig­ säure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester); Wasser; oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as Hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated Hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, tetra chlorocarbon, chloroform, dichloromethane; Alcohols like metha nol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-buta nol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropy ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol mo nomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), Di methylacetamide or acetamide; Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Carboxylic acids such as formic acid or vinegar acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Ester such as ethyl acetate (ethyl acetate); Water; or mixtures of the above Solvent.

Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptidsyn­ these bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standardwerken beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen zu den Verbindungen der Formel V, X und I erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fach­ mann bekannt sind und z. B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.As protective groups SG, all those skilled in the peptide syn these known and common protecting groups can be used, such as they are also described in the standard works mentioned above. The splitting off of the protective groups to give the compounds of the formula V, X and I also take place according to the conditions specified in the subject man are known and z. B. Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis ", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, are described.

Bei SG3 und SG5 handelt es sich um sogenannte N-terminale Amino­ schutzgruppen; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z), Acetyl, Mtr.SG3 and SG5 are so-called N-terminal amino protection groups; Boc, Fmoc and benzyloxycarbonyl are preferred here (Z), acetyl, Mtr.

SG1, SG2 und SG4 stehen für geeignete C-terminale Hydroxyschutz­ gruppen, bevorzugt sind hier C1-C4-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder - insbesondere für SG1 - auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüb­ lichen Poylstyrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachem, Fa. Novablochem).SG1, SG2 and SG4 represent suitable C-terminal hydroxyl protective groups, preference being given here to C 1 -C 4 -alkyl such as, for. B. methyl, ethyl, tert-butyl, or benzyl or trityl, or - especially for SG1 - also polymer-bonded protective groups in the form of commercially available polystyrene resins such. B. 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (from Bachem, Novablochem).

Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z. B. Boc, tert.Butyl, Mtr, Trityl) kann - je nach verwendeter Schutzgruppe - mit organi­ schen Säuren wie Trifluoressigsäure (TFA), Trichloressigsäure, Triflurethanol oder auch anorganischen Säuren wie Perchlorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-To­ luolsulfonsäure erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt werden. Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thio­ len wie z. B. Thioanisol, Ethandithiol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungs­ mittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, bei­ spielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure; Ether wie THF oder Dio­ xan; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Isopropanol; oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Be­ reich zwischen 0°C und 30°C.The elimination of acid-labile protective groups (e.g. Boc, tert-butyl, Mtr, trityl) can - depending on the protective group used - with organi acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, Trifluorethanol or inorganic acids such as perchloric acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid, sulfonic acids such as benzene or p-To luenesulfonic acid, the acids generally in excess can be used. In the case of trityl, the addition of thio len such as B. thioanisole, ethanedithiol or thiophenol advantageous be. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always required. As an inert solution medium are preferably organic solvents for example carboxylic acids such as acetic acid; Ethers such as THF or Dio xan; Amides such as DMF or dimethylacetamide; halogenated coals hydrogen such as dichloromethane; Alcohols such as methanol, isopropanol; or water. Mixtures of the solvents mentioned can also be used in question. The reaction temperature for these reactions is between -10 ° C and 50 ° C, preferably one works in a Be rich between 0 ° C and 30 ° C.

Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Pi­ peridin als 5-50% Lösungen in CH2Cl2 oder DMF gespalten. Die Reak­ tionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved by treatment with organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, pi peridine as 5-50% solutions in CH 2 Cl 2 or DMF. The reaction temperature for these reactions is between -10.degree. C. and 50.degree. C., and the range between 0.degree. C. and 30.degree. C. is preferably used.

Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet; als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie z. B. Kohlenwasser­ stoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlore­ than, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethy­ lenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldime­ thylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmit­ tel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasentransferkatalysators kann - je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt gene­ rell zwischen -10°C und 100°C.Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferred by basic hydrolysis cleaved in an inert solvent. as Bases are preferred alkali or alkaline earth metal hydroxides, preferably NaOH, KOH or LiOH are used; as a solvent come all common inert solvents such. B. hydrocarbons substances such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloro than, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as Ethy lenglycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dim ethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Water or mixtures of the solvents mentioned tel used. The addition of a phase transfer catalyst can - Depending on the solvent or mixture used, this is advantageous be. The reaction temperature for these reactions is gene rell between -10 ° C and 100 ° C.

Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart ei­ nes Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktiv­ kohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid; Ester wie Ethylace­ tat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von 1-200 bar und Temperaturen zwischen 0° und 100°C durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure kann vor­ teilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5-10% Pd auf Aktiv­ kohle verwendet. Hydrogenolytically removable protective groups such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl can e.g. B. by hydrogenolysis in the presence of egg nes catalyst (e.g. a noble metal catalyst on active coal as a carrier). Suitable as a solvent the above, in particular alcohols such as methanol, Ethanol; Amides such as DMF or dimethylacetamide; Esters such as ethyl acetate did. The hydrogenolysis is usually carried out at a pressure of 1-200 bar and temperatures between 0 ° and 100 ° C carried out; the Addition of an acid such as B. acetic acid or hydrochloric acid can before be part of it. The preferred catalyst is 5-10% Pd on active used coal.

Die Verbindungen der Formel II, III und VIII bzw. die Ausgangsma­ terialien zu ihrer Darstellung sind entweder käuflich oder nach bekannten Methoden herstellbar.The compounds of the formula II, III and VIII or the starting ma materials for their representation are either for sale or after known methods can be produced.

So können z. B. β-Aryl- bzw. Heteroaryl-Aminosäuren nach der Me­ thode von Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 299, 1936, oder Ed­ wards et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 3136-3140, aus einem Aryl- bzw. Heteroarylaldehyd, Malonsäure und Ammoniumacetat syntheti­ siert werden.So z. B. β-aryl or heteroaryl amino acids according to the Me method of Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 299, 1936, or Ed wards et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 3136-3140, from an aryl or heteroarylaldehyde, malonic acid and ammonium acetate syntheti be sated.

Cole beschreibt in Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582, generell die Synthese von β-Aminosäuren. Eine Methode zur enantioselektiven Synthese von β-Aminosäuren wird z. B. von Enders, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 455-457, beschrieben. Die Darstellung von enantiomerenreinem 3-Pyridinyl-β-alanin ist von Rico et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-7951 beschrieben, 3-Ethinyl-β-alanin kann gemäß Zablocki et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2378-2394 hergestellt werden. Geeignete Diaminopropionsäure-Derivate sind ebenfalls käuflich oder können gemäß WO 97/37655 einfach herge­ stellt werden.Cole describes in Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582, generally the Synthesis of β-amino acids. A method for enantioselective Synthesis of β-amino acids is z. B. from Enders, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 455-457. The representation of Enantiomerically pure 3-pyridinyl-β-alanine is described by Rico et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 7948-7951, 3-ethynyl-β-alanine can according to Zablocki et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2378-2394 getting produced. Suitable diaminopropionic acid derivatives are also commercially available or can simply be obtained according to WO 97/37655 will be presented.

Die Überführung der freien β-Aminosäuren bzw. Diaminopropionsäure- Derivate in die entsprechend N- oder C-terminal geschützten Deri­ vate läßt sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie durchführen, wie es z. B. von Bodanszky oder Greene in den genann­ ten Standardwerken beschrieben ist.The transfer of the free β-amino acids or diaminopropionic acid Derivatives into the corresponding N- or C-terminally protected Deri vate can be according to common methods of organic chemistry perform as it is, for. B. von Bodanszky or Greene in the mentioned th standard works is described.

