DE19857816C2 - Fließfähige, pressfertige Arzneimittelvorprodukte für Tabletten, Pellets und Dragees, sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Fließfähige, pressfertige Arzneimittelvorprodukte für Tabletten, Pellets und Dragees, sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fließfähiger, pressfer
tiger Arzneimittelvorprodukte zur Tabletten-, Dragee-, und Pelletsherstellung aus Pflan
zendrogen, welche Vorprodukte ohne weitere Zwischenstufen zur Tablettierung verwen
det werden können, sowie die Arzneimittelvorprodukte als solche. Insbesondere betrifft
sie ein Verfahren, welches die Nachteile der herkömmlichen Feuchtgranulation vermei
det, ohne auf die Direkttablettierung zurückgreifen zu müssen.
Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Tabletten aus getrockneten Pflanzendrogen
sind zum einen die Feuchtgranulation, zum anderen die Direkttablettierung. Da die
Direkttablettierung den Einsatz vorbehandelter bzw. vorgranulierter Substanzen sowie
entsprechend vorbehandelter Hilfs- und Trägerstoffe erfordert, wird aus Kostengründen
meist auf die Feuchtgranulation zurückgegriffen. Hierbei werden die Wirkstoffe, also die
getrockneten Pflanzendrogen und gegebenenfalls Hilfsstoffe befeuchtet, in feuchten Zu
stand miteinander bspw. durch Kneten, Rühren usw. vermischt und die Mischung an
schließend granuliert. Um zu einem tablettierfähigen Granulat zu gelangen, muß nach
der Feuchtgranulation das enthaltene Wasser entfernt werden. Die Trockenzeit beträgt
nach dem klassischen Verfahren der Hordentrocknung ca. 15 Std., während derer die
Pflanzendrogen dem Luftsauerstoff als Oxidationsmittel ausgesetzt sind. Die Trocknungs
temperatur des Materials liegt bei ca. 65°C bis 75°C, was den Wirkstoffgehalt nachteilig
beeinflussen kann. Weiterhin kommt es aufgrund der langen Trocknungszeit und auf
grund der Verwendung von nicht-sterilem Pflanzenmaterial immer wieder zum An
wachsen von unerwünschten Keimen wie Schimmelkulturen, die bei diesen Systemvor
gaben besondere Wachstumsvoraussetzungen haben.
Andererseits sind die Grenzen der Keimbelastung von pflanzlichen Drogen für Arznei
mittel mit einem Gehalt an derartigen Materialen im DAB 98 (Deutsches Arzneibuch,
10. Ausgabe) festgelegt. Häufig müssen daher Drogen, obwohl sie ansich chemisch oder
pharmazeutisch gesehen verwertbar wären, verworfen werden, weil sie den strengen An
forderungen der Arzneibücher nicht genügen. Um die erforderlichen Keimzahlen den
noch einhalten zu können, ist daher bspw. in der DE-195 47 973 A1 vorgeschlagen wor
den, die pflanzlichen Drogen vor der Feuchtgranulation gemäß einem bestimmten Ver
fahren in einem Vakuumtrocknungssystem mit mehrschenkligem Rührwerk unter Be
dingungen verminderten Druckes zu entkeimen und dadurch die Ausgangskeimzahl des
in der Feuchtgranulation eingesetzen Materials zu senken. Je geringer die Ausgangs
keimzahl, desto geringer auch die Keimzahl des nach der Haupttrocknung erhaltenen, ta
blettierfähigen Granulats. Die Trockendauer wird hierdurch jedoch nicht gesenkt, die
Exposition an Luftsauerstoff ist damit unverändert.
Selbst die kürzere Trocknung mittels eines Wirbelschichtgeräts benötigt zwischen 7 und
8 Stunden bei einer auf 65°C vorgeheizten Zulufttemperatur. Gleichzeitig werden große
Luftmengen benötigt (3.000 bis 5.000 cm3/Std). Somit werden in einer Schicht-Chargen-
Produktion zwischen 21.000 und 40.000 cm3 vorgeheizter Luft benötigt. Andererseits ist
nachgewiesen, daß Luft und insbesondere erwärmte Luft einen negativen Einfluß auf den
Gehalt von Flavonoiden, etherischen Ölen, Polyphenolen und ungesättigten Fettsäuren
ausübt, die gegenüber Oxidation durch den Luftsauerstoff besonders empfindlich sind.