Amino-Heteroarylcarbonsäuren bzw. Amino-Heteroarylcarbonsäuree­ ster der allgemeinen Formel:
Amino-heteroarylcarboxylic acids or amino-heteroarylcarboxylic acid esters of the general formula:

die als Ausgangsmaterialien in der Synthese von Verbindungen der Formel I Verwendung finden, sind entweder käuflich oder können gemäß der folgenden Beispiele dargestellt werden:
2-Amino-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester in Kushner et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 834ff; 2-Amino-4-pyridincarbonsäuremethyle­ ster in Podany et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2988-2994; 5-Amino-3-pyridincarbonsäuremethylester in Hawkins et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 328-332; 4-Amino-2-pyrimidincarbonsäureme­ thylester in DE 28 48 912, 6-Amino-4-pyrimidin-carbonsäuremethyle­ ster in Zh. Org. Khim. 1981, 17, 312-317; 5-Amino-1,3-thia­ zol-2-carbonsäureethylester in Adams et al., J. Chem. Soc. 1956, 1870-1873; 4-(Aminomethyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester in Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972; 2-Amino-1,3-oxazol-4-carbonsäure in Foulis et al., J. Med. Chem. 1971, 14, 1075-1077; 4-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester in Mostier et al., J. Org. Chem. 1955, 20, 283-285; 2-Amino-pyrimi­ din-3-carbonsäuremethylester in Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211; 5-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-carbonsäure in Liebigs Ann. Chim. 1963, 3; 5-Amino-1,3,4-triazol-5-carbonsäure in US 3023210; 4-Aminopyrrol-2-carbonsäure in J. Med. Ghem. 1983, 26, 1042; 1-Methyl-3-aminopyrazol-5-carbonsäure in Acta Chem. Scand. 1990, 44, 74; 1-Methyl-5-amino-3-carbonsäure in Lee et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 428.which are used as starting materials in the synthesis of compounds of the formula I are either commercially available or can be represented according to the following examples:
2-Amino-1,3-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester in Kushner et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 834ff; 2-Amino-4-pyridinecarboxylic acid methyl ster in Podany et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2988-2994; 5-Amino-3-pyridinecarboxylic acid methyl ester in Hawkins et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 328-332; 4-Amino-2-pyrimidine-carboxylic acid methyl ester in DE 28 48 912, 6-amino-4-pyrimidine-carboxylic acid methyl ester in Zh. Org. Khim. 1981, 17, 312-317; 5-Amino-1,3-thiazole-2-carboxylic acid ethyl ester in Adams et al., J. Chem. Soc. 1956, 1870-1873; 4- (Aminomethyl) -2-thiophenecarboxylic acid methyl ester in Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972; 2-amino-1,3-oxazole-4-carboxylic acid in Foulis et al., J. Med. Chem. 1971, 14, 1075-1077; 4-aminopyridine-2-carboxylic acid methyl ester in Mostier et al., J. Org. Chem. 1955, 20, 283-285; 2-Amino-pyrimidine-3-carboxylic acid methyl ester in Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211; 5-Amino-1,3,4-thiadiazole-5-carboxylic acid in Liebigs Ann. Chim. 1963, 3; 5-amino-1,3,4-triazole-5-carboxylic acid in US 3023210; 4-aminopyrrole-2-carboxylic acid in J. Med. Ghem. 1983, 26, 1042; 1-Methyl-3-aminopyrazole-5-carboxylic acid in Acta Chem. Scand. 1990, 44, 74; 1-methyl-5-amino-3-carboxylic acid in Lee et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 428.

Die Überführung von Amino-Heteroarylcarbonsäuren bzw. Amino-Hete­ roarylcarbonsäureester der allgemeinen Formel:
The conversion of amino-heteroarylcarboxylic acids or amino-heteroarylcarboxylic acid esters of the general formula:

in Verbindungen der allgemeinen Formel:
in compounds of the general formula:

kann nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, die z. B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Diese Bausteine können dann entwe­ der direkt - im Fall der entsprechenden freien Carbonsäuren - oder nach Abspaltung der Schutzgruppe SG4 mit Verbindungen der allge­ meinen Formel V zu VII (Schema 1) bzw. mit VIII zu IX umgesetzt werden (für Y = OH entspricht Verbindung VI Verbindung XIII). can be carried out according to methods known to those skilled in the art, e.g. Am WO 97/08145 are described. These building blocks can then either the direct - in the case of the corresponding free carboxylic acids - or after splitting off the protective group SG4 with compounds of the general my formula V to VII (Scheme 1) or converted with VIII to IX (for Y = OH, compound VI corresponds to compound XIII).

In den Schemata 4-7 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingun­ gen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen be­ kannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.In schemes 4-7 are a number of the methods of introduction described by A by way of example, with reaction conditions in each case gen were used as they be for the respective implementations know and are suitable. It can also be from per se known, Use can be made of variants not mentioned here.

Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z. B. wie in Schema 4 dargestellt, durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.)Urea or thioureas (AE-1 to AE-3) can be reduced produce common methods of organic chemistry, z. B. as in Scheme 4 shown by reaction of an isocyanate or a Thioisocyanate with an amine, optionally in an inert one Solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.)

Schema 5 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z. B. von Blakemoore et al. in Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.Scheme 5 shows an example of the representation of compounds of Type AE-4, as it is e.g. B. von Blakemoore et al. in Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, or by Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170.

Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen For­ mel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglicher Reagenzien herstellen, wie z. B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med, Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben.Unsubstituted or cycl. Guanidine derivatives of the general For mel AE-5 and AE-6 can be purchased or simply produce accessible reagents, such as. B. Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med, Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE -12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 6 gezeigt, z. B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106, be­ schriebenen Methode herstellen. Schema 6 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen.The preparation of compounds of the general formula AE-7 can analogous to US 3,202,660, compounds of the formula AE-9, AE-10, AE-11 and AE -12 take place analogously to WO 97/08145. Connections of Formula AE-8 can, as shown in Scheme 6, e.g. B. according to von Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106, be described method. Scheme 6 gives an overview the synthesis of the compounds mentioned.

Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 No-1, Spec. Issue, 341-344, wie in Schema 7 dargestellt, herstel­ len. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen.Compounds of the general formula AE-13 can be used analogously to Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 No-1, Spec. Issue, 341-344 as shown in Scheme 7 len. Corresponding connections can also be represented in the same way WO 97/36859.

Wie in Schema 8 gezeigt, können auch alternativ Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit XV zu Verbindungen der allgemeinen For­ mel XVI umgesetzt werden, die dann nach Abspaltung der Schutz­ gruppe SG5 nach den in WO 97/08145 und Schemata 2-5 gezeigten Me­ thoden in Verbindungen des Typs VIII überführt werden. Für den Fall R1 gleich C1-C4-Alkoxy oder Benzyloxy entsprechen die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel VIII direkt den Verbindungen des Typs I. As shown in scheme 8, alternatively compounds of the general formula IX can also be reacted with XV to give compounds of the general formula XVI, which then after cleavage of the protective group SG5 according to the methods shown in WO 97/08145 and schemes 2-5 in Compounds of type VIII are converted. If R 1 is C 1 -C 4 alkoxy or benzyloxy, the compounds of the general formula VIII correspond directly to the compounds of type I.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen zur per­ oralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eine Verbindung der Formel I.The invention also relates to pharmaceutical preparations for per oral and parenteral use, containing in addition to the usual Pharmaceutical excipients, at least one compound of the formula I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the customary manner or parenteral (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrapero toneal). The application can also be done with steam or sprays are done through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as the type of application. As a rule, the daily Che drug dose between about 0.5 and 50 mg / kg body weight for oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight for parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließre­ guliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff nor­ malerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the usual galenicals Application forms can be used solid or liquid, z. B. as Tablets, film tablets, capsules, powder, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will produced in the usual way. The active ingredients can with it the usual galenic aids such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, fluids regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, Emulsifiers, solvents, retarders, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The administration forms obtained in this way contain the active ingredient nor sometimes in an amount of 0.1 to 90% by weight.

Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver­ bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren und können somit als Integrin-Rezeptorantagonisten und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, in die ein Inte­ grinrezeptor involviert ist, verwendet werden.The invention also relates to the use of the compounds of Formula I for the manufacture of medicaments for the treatment of Diseases. The compounds of formula I can be used for treatment used by human and animal diseases. The Ver Bonds of the formula I bind to integrin receptors and can thus as integrin receptor antagonists and for the production of Medicines for the treatment of diseases in which an Inte grin receptor is involved.

Bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αvβ3-Inte­ grinrezeptor und können somit bevorzugt als Antagonisten des αvβ3-In­ tegrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, in die der αvβ3-Integrinrezeptor involviert ist, verwendet werden.The compounds of the formula I preferably bind to the α v β 3 internal grin receptor and can thus preferably be used as antagonists of the α v β 3 integrin receptor and for the treatment of diseases in which the α v β 3 integrin receptor is involved .

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel­ zellmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise dia­ betische Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Mykardinfarkt oder Schlag­ anfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese),
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix),
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkran­ kung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsio­ nen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung).The compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases:
Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation),
acute kidney failure,
Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis,
Platelet mediated vascular occlusion, arterial thrombosis,
Stroke, reperfusion damage after mycardial infarction or stroke,
Cancer diseases, such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to the bone matrix),
High blood pressure, psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, CHF, as well as
anti-viral, anti-parasitic or anti-bacterial therapy and prophylaxis (adhesion and internalization).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus­ wahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.The following examples illustrate the invention, the Aus choice of these examples is not limiting.

I. SynthesebeispieleI. Synthesis Examples I.A VorstufenI.A preliminary stages Darstellung der Bausteine LRepresentation of the building blocks L 3-(4-Methylphenyl)-β-alanin3- (4-methylphenyl) -β-alanine

4-Methylbenzaldehyd (30 g, 0.25 mol) wurde in 500 ml Ethanol vorge­ legt, Malonsäure (25.9 g, 0.25 mol) und Ammoniumacetat (28.8 g, 0.374 mol) zugegeben, und die Mischung für 8 h auf Rückfluß er­ hitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde auf 5°C abgekühlt, der ent­ standene Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Ethanol und Diethyle­ ther nachgewaschen, und im Trockenschrank bei 40°C getrocknet.
19.9 g; ESI-MS [M+H+] = 180. 4-methylbenzaldehyde (30 g, 0.25 mol) was placed in 500 ml of ethanol, malonic acid (25.9 g, 0.25 mol) and ammonium acetate (28.8 g, 0.374 mol) were added, and the mixture was refluxed for 8 h. After the reaction had ended, the mixture was cooled to 5 ° C., the precipitate formed was filtered off with suction, washed with cold ethanol and diethyl ether and dried at 40 ° C. in a drying cabinet.
19.9 g; ESI-MS [M + H + ] = 180.

Fmoc-3-(4-Methylphenyl)-β-alaninFmoc-3- (4-methylphenyl) -β-alanine

3-(4-Methylphenyl)-β-alanin 1 (7 g, 39.6 mmol) wurden in einer Mi­ schung aus 160 ml wässriger 10% Na2CO3-Lösung und 50 ml THF ge­ löst. Anschließend wurde Fmoc-Cl (10.31 g, 39.8 mmol) - gelöst in 40 ml THF - zugegeben, und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit konz. HCl auf pH 2 gestellt, und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die verei­ nigten organischen Phasen wurden anschließend getrocknet (Na2SO4), eingeengt, der verbliebene Rückstand aus Diethylether/Cyclohexan kristallisiert und getrocknet. Auf diese Weise wurden 14 g eines weißen Feststoffs erhalten.
ESI-MS [M+H+] = 402.3- (4-Methylphenyl) -β-alanine 1 (7 g, 39.6 mmol) were dissolved in a mixture of 160 ml of aqueous 10% Na 2 CO 3 solution and 50 ml of THF. Fmoc-Cl (10.31 g, 39.8 mmol) - dissolved in 40 ml of THF - was then added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. For work-up, the reaction mixture was washed with conc. HCl adjusted to pH 2, and extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases were then dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated, and the residue that remained was crystallized from diethyl ether / cyclohexane and dried. There was thus obtained 14 g of a white solid.
ESI-MS [M + H + ] = 402.

Darstellung von Bausteinen A-ERepresentation of blocks A-E 2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-carbonsäureethyl­ ester2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester

2-Amino-1,3-thiazol-carbonsäureethylester (1.6 g, 9.82 mmol) und Benzylisocyanat (1.31 g, 9.83 mmol) wurden in 10 ml CH2Cl2 7h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingeengt. Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 2%) ergab 2.4 g der Verbindung.Ethyl 2-amino-1,3-thiazole-carboxylate (1.6 g, 9.82 mmol) and benzyl isocyanate (1.31 g, 9.83 mmol) were refluxed in 10 ml of CH2Cl2 for 7 hours. After the completion of the reaction, the mixture was concentrated. Chromatography of the residue obtained on silica gel (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 2%) gave 2.4 g of the compound.

2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-carbonsäure2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazole-4-carboxylic acid

2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-carbonsäureethyl­ ester (2.4 g, 7.86 mmol) wurde in 10 ml CH3OH und 1 ml H2O suspen­ diert, LiOH (0.18 g, 7.86 mmol) zugesetzt, und 18h bei Raumtempera­ tur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 20 ml H2O zugegeben, mit konz. HCl auf pH 1 gestellt, der entstandene Feststoff abge­ saugt und getrocknet.
1.3 g; ESI-MS [M+H+] = 278.2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (2.4 g, 7.86 mmol) was suspended in 10 ml CH 3 OH and 1 ml H 2 O, LiOH (0.18 g, 7.86 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. After the reaction had ended, 20 ml of H 2 O were added, with conc. HCl adjusted to pH 1, the resulting solid filtered off with suction and dried.
1.3 g; ESI-MS [M + H + ] = 278.

(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)-essigsäuree­ thylester(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetic acids ethyl ester

Die Umsetzung erfolgte analog mit 2-Amino-1,3-thiazol-4-yl-essig­ säureethylester (1.25 g, 9.39 mmol). Nach Chromatographie wurden 2.8 g der Verbindung erhalten.The reaction was carried out analogously with 2-amino-1,3-thiazol-4-yl-vinegar acid ethyl ester (1.25 g, 9.39 mmol). After chromatography were 2.8 g of compound received.

(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)-essigsäure(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetic acid

Die Umsetzung erfolgte analog aus (2-{[(Benzylamino)-carbo­ nyl]-amino}-1,3-thiazol-4-yl)-essigsäureethylester (2.8 g, 8.77 mmol) und ergab 1.9 g der Verbindung als weißen Feststoff;
ESI-MS [M+H+] = 292. The reaction was carried out analogously from (2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) -acetic acid ethyl ester (2.8 g, 8.77 mmol) and gave 1.9 g of the compound as a white solid;
ESI-MS [M + H + ] = 292.

Beispiele I.BExamples I.B Synthese der Verbindungen der Formel I (A-E-G-L)Synthesis of the compounds of the formula I (A-E-G-L) Beispiel 1example 1 N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(4-methylphenyl)-β-alanin (1)N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbo nyl] amino} acetyl) -3- (4-methylphenyl) -β-alanine (1) 1.1 H-[3-(4-Methylphenyl)-β-alanin]-Trityl-Harz1.1 H- [3- (4-methylphenyl) -β-alanine] -trityl resin

3,0 g Cl-Trityl-Harz wurden in Dichlormethan suspendiert, Diiso­ propylethylamin (1.64 ml, 9 mmol) und 3-(4-Methylphenyl)-β-alanin (1.45 g, 3.6 m Mol) zugegeben und über Nacht bei RT geschüttelt. Anschließend wurden erneut 1.5 ml Diisopropylethylamin und 9 ml Methanol zugegeben und nochmals 30 min geschüttelt. Das Harz wurde abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zur Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe wurde das Harz in Piperidin/CH2Cl2 1 : 1 20 min bei RT geschüttelt, abgesaugt, mit CH2Cl2 5× gewaschen. Die Schutzgruppenspaltung wurde insgesamt 2× durchgeführt. Anschließend wurde das Harz erneut gewaschen mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 und über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Die Auswaage betrug 3.44 g (Bela­ dung: 0.896 g/mmol).3.0 g of Cl-trityl resin were suspended in dichloromethane, diisopropylethylamine (1.64 ml, 9 mmol) and 3- (4-methylphenyl) -β-alanine (1.45 g, 3.6 mol) were added and the mixture was shaken at RT overnight . Another 1.5 ml of diisopropylethylamine and 9 ml of methanol were then added and the mixture was shaken again for 30 minutes. The resin was filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To split off the Fmoc protective group, the resin was shaken in piperidine / CH 2 Cl 2 1: 1 for 20 min at RT, filtered off with suction and washed 5 × with CH 2 Cl 2. The protective group cleavage was carried out a total of 2 ×. The resin was then washed again with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2 and dried overnight at RT in a drying cabinet. The final weight was 3.44 g (loading: 0.896 g / mmol).