Die intensive Exposition ist daher unerwünscht. Aufgrund der ebenfalls recht langen
Trocknungszeit von eben in der Regel 7 bis 8 Stunden ist daneben auch bei der Wirbel
schichttrocknung die Möglichkeit der Vermehrung von aeroben Keimen gegeben, so daß
auch dieses Verfahren die oben genannten Probleme aufweist.
Bei der Direkttablettierung, dem zweiten aus dem Stand der Technik bekannten Ver
fahren zur Herstellung von Tabletten aus getrockneten Pflanzendrogen, müssen die ein
zelnen Bestandteile der Tabletten, also Drogenmaterial und Träger- bzw. Hilfsstoffe, in
zur Direkttablettierung geeigneter Form bspw. als Granulat vorliegen und in dieser Form
miteinander aufwendig gemischt werden. Da zum Teil in den fertigen Tabletten neben
den arzneilich wirksamen Bestandteilen bis zu 20 verschiedene Stoffe vorliegen können,
die jeweils die Einbringung an genau definierter Stelle des Produktionsablaufes erfor
dern, damit die neu hinzugefügten Inhaltsstoffe im Granulat stabil bleiben, stellt die
Direkttablettierung ein relativ aufwendiges Verfahren dar. Der Granulationsvorgang ist
daher in der pharmazeutischen Industrie ein langwieriger, kostenintensiver Vorgang, der
in unerwünschtem Maße Zeit, Energie und technisches Personal bindet.
Die DE-195 25 026 A1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pflanzentrockenex
trakten und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung mit einem hohen Anteil an
etherischen Ölen und Phenolen. Zur Herstellung dieser Pflanzentrockenextrakte wird ein
Fluidextrakt oder eine Tinktur aus Drogen in ein Vakuumtrocknungssystem mit einem
sich durch die zylindrische Misch- und Trockenkammer erstreckenden mehrschenkligen
Rührwerk mit eigenem Antrieb sowie gegebenenfalls Brüdenfilter, Rückspüleinrichtung,
Lösungsmittelkondensator mit Nachkühler und Auffanggefäß, Rückkondensator, sowie
unter Umständen einer Prozess-, Steuer- und Regeleinheit eingebracht und bei einer
Vor- und Rücklauftemperatur zwischen 120°C und 5°C, einer Innenraumtemperatur
zwischen 10°C und 80°C, einem Druck zwischen 0,5 und 1000 mbar getrocknet. Das
Vakuumtrocknungssystem ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass ein sich über
die Gesamttiefe der Trockner- und Mischkammer erstreckender Zerhacker mit
rührwerksunabhängigem Antrieb durch einen kammartigen Stator zur Erhöhung der
Zerhackerwirkung hindurchrotiert. Die Trocknung erfolgt gemäß dieser Patentschrift bei
laufendem Rührer zwischen 0 und 10 Upm sowie einer Zerhacker- und Umdrehungsge
schwindigkeit zwischen 200 und 800 Upm. Das beschriebene Verfahren führt zu phar
mazeutischen Zubereitungen mit erhöhtem Gehalt an etherischen Ölen und Phenolen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren bereitszustellen, das
schnell, auf einfache Weise, unter geringem Aufwand von Zeit, Energie und Personal,
jedoch effektiv hinsichtlich der Produktverträglichkeit der einzelnen Inhalts- und Hilfs
stoffe, die Herstellung eines fließfähigem, pressfertigen Arzneimittelvorprodukts zur
Herstellung von Tabletten ermöglicht, welches gleichzeitig schonend für die Pflanzen
inhaltsstoffe ist und adäquate Keimbelastungen erzielt.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung eines
fließfähigen, pressfertigen Vorprodukts, bei dem getrocknetes Pflanzendrogenmaterial
zusammen mit den gewünschten Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffen in einer Vaku
umtrocknungsanlage befeuchtet wird, die ein sich durch eine zylindrische Misch- und
Trockenkammer erstreckendes, mehrschenkliges Rührwerk mit eigenem Antrieb auf
weist, wobei die Anlage erforderlichenfalls jeweils mit einem Filter, einer Rückspülein
richtung, einem Lösungsmittelkondensator mit Nachkühler und Auffanggefäß, einem
Rückkondensator und/oder einer Prozeß-, Steuer- und Regeleinheit versehen ist, und das
feuchte Gemisch bei einer Manteltemperatur des Geräts von 20°C bis 50°C, vorzugs
weise 20°C bis 40°C und am meisten bevorzugt 30°C, einer Produkttemperatur zwi
schen 20°C und 40°C, vorzugsweise 20°C und 30°C und am meisten bevorzugt 20°C
bis 25°C und einem Druck von 20 bis 500 mbar, vorzugsweise 50 bis 200 mbar und am
meisten bevorzugt 50 bis 100 mbar zum Erhalt des Vorprodukts getrocknet wird.