1.2 H-Gly-[3-(4-Methylphenyl)-β-alanin]-Trityl-Har 19736 00070 552 001000280000000200012000285911962500040 0002019919218 00004 19617z1.2 H-Gly- [3- (4-methylphenyl) -β-alanine] -trityl-Har 19736 00070 552 001000280000000200012000285911962500040 0002019919218 00004 19617z

H-[3-(4-Methylphenyl)-β-alanin]-Trityl-Harz (111.6 mg, 0.1 mmol) wurde in Dimethylformamid suspendiert, Fmoc-Gly-OH (59.5 mg, 0.2 mmol), Diisopropylethylamin (34.4 ml, 0.2 mmol) und TBTU (64.4 mg, 0.2 mmol) zugesetzt und 48 h lang bei Raumtemperatur ge­ schüttelt. Das Harz wurde dann abgesaugt und nacheinander mit Di­ methylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zur Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe wurde das Harz in Piperidin/CH2Cl2 1 : 1 20 min bei RT geschüttelt, abgesaugt, mit CH2Cl2 5× gewaschen. Die Schutzgruppenspaltung wurde insgesamt 2× durchgeführt. Anschlie­ ßend wurde das Harz erneut gewaschen mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 und über Nacht bei RT im Trockenschrank getrock­ net.H- [3- (4-methylphenyl) -β-alanine] -trityl resin (111.6 mg, 0.1 mmol) was suspended in dimethylformamide, Fmoc-Gly-OH (59.5 mg, 0.2 mmol), diisopropylethylamine (34.4 ml, 0.2 mmol) and TBTU (64.4 mg, 0.2 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature for 48 h. The resin was then filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2 . To split off the Fmoc protective group, the resin was shaken in piperidine / CH 2 Cl 2 1: 1 for 20 min at RT, filtered off with suction and washed 5 × with CH 2 Cl 2. The protective group cleavage was carried out a total of 2 ×. The resin was then washed again with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2 and dried overnight at RT in a drying cabinet.

1.3 N-({[(2-{1(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)car­ bonyl]amino}acetyl)-3-(4-methylphenyl)-β-alanin (1)1.3 N - ({[(2- {1 (Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) car bonyl] amino} acetyl) -3- (4-methylphenyl) -β-alanine (1)

0.03 mmol H-Gly-[3-(4-Methylphenyl)-β-alanin]-Trityl-Harz wurden in DMF suspendiert, 2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-carbonsäure (17.5 mg, 0.06 mmol), Diisopropylethylamin (10.32 ml, 0.06 mmol) und TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde dann abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Anschließend wurde zur Spaltung vom Harz mit 1.5 ml einer Mischung aus Trifluor-ethanol/Essigsäure/CH2Cl2 1 : 1 : 3 versetzt und erneut 1h bei Raumtemperatur geschüttelt. Eindampfen der Spaltlösung, Versetzen des Rückstandes mit 2 ml Essigsäure und Lyophilisieren ergab 5 mg des gewünschten Produktes, ESI-MS [M+H+] = 496.0.03 mmol of H-Gly- [3- (4-methylphenyl) -β-alanine] -trityl resin was suspended in DMF, 2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazene-4-carboxylic acid (17.5 mg, 0.06 mmol), diisopropylethylamine (10.32 ml, 0.06 mmol) and TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature overnight. The resin was then filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To cleave the resin, 1.5 ml of a mixture of trifluoroethanol / acetic acid / CH 2 Cl 2 1: 1: 3 were then added and the mixture was shaken again for 1 hour at room temperature. Evaporation of the cleavage solution, treatment of the residue with 2 ml of acetic acid and lyophilization gave 5 mg of the desired product, ESI-MS [M + H + ] = 496.

Beispiel 2Example 2 N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(4-methylphenyl)-β-alanin (2)N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) ace tyl] amino} acetyl) -3- (4-methylphenyl) -β-alanine (2)

0.03 mmol H-Gly-[3-(4-Methylphenyl)-β-alanin]-Trityl-Harz wurden in DMF suspendiert, (2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)-essigsäure (17.5 mg, 0.06 mmol), Diisopropylethylamin (10.32 ml, 0.06 mmol) und TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde dann abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Anschließend wurde zur Spaltung vom Harz mit 1.5 ml einer Mischung aus Trifluor-ethanol/Essigsäure/CH2Cl2 1 : 1 : 3 versetzt und erneut 1h bei Raumtemperatur geschüttelt. Eindampfen der Spaltlösung, Versetzen des Rückstandes mit 2 ml Essigsäure und Lyophilisieren ergab Bmg des gewünschten Produktes, ESI-MS [M+H+] = 510.0.03 mmol of H-Gly- [3- (4-methylphenyl) -β-alanine] -trityl resin were suspended in DMF, (2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazole-4- yl) acetic acid (17.5 mg, 0.06 mmol), diisopropylethylamine (10.32 ml, 0.06 mmol) and TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature overnight. The resin was then filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To cleave the resin, 1.5 ml of a mixture of trifluoroethanol / acetic acid / CH 2 Cl 2 1: 1: 3 were then added and the mixture was shaken again for 1 hour at room temperature. Evaporation of the cleavage solution, treatment of the residue with 2 ml of acetic acid and lyophilization gave Bmg of the desired product, ESI-MS [M + H + ] = 510.

Die Spaltlösung wurde dann zur Trockenen eingedampft, der Rück­ stand in Essigsäure aufgenommen und lyophilisiert.The cleavage solution was then evaporated to dryness, the back was taken up in acetic acid and lyophilized.

Beispiel 3Example 3 N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (3)N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbo nyl] amino} acetyl) -3- (3-pyridinyl) -β-alanine (3) 3.1 H-(3-(3-Pyridinyl)-β-alanin]-Trityl-Harz3.1 H- (3- (3-pyridinyl) -β-alanine] -trityl resin

Durchführung analog zur Herstellung von H-[3-(4-Methylphe­ nyl)-β-alanin]-Trityl-Harz.Procedure analogous to the preparation of H- [3- (4-methylphe nyl) -β-alanine] -trityl resin.

H-Gly-[3-(3-Pyridinyl)-β-alanin]-Trityl-HarzH-Gly- [3- (3-pyridinyl) -β-alanine] -trityl resin

H-[3-(3-Pyridinyl)-β-alanin]-Trityl-Harz (106.4 mg, 0.1 mmol) wurde in Dimethylformamid suspendiert, Fmoc-Gly-OH (59.5 mg, 0.2 mmol), Diisopropylethylamin (34.4 ml, 0.2 mmol) und TBTU (64.4 mg, 0.2 mmol) zugesetzt und 48 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformainid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Zur Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe wurde das Harz in Piperidin/CH2Cl2 1 : 1 20 min bei RT geschüttelt, abgesaugt, mit CH2Cl2 5× gewaschen. Die Schutzgruppenspaltung wurde insgesamt 2× durchgeführt. Anschließend wurde das Harz er­ neut gewaschen mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 und über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. H- [3- (3-pyridinyl) -β-alanine] -trityl resin (106.4 mg, 0.1 mmol) was suspended in dimethylformamide, Fmoc-Gly-OH (59.5 mg, 0.2 mmol), diisopropylethylamine (34.4 ml, 0.2 mmol) and TBTU (64.4 mg, 0.2 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature for 48 h. The resin was filtered off with suction and washed successively with dimethylformainide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To split off the Fmoc protective group, the resin was shaken in piperidine / CH 2 Cl 2 1: 1 for 20 min at RT, filtered off with suction and washed 5 × with CH 2 Cl 2. The protective group cleavage was carried out a total of 2 ×. The resin was then washed again with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2 and dried overnight at RT in a drying cabinet.

3.2 N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)car­ bonyl]amino}acetyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (3)3.2 N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) car bonyl] amino} acetyl) -3- (3-pyridinyl) -β-alanine (3)

0.03 mmol H-Gly-[3-(3-Pyridinyl)-b-alanin]-Trityl-Harz wurden in DMF suspendiert, 2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-carbonsäure 4 (17.5 mg, 0.06 mmol), Diisopropylethylamin (10.32 ml, 0.06 mmol) und TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde dann abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Anschließend wurde zur Spaltung vom Harz mit 1.5 ml einer Mischung aus Trifluor-ethanol/Essigsäure/CH2Cl2 1 : 1 : 3 versetzt und erneut 1h bei Raumtemperatur geschüttelt. Eindampfen der Spaltlösung, Versetzen des Rückstandes mit 2 ml Essigsäure und Lyophilisieren ergab Bmg des gewünschten Produktes, ESI-MS [M+H+] = 483.0.03 mmol of H-Gly- [3- (3-pyridinyl) -b-alanine] -trityl resin was suspended in DMF, 2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazene-4-carboxylic acid 4 (17.5 mg, 0.06 mmol), diisopropylethylamine (10.32 ml, 0.06 mmol) and TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature overnight. The resin was then filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To cleave the resin, 1.5 ml of a mixture of trifluoroethanol / acetic acid / CH 2 Cl 2 1: 1: 3 were then added and the mixture was shaken again for 1 hour at room temperature. Evaporation of the cleavage solution, treatment of the residue with 2 ml of acetic acid and lyophilization gave Bmg of the desired product, ESI-MS [M + H + ] = 483.

Beispiel 4Example 4 N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (4)N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) ace tyl] amino} acetyl) -3- (3-pyridinyl) -β-alanine (4)

0.03 mmol H-Gly-[3-(3-Pyridinyl)-β-alanin]-Trityl-Harz wurden in DMF suspendiert, (2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)-essigsäure (17.5 mg, 0.06 mmol), Diiso-propyl-ethylamin (10.32 ml, 0.06 mmol) und TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde dann abgesaugt und nacheinander mit Dimethylformamid, CH2Cl2, CH3OH und CH2Cl2 gewaschen. Anschließend wurde zur Spaltung vom Harz mit 1.5 ml einer Mischung aus Trifluor-ethanol/Essigsäure/CH2Cl2 1 : 1 : 3 versetzt und erneut 1h bei Raumtemperatur geschüttelt. Eindampfen der Spaltlösung, Versetzen des Rückstandes mit 2 ml Essigsäure und Lyophilisieren ergab 10 mg des gewünschten Produktes, ESI-MS [M+H+] = 497.0.03 mmol of H-Gly- [3- (3-pyridinyl) -β-alanine] -trityl resin were suspended in DMF, (2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazole-4- yl) acetic acid (17.5 mg, 0.06 mmol), diisopropylethylamine (10.32 ml, 0.06 mmol) and TBTU (19.32 mg, 0.06 mmol) were added and the mixture was shaken at room temperature overnight. The resin was then filtered off with suction and washed successively with dimethylformamide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH and CH 2 Cl 2. To cleave the resin, 1.5 ml of a mixture of trifluoroethanol / acetic acid / CH 2 Cl 2 1: 1: 3 were then added and the mixture was shaken again for 1 hour at room temperature. Evaporation of the cleavage solution, treatment of the residue with 2 ml of acetic acid and lyophilization gave 10 mg of the desired product, ESI-MS [M + H + ] = 497.

Analog wurden hergestellt:
The following were produced in the same way:

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-alanin (5)
21 mg; ESI-MS [M+H+] = 550.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) -β-alanine ( 5)
21 mg; ESI-MS [M + H +] = 550.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(2-naphthyl)-β-alanin (6)
15 mg; ESI-MS [M+H+] = 532.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3- (2-naphthyl) -β-alanine (6)
15 mg; ESI-MS [M + H +] = 532.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-[1,1'-biphenyl]-4-yl-β-alanin (7)
22 mg; ESI-MS [M+H+] = 560.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3- [1,1'-biphenyl] -4-yl -β-alanine (7)
22 mg; ESI-MS [M + H +] = 560.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-β-alanin (8)
18 mg; ESI-MS [M+H+] = 542.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3- (2,3-dimethoxyphenyl) -β-alanine ( 8th)
18 mg; ESI-MS [M + H +] = 542.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-(1-naphthyl)-β-alanin (9)
19 mg; ESI-MS [M+H+] = 532.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3- (1-naphthyl) -β-alanine (9)
19 mg; ESI-MS [M + H +] = 532.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-alanin (10)
42 mg; ESI-MS [M+H+] = 565
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) -β-alanine ( 10)
42 mg; ESI-MS [M + H +] = 565

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl)amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(2-naphthyl)-β-alanin (11)
44 mg; ESI-MS (M+H+] = 546
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl) amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) -3- (2-naphthyl) -β-alanine (11)
44 mg; ESI-MS (M + H +] = 546

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-[1,1'-biphenyl]-4-yl-alanin (12)
7 mg; ESI-MS [M+H+] = 572
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) -3- [1,1'-biphenyl] -4-yl -alanine (12)
7 mg; ESI-MS [M + H +] = 572

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-β-alanin (13)
30 mg; ESI-MS [M+H+] = 556.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) -3- (2,3-dimethoxyphenyl) -β-alanine ( 13)
30 mg; ESI-MS [M + H +] = 556.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]amino}acetyl)-3-(1-naphthyl)-β-alanin (14)
37 mg; ESI-MS [M+H+] = 546.
N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) -3- (1-naphthyl) -β-alanine (14)
37 mg; ESI-MS [M + H +] = 546.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-ala­ nin (15)
24 mg; ESI-MS [M+H+] = 579.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (3,5- dichlorophenyl) -β-ala nin (15)
24 mg; ESI-MS [M + H +] = 579.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (16)
7.1 mg; ESI-MS [M+H+] = 511.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (3-pyridinyl) -β-alanine (16)
7.1 mg; ESI-MS [M + H +] = 511.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(2-naphthyl)-β-alanin (17)
17 mg; ESI-MS [M+H+] = 560.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (2-naphthyl) -β-alanine (17)
17 mg; ESI-MS [M + H +] = 560.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl)amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-[1,1'-biphenyl]-4-yl-β-ala­ nin (18)
20 mg; ESI-MS [M+H+] = 586.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl) amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- [1,1 ' -biphenyl] -4-yl-β-ala nin (18)
20 mg; ESI-MS [M + H +] = 586.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-β-ala­ nin (19)
16 mg; ESI-MS [M+H+] = 570.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (2,3- dimethoxyphenyl) -β-ala nin (19)
16 mg; ESI-MS [M + H +] = 570.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(1-naphthyl)-β-alanin (20)
16 mg; ESI-MS [M+H+] = 560.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (1-naphthyl) -β-alanine (20)
16 mg; ESI-MS [M + H +] = 560.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(4-methylphenyl)-β-ala­ nin (21)
19 mg; ESI-MS [M+H+] = 524.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (4-methylphenyl) -β-ala nin (21)
19 mg; ESI-MS [M + H +] = 524.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-ala­ nin (22)
18.5 mg; ESI-MS [M+H+] = 565.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (3,5- dichlorophenyl) -β-ala nin (22)
18.5 mg; ESI-MS [M + H +] = 565.