Handelsübliche Vakuumtrocknungsanlagen, die im erfindungsgemäßen Verfahren ver
wendbar sind, sind bspw. die ITUT-INOX®-Universaltrockner, z. B. die Typen ITUT 20,
ITUT 50, ITUT 100 oder ITUT 2.000.
Die gewünschten Bestandteile der fertigen Tablette bzw. Arzneimittelzubereitung können
gleichzeitig oder nacheinander in das Verfahren eingespeist werden. Durch gleichzeitiges
Vermischen und Trocknen der Bestandteile mit Hilfe des mehrschenkligen Rührwerks
muß dem Feuchtgranulat erheblich weniger Feuchtigkeit als im herkömmlichen Feucht
granulationsverfahren zugesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt die Befeuchtung durch
Zusatz von Wasser oder einem Wasser/Lösungsmittelgemisch in einer Menge von 0,01
bis 0,05 ml/g, vorzugsweise von 0,02 bis 0,04 ml/g Feststoffe. Als Lösungsmittel
können vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Glykol
und Glycerin, Ketone wie Aceton oder Ether wie Diethylether, Glyme, Diglyme ver
wendet werden. Bevorzugt werden Wasser oder Wasser/Alkohol-Gemische eingesetzt.
Außerdem wird bevorzugt hoch disperses Siliciumdioxid in den Grenzen von 1 bis 10%
zugesetzt, bezogen auf die Gesamtmasse, vorzugsweise zwischen 3 bis 6%.
Aufgrund der geringeren Befeuchtung ist es wiederum möglich, die Trockenzeit auf
Werte zwischen 30 min bis 2 Std., vorzugsweise 1 bis 1,5 Std. zu senken. Da neben der
verkürzten Trocknungszeit, die zu erheblich verringerten Keimzahlen führt, die Trock
nungstemperatur gesenkt und die Luftzufuhr verringert werden kann, weisen die erfin
dungsgemäßen fließfähigen, pressfertigen Vorprodukte einen höheren Gehalt an arznei
lich wirksamen Bestandteilen im Vergleich zu nach herkömmlichen Verfahren herge
stellten Feuchtgranulaten auf. Dies beruht darauf, daß die unerwünschten Auswirkungen
der Trocknung an Luft eliminiert werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren
weist weiterhin den Vorteil auf, daß die Zeit zur Granulatherstellung erheblich verkürzt
ist, die Herstellung erheblich vereinfacht ist und mit weniger Personal durchgeführt wer
den kann.
In Abb. 1 ist ein Zeitvergleich zwischen klassischer Feuchtgranulation, Wirbelschicht
granulation und erfindungsgemäßer Vakuumgranulation sowie der Direkttablettierung ge
zeigt. Aus der Darstellung ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren hinsicht
lich des Zeitvorteils mit der Direkttablettierung vergleichbar ist. Diese ist jedoch erheb
lich verfahrensaufwendiger und stellt wesentlich höhere Anforderungen an die Reinheit
und physikalische Beschaffenheit der einzusetzenden Ausgangsmaterialien. Insgesamt
bietet daher das erfindungsgemäße Verfahren Vorteile gegenüber allen Verfahren des
Standes der Technik.
Bei dem erfindungsgemäß einsetzbaren Pflanzentrockenmaterial kann es sich um Materi
al aus Blüten, Wurzeln, Rhizomen, Knollen, Blättern oder anderen Pflanzenteilen der je
weils gewünschten Pflanze handeln. Für die Drogen seien hier bspw. Arten von Althaea,
Juglans, Millefolium, Centaurium, Rosmarinum, Gentiana, Primula, Rumex, Sambuco,
Echinacea, Phyllanthus und Verbena wie auch Agnus Castus, Allium, insbesondere Alli
um cepa, Hedera helix, Hippocastanus, Curcuma, Galphimia, insbesondere Galphimia
glauca, Herba Thymii oder deren Gemische angeführt. Besonders bevorzugt sind Flos
Sambuci, Flos Primulae, Herba Rumicis, Radix Gentianae, Herba Verbenae oder deren
Gemische, beispielsweise die zur Herstellung von Sinupret® bzw. Sinupret® forte Dra
gees verwendeten Gemische.
Erfindungsgemäß zu verwendende Träger-, Zuschlags-, und Hilfstoffe sind die her
kömmlicherweise zur Tablettierung verwendeten Zuschlags-, Träger-, und Hilsstoffe.