N-((2S) = 2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(3-pyridinyl)-β-ala­ nin (23)
4.8 mg; ESI-MS [M+H+] = .
N - ((2S) = 2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (3-pyridinyl) -β-ala nin (23)
4.8 mg; ESI-MS [M + H +] =.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(2-naphthyl)-β-alanin (24)
18.4 mg; ESI-MS [M+H+] = 546.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (2-naphthyl) -β-alanine (24)
18.4 mg; ESI-MS [M + H +] = 546.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-[1,1'-biphenyl]-4-yl-β-ala­ nin (25)
16 mg; ESI-MS [M+H+] = 572.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- [1,1 ' -biphenyl] -4-yl-β-ala nin (25)
16 mg; ESI-MS [M + H +] = 572.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-β-ala­ nin (26)
15 mg; ESI-MS [M+H+] = 556.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (2,3- dimethoxyphenyl) -β-ala nin (26)
15 mg; ESI-MS [M + H +] = 556.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(1-naphthyl)-β-alanin (27)
13 mg; ESI-MS [M+H+] = 546.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (1-naphthyl) -β-alanine (27)
13 mg; ESI-MS [M + H +] = 546.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}-propanoyl)-3-(4-methylphenyl)-β-ala­ nin (28)
18 mg; ESI-MS [M+H+] = 510.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) carbonyl] amino} -propanoyl) -3- (4-methylphenyl) -β-ala nin (28)
18 mg; ESI-MS [M + H +] = 510.

N-((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)-3-(4-methylphenyl)-β-ala­ nin (29)
17.2 mg; ESI-MS [M+H+] = 510.
N - ((2S) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) -3- (4-methylphenyl) -β-ala nin (29)
17.2 mg; ESI-MS [M + H +] = 510.

(2S)-3-[((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}-propanoyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (30)
11.1 mg; ESI-MS [M+H+] = 583.
(2S) -3 - [((2S) -2 - {[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} -propanoyl) amino] - 2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (30)
11.1 mg; ESI-MS [M + H +] = 583.

(2S)-3-[({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]-amino}acetyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (31)
14.9 mg; ESI-MS [M+H+] = 569.
(2S) -3 - [({[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} acetyl) amino] -2 - {[(benzyloxy ) carbo nyl] amino} propanoic acid (31)
14.9 mg; ESI-MS [M + H +] = 569.

(2S)-3-[((2S)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]-amino}propanoyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (32)
6.5 mg; ESI-MS [M+H+] = 569.
(2S) -3 - [((2S) -2 - {[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] -amino} propanoyl) amino] - 2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (32)
6.5 mg; ESI-MS [M + H +] = 569.

(2S)-3-[({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]-amino}acetyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (33)
5.9 mg; ESI-MS [M+H+] = 555.
(2S) -3 - [({[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) amino] -2 - {[(benzyloxy ) carbo nyl] amino} propanoic acid (33)
5.9 mg; ESI-MS [M + H +] = 555.

N-{[[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]-(methyl)amino)acetyl}-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (34)
15 mg; [M+H+] = 512.
N - {[[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] - (methyl) amino) acetyl} -3- (3-pyridinyl) -β- alanine (34)
15 mg; [M + H +] = 512.

N-{[[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)ace­ tyl]-(methyl)amino]acetyl}-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-alanin (35)
18 mg; [M+H+] = 579.
N - {[[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] - (methyl) amino] acetyl} -3- (3,5-dichlorophenyl) - β-alanine (35)
18 mg; [M + H +] = 579.

(2R)-3-({[[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]-(methyl)amino]acetyl}amino)-2-{[(benzyloxy)car­ bonyl]amino}propansäure (36)
14 mg; [M+H+] = 583.
(2R) -3 - ({[[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) acetyl] - (methyl) amino] acetyl} amino) -2- { [(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (36)
14 mg; [M + H +] = 583.

(2R)-3-({[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]ace­ tyl}amino)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}propansäure (37)
10 mg; [M+H+] = 548.
(2R) -3 - ({[(3 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} benzoyl) amino] acetyl} amino) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (37)
10 mg; [M + H +] = 548.

(2R)-3-({(2S)-2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}ben­ zoyl)amino]-propanoyl}amino)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}pro­ pansäure (38)
4 mg; [M+H+] = 562.
(2R) -3 - ({(2S) -2 - [(3 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} ben zoyl) amino] propanoyl} amino) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} pro panic acid (38)
4 mg; [M + H +] = 562.

N-{[[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]-(methyl)amino)acetyl}-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-alanin (39)
16 mg; [M+H+] = 564.
N - {[[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] - (methyl) amino) acetyl} -3- (3,5-dichlorophenyl) - β-alanine (39)
16 mg; [M + H +] = 564.

N-{[[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]-(methyl)amino]acetyl}-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (40)
18 mg; [M+H+] = 497.
N - {[[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] - (methyl) amino] acetyl} -3- (3-pyridinyl) -β- alanine (40)
18 mg; [M + H +] = 497.

(2R)-3-({[[(2-{[(benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]-(methyl)amino]acetyl}amino)-2-{[(benzy­ loxy)carbonyl]amino}propansäure (41)
15 mg; [M+H+] = 569.
(2R) -3 - ({[[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) carbonyl] - (methyl) amino] acetyl} amino) -2- { [(benzy loxy) carbonyl] amino} propanoic acid (41)
15 mg; [M + H +] = 569.

N-((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}propanoyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (42)
18 mg; ESI-MS [M+H+] = 511.
N - ((2R) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) acetyl] amino} propanoyl) -3- (3-pyridinyl) - β-alanine (42)
18 mg; ESI-MS [M + H +] = 511.

N-((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}propanoyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-ala­ nin (43)
20 mg; ESI-MS [M+H+] = 579.
N - ((2R) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} propanoyl) -3- (3,5-dichlorophenyl ) -β-ala nin (43)
20 mg; ESI-MS [M + H +] = 579.

N-((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}propanoyl)-3-(3,5-dichlorophenyl)-β-ala­ nin (44)
16 mg; ESI-MS [M+H+] = 565.
N - ((2R) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} propanoyl) -3- (3,5-dichlorophenyl ) -β-ala nin (44)
16 mg; ESI-MS [M + H +] = 565.

N-((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}propanoyl)-3-(3-pyridinyl)-β-alanin (45)
10 mg; ESI-MS [M+H+] = 497.
N - ((2R) -2 - {[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thia zol-4-yl) carbonyl] amino} propanoyl) -3- (3-pyridinyl) - β-alanine (45)
10 mg; ESI-MS [M + H +] = 497.

(2S)-3-[((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)carbonyl]amino}propanoyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (46)
12 mg; ESI-MS [M+H+] = 569.
(2S) -3 - [((2R) -2 - {[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} propanoyl) amino] -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (46)
12 mg; ESI-MS [M + H +] = 569.

(2S)-3-[((2R)-2-{[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thia­ zol-4-yl)acetyl]amino}propanoyl)amino]-2-{[(benzyloxy)carbo­ nyl]amino}propansäure (47)
17 mg; ESI-MS [M+H+] = 583.
(2S) -3 - [((2R) -2 - {[(2 - {[(benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) acetyl] amino} propanoyl) amino] -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} propanoic acid (47)
17 mg; ESI-MS [M + H +] = 583.

N-{[((2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl](methyl)amino]acetyl}-3-cyclohexyl-β-alanin (48)
12 mg; ESI-MS [M+H+] = 502.
N - {[((2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] (methyl) amino] acetyl} -3-cyclohexyl-β-alanine (48)
12 mg; ESI-MS [M + H +] = 502.

N-({[(2-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-4-yl)carbo­ nyl]amino}acetyl)-3-cyclohexyl-β-alanin (49)
10 mg; ESI-MS [M+H+] = 488.N - ({[(2 - {[(Benzylamino) carbonyl] amino} -1,3-thiazol-4-yl) carbonyl] amino} acetyl) -3-cyclohexyl-β-alanine (49)
10 mg; ESI-MS [M + H +] = 488.

II. Biologische BeispieleII. Biological examples Beispiel 1example 1 Integrin αvβ3-AssayIntegrin α v β 3 assay

Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvβ3 Antagonisten wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwi­ schen dem natürlichen Integrin αvβ3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvβ3 basiert.To identify and evaluate integrin-α v β 3 antagonists, a test system was used which is based on a competition between the natural integrin α v β 3 ligand vitronectin and the test substance for binding to integrin-α v β 3 bound to the solid phase .

Durchführung:
Execution:

  • - Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-αvβ3 in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;- coat microtiter plates with 250 ng / ml integrin-α v β 3 in 0.05 M NaHCO 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
  • - Absättigen mit 1% Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT- saturate with 1% milk powder / assay buffer; 0.3 ml / well; 0.5 h / RT
  • - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer- 3 × washing with 0.05% Tween 20 / assay buffer
  • - Testsubstanz in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well + 0 µg/ml bzw. 2 µg/ml human Vitronectin (Boehriner Ingelheim T007) in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well; 1 h/RT- Test substance in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 µl / well + 0 µg / ml or 2 µg / ml human vitronectin (Boehriner Ingelheim T007) in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well; 1 h / RT
  • - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer- 3 × washing with 0.05% Tween 20 / assay buffer
  • - 1 µg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxi­ dase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1% Milchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT- 1 µg / ml anti human vitronectin antibody coupled to Peroxi dase (Kordia SAVN-APHRP) in 0.1% milk powder / assay buffer; 0.1 ml / well; 1 h / RT
  • - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/Assaypuffer- 3 × washing with 0.05% Tween 20 / assay buffer
  • - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat- 0.1 ml / well peroxidase substrate
  • - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4 - Stop the reaction with 0.1 ml / well 2 MH 2 SO 4
  • - Messung der Absorption bei 450 nm- Measurement of the absorption at 450 nm

Integrin-αvβ3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvβ3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin αIIbβ3 und humanes Se­ rumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionenau­ stauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 µM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.Integrin-α v β 3 : Human placenta is solubilized with Nonidet and integrin-α v β 3 is affinity-purified on a GRGDSPK matrix (elution with EDTA). Impurities by integrin α IIb β 3 and human serum albumin as well as the detergent and EDTA are removed by anion exchange chromatography.
Assay buffer: 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl 2 ; 1mM MgCl 2 ; 10 µM MnCl 2
Peroxidase substrate: mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 µl 3% H 2 O 2 .

In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Antago­ nisten, bei der 50% des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigte die Verbindung 3 das beste Ergebnis.Various dilutions of the test substances are used in the assay and the IC 50 values are determined (concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced). Compound 3 showed the best result.

Beispiel 2Example 2 Integrin αIIbβ3-AssayIntegrin α IIb β 3 assay

Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αIIbβ3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bin­ dung an Integrin-αIIbβ3.The assay is based on a competition between the natural integrin-α IIb β 3 ligand fibrinogen and the test substance for binding to integrin-α IIb β 3 .

Durchführung:
Execution:

  • - Microtiterplatten beschichten mit 10 µg/ml Fibrinogen (Calbio­ chem 341578) in 0,05 M NaHCO3 pH 9,2; 0,1 ml/well;- coat microtiter plates with 10 µg / ml fibrinogen (Calbio chem 341578) in 0.05 M NaHCO 3 pH 9.2; 0.1 ml / well;
  • - Absättigen mit 1% BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT- saturate with 1% BSA / PBS; 0.3 ml / well; 30 min / RT
  • - 3× Waschen mit 0,05% Tween 20/PBS- 3x washing with 0.05% Tween 20 / PBS
  • - Testsubstanz in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbβ3 (Kordia) in 0,1% BSA/PBS; 50 µl/well; 2-4 h/RT- test substance in 0.1% BSA / PBS; 50 μl / well + 200 μg / ml integrin-α IIb β 3 (Kordia) in 0.1% BSA / PBS; 50 µl / well; 2-4 h / RT
  • - 3× Waschen wie oben- 3 × washing as above
  • - biotinylierter anti Integrin-αIIbβ3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1 : 1000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2-4 h/RT- biotinylated anti integrin-α IIb β 3 antibody (Dianova CBL 130 B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2-4 h / RT
  • - 3× Waschen wie oben- 3 × washing as above
  • - Streptavidin-Peroxidase Komplex (B. M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT- Streptavidin-peroxidase complex (B.M. 1089153) 1: 10000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 30 min / RT
  • - 3× Waschen wie oben- 3 × washing as above
  • - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat - 0.1 ml / well peroxidase substrate
  • - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4 - Stop the reaction with 0.1 ml / well 2 MH 2 SO 4
  • - Messung der Absorption bei 450 nm- Measurement of the absorption at 450 nm

Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 µl 3% H2O2.Peroxidase substrate: mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 µl 3% H 2 O 2 .

In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Antago­ nisten, bei der 50% des Liganden verdrängt werden).Various dilutions of the test substances are used in the assay and the IC 50 values are determined (concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced).

Durch Vergleich der IC50-Werte im Integrin αIIbβ3- und Integrin αvβ3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.The selectivity of the substances can be determined by comparing the IC 50 values in the integrin α IIb β 3 and integrin α v β 3 assays.

Beispiel 3Example 3 CAM-AssayCAM assay

Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner­ kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin αvβ3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs­ tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorge­ webes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.The CAM (chorioallantoin membrane) assay serves as a generally recognized model for assessing the in vivo activity of integrin α v β 3 antagonists. It is based on the inhibition of angiogenesis and neovascularization of tumor tissue (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). The implementation is analogous to the state of the art. The growth of the chick embryo blood vessels and the transplanted tumor tissue can be easily followed and assessed.