Insbesondere sind hier zu nennen Stärke sowie Stärkederivate, Siliciumdioxid, Lactose,
Lactosemonohydrat, Cellulose sowie Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Calcium
stearat, Calciumhydrogenphosphat, PVP oder Povidon, Polyethylenglykol oder Macro
gol, Mannit, Sorbit, Gelatine, Zuckeralkohole, Stearinsäure und deren Salze sowie
Mischungen derselben. Siliciumdioxid allein oder im Gemisch mit einem oder mehreren
der genannten Stoffe ist bevorzugt. Insbesondere sind zu nennen: Acrylderivate, Algin
säure, Alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure-H2O, arabisches
Gummi, Aromastoffe, Ascorbinsäure, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Cal
ciumphosphat, Calciumstearat, Carmellose-Natrium, Cellulose, Cellulosederivate, Di
meticon, Farbstoffe, Gelatine, Glucosesirup, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromel
lose, Kaliumbenzoat, Lactosemonohydrat, Macrogol, Magnesiumcarbonat, Magnesium
oxid (leicht), Magnesiumstearat, Maisstärke, Maisquellstärke, Mannit, Mannitol, Mono-
und Diglyceride von Speisefettsäuren, Montanglycolwachs, Natriumbenzoat, Natrium
carbonat (wasserfrei), Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Poly(butylmethacrylat
co-(2-dimethylaminoethyl-methacrylat), Polyvidon K 25, Povidon, raffiniertes Rizinusöl,
Saccharose, Saccharosemonostearat, Schellack, Sorbit, Stärke, Stärkederivate, Stearin
säure, Talkum, Titandioxid und Weinsäure.
Das erhaltende Vorprodukt kann ohne weitere Zwischenschritte zu Tabletten, Dragees
oder Pellets der gewünschten Größe und Dichte verpreßt werden. Diese können an
schließend gemäß herkömmlicher Verfahren mit Überzügen, Drageehüllen etc. versehen
werden. Das Vorprodukt kann aber auch als solches in Kapseln bspw. aus Hart- oder
Weichgelatine gefüllt, zu anderen, einzeln verpackten Formen direkt abgefüllt oder als
Pulver/Granulat formuliert werden.
Wirksame Bestandteile | |
Menge | |
Enzianwurzel, plv. | 6.000 mg |
Primelblüten mit Kelch, plv. | 18.000 mg |
Sauerampferkraut, plv. | 18.000 mg |
Eisenkraut, plv. | 18.000 mg |
Holunderblüten, plv. | 18.000 mg |
Acrylderivate, Alginsäure, Alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly-(oxyethylen)-5-
sorbinsäure-H2O, Arabisches Gummi, Aromastoffe, Ascorbinsäure, Calciumcar
bonat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumstearat, Carmellose-
Natrium, Cellulose, Cellulosederivate, Dimeticon, Farbstoffe, Gelatine, Glucose
sirup, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Kaliumbenzoat, Lactose
monohydrat, Macrogol, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid (leicht), Magnesi
umstearat, Maisstärke, Maisquellstärke, Mannit, Mannitol, Mono- und Diglyceri
de von Speisefettsäuren, Montanglycolwachs, Natriumbenzoat, Natriumcarbonat
(wasserfrei), Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Poly(butylmethacrylat
co-(2-dimethylaminoethyl-methacrylat), Polyvidon K 25, Povidon, raffiniertes Ri
zinusöl, Saccharose, Saccharosemonostearat, Schellack, Sorbit, Stärke, Stärke
derivate, Stearinsäure, Talkum, Titandioxid und Weinsäure.
Wirksame Bestandteile | |
Menge | |
Enzianwurzel, plv. | 12.000 mg |
Primelblüten mit Kelch, plv. | 36.000 mg |
Sauerampferkraut, plv. | 36.000 mg |
Eisenkraut, plv. | 36.000 mg |
Holunderblüten, plv. | 36.000 mg |
Acrylderivate, Alginsäure, Alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly-(oxyethylen)-5-
sorbinsäure-H2O, Arabisches Gummi, Aromastoffe, Ascorbinsäure, Calcium
carbonat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumstearat, Carmel
lose-Natrium, Cellulose, Cellulosederivate, Dimeticon, Farbstoffe, Gelatine, Glu
cosesirup, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Kaliumbenzoat, Lactose
monohydrat, Macrogol, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid (leicht), Magnesi
umstearat, Maisstärke, Maisquellstärke, Mannit, Mannitol, Mono- und Diglyce
ride von Speisefettsäuren, Montanglycolwachs, Natriumbenzoat, Natriumcarbonat
(wasserfrei), Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Poly(butylmethacrylat
co-(2-dimethylaminoethyl-methacrylat), Polyvidon K 25, Povidon, raffiniertes Ri
zinusöl, Saccharose, Saccharosemonostearat, Schellack, Sorbit, Stärke, Stärke
derivate, Stearinsäure, Talkum, Titandioxid und Weinsäure.