Beispiel 4Example 4 Kaninchenaugen-AssayRabbit Eye Assay

In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin αvβ3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen­ blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.In this in vivo model, analogously to Example 3, the inhibition of angiogenesis and neovascularization in the presence of integrin α v β 3 antagonists can be monitored and assessed. The model is generally accepted and is based on the growth of rabbit blood vessels starting from the edge into the cornea of the eye (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). The implementation is analogous to the state of the art.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
A-E-G-L I
wobei A, E, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL,
wobei
a 0 oder 1,
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolysierbaren Rest,
R2 Wasserstoff, NHSO2R21, NHCOR21 oder NHCOOR22,
wobei
R21 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cycloalkylrest, C5-C12-Bicycloalkyl- oder C6-C18-Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten Aryl-, Alkylaryl-, Alkylheteroarylrest oder 3 bis 6 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromati­ schen Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder He­ terocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substi­ tuierter, gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Cyclus ankondensiert sein kann,
R22 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen­ falls substituierten Aryl- oder Alkylarylrest,
R3 Wasserstoff oder -(CH2)b-(X)c-R31,
wobei
b 0, 1, 2 oder 3,
c 0 oder 1,
X -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO2-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(R31)-, -N(R31)-CO-, -SO2-NH- -SO2-N(R31)- oder -N(R31)-SO2-,
R31 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, -O-Alkylaryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekun­ där oder tertiär substituierten Aminorest, einen ge­ gebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bi­ cycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder un­ gesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder He­ terocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substi­ tuierter, gesättigter, ungesättigter oder aromati­ scher Cyclus ankondensiert sein kann,
und
R4 Wasserstoff, oder einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten C1-4-Alkyl-, C3-C6-Al­ kenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG,
wobei
d 0, 1 oder 2,
R5 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, -O-Alkylaryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekun­ där oder tertiär substituierten Aminorest, einen ge­ gebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bi­ cycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder un­ gesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie­ dene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure,
R6 Wasserstoff, oder einen verzweigten oder unverzweig­ ten, gegebenenfalls substituierten C1-4-Alkyl-, C3-C6-Al­ kenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest bedeuten,
E ein Strukturelement der Formel IE
(NH)g-(CH2)f-Q-(CH2)e-CO- IE
wobei
e 0, 1 oder 2,
f 0 oder 1,
g 0 oder 1,
Q ein zweifach gebundener, gegebenenfalls substituier­ ter Heteroarylrest, wobei zwei Substituenten zusammen einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver­ schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenen­ falls substituiert oder an diesem Cyclus ein weite­ rer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, un­ gesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
A eines der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 20,
wobei
R10, R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)h-(Y)i-R101, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gege­ benenfalls substituierten, gesättigten ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S ent­ halten kann,
wobei
h 0, 1, 2 oder 3,
i 0 oder 1,
Y -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO2-, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(R101) -, -N(R101)-CO-, -SO2-NH-, -N(R101)-SO2- oder -SO2-N(R101)- und
R101 eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unver­ zweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, -O-Alkylaryl- oder -O-Aryl-, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär sub­ stituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-C12-Bicycloalkyl-, C6-C18-Tricycloalkylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Hete­ rocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus ge­ gebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
R12 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub­ stituierten C1-C4-Alkyl-, Alkylaryl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder C1-C4-Alkyl-C3-C6-Cycloalkylrest oder einen gegebe­ nenfalls substituierten Arylrest,
R13 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder un­ verzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder -O-CO-C1-C4-Alkylrest, oder einen gege­ benenfalls substituierten Alkylaryl-, -O-Alkylaryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylaryl- oder -O-CO-Allylrest,
R14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege­ benenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, -CO-O-C1-C4-Alkyl-Al­ kylaryl-, -CO-O-Alkylaryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C1-C4-Al­ kyl-, -CO-Alkylaryl- oder -CO-Allylrest,
R15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege­ benenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest oder einen ge­ gebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylarylrest,
R16, R17 unabhängig voneinander -NH2, Halogen oder einen ver­ zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier­ ten C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest oder einen, gegebe­ nenfalls substituierten Arylrest,
Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander CH, C-CH3, C-OCH3, C-Cl oder N
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Pro­ drugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.1. Compounds of formula I
AEGL I
where A, E, G and L have the following meanings:
L is a structural element of the formula I L ,
whereby
a 0 or 1,
T is a group COOH or a radical hydrolyzable to COOH,
R 2 hydrogen, NHSO 2 R 21 , NHCOR 21 or NHCOOR 22 ,
whereby
R 21 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl radical, C 5 -C 12 bicycloalkyl - Or C 6 -C 18 tricycloalkyl radical, a substituted by up to three identical or different radicals aryl, alkylaryl, alkylheteroaryl radical or 3 to 6-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle containing up to three different or identical heteroatoms O. , N, S, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and this cycle is optionally substituted or on this Cycle a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed on,
R 22 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or alkylaryl radical,
R 3 is hydrogen or - (CH 2 ) b - (X) c -R 31 ,
whereby
b 0, 1, 2 or 3,
c 0 or 1,
X -SO 2 -, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO 2 -, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, - CO-N (R 31 ) -, -N (R 31 ) -CO-, -SO 2 -NH- -SO 2 -N (R 31 ) - or -N (R 31 ) -SO 2 -,
R 31 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl radical, a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , a C 5 -C 12 bis cycloalkyl, C 6 -C 18 tricycloalkyl radical or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 8 cycloalkyl -, aryl or heteroaryl radical, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle is optionally substituted or on this Cycle another, ge optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed,
and
R 4 is hydrogen, or a branched or unbranched, optionally substituted C 1-4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radical,
mean,
G is a structural element of the formula I G ,
whereby
d 0, 1 or 2,
R 5 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl radical, a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , a C 5 -C 12 bis cycloalkyl, C 6 -C 18 -Tricycloalkyl radical or a 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which is substituted by up to three identical or different radicals and can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3-8 cycloalkyl, Aryl or heteroaryl radical, where two radicals together can represent a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle is optionally substituted or a further, optionally, on this cycle subst ituated, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed, or the side chain of a natural amino acid,
R 6 is hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1-4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radical,
E is a structural element of the formula I E
(NH) g - (CH 2 ) f -Q- (CH 2 ) e -CO- I E
whereby
e 0, 1 or 2,
f 0 or 1,
g 0 or 1,
Q is a doubly bonded, optionally substituted heteroaryl radical, where two substituents together can represent a saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and this cycle is optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed onto this cycle,
A one of the structural elements of the formulas I A 1 to I A 20 ,
whereby
R 10 , R 11 independently of one another hydrogen, - (CH 2 ) h - (Y) i -R 101 , or both radicals together are a 3 to 8-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle of the additional two further, can contain the same or different heteroatoms O, N, or S,
whereby
h 0, 1, 2 or 3,
i 0 or 1,
Y -SO 2 -, -S-, -O-, -CO-, -NH-SO 2 -, -O-CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, - CO-N (R 101 ) -, -N (R 101 ) -CO-, -SO 2 -NH-, -N (R 101 ) -SO 2 - or -SO 2 -N (R 101 ) - and
R 101 is a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, -O-alkylaryl- or -O-aryl-, a primary or optionally secondary or tertiary sub substituted amino radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl or aryl , a C 5 -C 12 bicycloalkyl, C 6 -C 18 tricycloalkyl radical or one with up to three identical or different radicals substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3-8 cycloalkyl, aryl or Heteroaryl radical, where two radicals together can represent a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and the cycle is optionally substituted or a further, optionally, on this cycle substitute ated, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be condensed,
R 12 is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, alkylaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 6 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl radical,
R 13 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy- or -O-CO-C 1 -C 4 -Alkyl radical, or an optionally substituted alkylaryl, -O-alkylaryl-, -O-CO-aryl-, -O-CO-alkylaryl- or -O-CO-allyl radical,
R 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, -CO-OC 1 -C 4 -alkyl-Al kylaryl-, -CO-O-alkylaryl-, -CO-O-allyl -, -CO-C 1 -C 4 -Al kyl-, -CO-Alkylaryl- or -CO-Allylrest,
R 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or alkylaryl radical,
R 16 , R 17 independently of one another -NH 2 , halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical or an optionally substituted aryl radical,
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 independently of one another are CH, C-CH 3 , C-OCH 3 , C-Cl or N
mean, as well as the physiologically acceptable salts, pro drugs and the enantiomerically pure or diastereomerically pure and tautomeric forms. 2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen An­ wendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstof­ fen, mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.2. Medicinal preparations for peroral and parenteral use application, containing in addition to the usual pharmaceutical excipients fen, at least one compound according to claim 1. 3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten.3. Use of the compounds according to claim 1 for the preparation of medicines for the treatment of diseases. 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 nach Anspruch 3 als Integrin-Rezeptorantagonisten.4. Use of the compounds according to claim 1 according to claim 3 as integrin receptor antagonists. 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 nach Anspruch 4 als Antagonisten des αvβ3-Integrinrezeptors.5. Use of the compounds according to claim 1 according to claim 4 as antagonists of the α v β 3 integrin receptor. 6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, in die ein Integrinrezeptor involviert ist. 6. Use of the compounds according to claim 1 for the preparation of medicines used to treat diseases in which a Integrin receptor is involved. 7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 nach Anspruch 6 zur Behandlung von Krankheiten, in die der αvβ3-In­ tegrinrezeptor involviert ist.7. Use of the compounds according to claim 1 according to claim 6 for the treatment of diseases in which the α v β 3 integrin receptor is involved. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 nach Anspruch 7 zur Behandlung von Atherosklerose, Restenose nach Gefäßver­ letzung, Angioplastie, akutes Nierenversagen, Angiogenese-as­ soziierte Mikroangiopathien, arterielle Thrombose, Schlagan­ fall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder vira­ len, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündun­ gen, Hyperparathyroismus, Paget'scher Erkrankung, maligne Hy­ percalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen.8. Use of the compounds according to claim 1 according to claim 7 for the treatment of atherosclerosis, restenosis after vascular damage injury, angioplasty, acute renal failure, angiogenesis-as associated microangiopathies, arterial thrombosis, stroke case, cancer, osteoporosis, high blood pressure, psoriasis or vira len, parasitic or bacterial diseases, inflammation genes, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hy percalcemia or metastatic osteolytic lesions.
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