Die arzneilich wirksamen Bestandteile sowie die sonstigen Bestandteile der Kernmasse
wurden mit einer INOX-Glatt-Mauer Anlage bei einer Manteltemperatur des Geräts von
30°C, einer Produkttemperatur zwischen 20°C und 45°C und einem Druck von 100
mbar mit einer Wassermenge von 0,3 l (bei einem 10 kg Ansatz) befeuchtet und dann
innerhalb einer Stunde getrocknet. Anschließend wurde das erfindungsgemäße Produkt
mit Stearinsäure gemischt und die fließfähige, pressfertige Mischung zu Tabletten ver
presst. Diese wurden gemäß herkömmlicher Verfahren mit der Drageehülle versehen.
Da die Trocknungszeit mit einer Stunde erheblich kürzer als die für das klassische
Feuchtgranulierverfahren benötigten 15 Stunden war, weist das erfindungsgemäße Ver
fahren hinsichtlich des Durchsatzvolumens erhebliche Vorteile gegenüber der Feuchtgra
nulation auf.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines fließfähigen, pressfertigen Arzneimittelvor
produkts, bei dem getrocknetes Pflanzendrogenmaterial zusammen mit den ge
wünschten Zusatz-, Träger- und/oder Hilfstoffen in einer Vakuumtrocknungs
anlage befeuchtet wird, die ein sich durch eine zylindrische Misch- und Trocken
kammer erstreckendes, mehrschenkliges Rührwerk mit eigenen Antrieb aufweist,
und das feuchte Gemisch bei einer Manteltemperatur des Geräts von 20°C bis
50°C, einer Produkttemperatur von 20°C bis 45°C und einem Druck von 20 bis
500 mbar zum Erhalt des Vorprodukts getrocknet wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Vakuumtrocknungsanlage weiterhin
einen Filter, eine Rückspüleinrichtung, einen Lösungsmittelkondensator mit Nach
kühler und Auffanggefäß, einem Rückkondensator und/oder eine Prozeß-, Steuer-
und Regeleinheit aufweist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mantel
temperatur des Geräts 20°C bis 40°C, die Produkttemperatur 20°C bis 30°C und
der Druck 50 bis 200 mbar beträgt.
4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die Manteltemperatur des Geräts 30°C, die Produkttemperatur 20°C bis
25°C und der Druck 50 bis 100 mbar beträgt.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
die Befeuchtung mit Wasser oder einem Wasser/Lösungsmittel-Gemisch in einer
Menge von 1% bis 5% erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem dem Pflanzen
drogenmaterial hochdisperses Siliciumdioxid in einer Menge von 1% bis 10%,
bezogen auf die Gesamtmenge zugesetzt wird.
7. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei dem eingesetzten Pflanzentrockenmaterial um Material aus Blüten,
Wurzeln, Rhizomen, Knollen, Blättern oder anderen Pflanzenteilen der jeweils
gewünschten Pflanze oder Pflanzengemisch handelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem
Pflanzentrockenmaterial um Drogen von Althaeae, Juglandis, Millefolii, Centau
rii, Rosmarinum, Gentiana, Primula, Rumex, Sambuco, Echinacea, Phyllanthus
und Verbena wie auch Agnus Castus, Allium, Hedera helix, Hippocastanus, Cur
cuma, Galphimia und Herba Thymii
oder deren Gemische handelt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem
Pflanzendrogen um Flos Sambuci, Flos Primulae, Herba Rumicis, Radix Altha
eae, Folium Rosmarini, Folium Juglandis, Herba Millefolii, Herba Centaurii,
Radix Gentianae, Herba Verbenae
oder deren Gemische handelt.
10. Fließfähiges, pressfertiges Arzneimittelvorprodukt, erhalten gemäß einem der vor
stehenden Ansprüche.
11. Fließfähiges, pressfertiges Arzneimittelvorprodukt gemäß Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Pflanzentrockenmaterial um
eine Mischung von gepulvertem Ampferkraut, gepulvertem Eisenkraut, gepulver
ter Enzianwurzel, gepulverten Holunderblüten und gepulverten Schlüsselblumen
handelt.
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