CN1257705A - 用于压制片剂、丸剂和糖衣片的可流动药物前体产物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备用于压片的可流动药物前体产物的方法,该方法包括在真空干燥装置中将干燥的植物药物原料与所需的添加剂、载体和/或赋形剂一起润湿,并且在20—50℃的装置套温度下,在20—45℃的产品温度和20—500毫巴的压力下将湿润的混合物干燥,以获得前体产物。所述真空干燥装置包括多叶片搅拌机,该搅拌机具有其自备的驱动装置并且贯穿圆柱状混合与干燥室的整体,所述的真空干燥装置任选地装备有过滤器、后净化设备、装有后冷却器和收集瓶的溶剂冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及调节装置。

Description

用于压制片剂、丸剂和糖衣片的 可流动药物前体产物及其制备方法

本发明涉及从植物药物制备用于压制片剂、糖衣片和丸剂的可流动药物前体产物的方法，所述前体产物适用于无需中间步骤直接压片，本发明还涉及所述的药物前体产物本身。特别是，本发明涉及避免了常规湿法造粒的缺陷并无需直接压片的方法。

由干燥的植物药物压片的常规方法是一方面湿法造粒、并且另一方面直接压片。由于直接压片需要使用预先经过处理的或预先造粒的物质和赋形剂以及进行了类似预处理的载体，从成本角度考虑通常选择湿法造粒。在该方法中，将活性成分-即干燥的植物药物和任选的赋形剂润湿，在湿润状态下混合，例如捏合、搅拌等，然后将该混合物造粒。为了得到适用于压片的颗粒，必须在湿法造粒后除去所含的所有水分。在常规的盘架干燥法中，干燥时间约为15小时，在此期间植物药物与空气中的氧接触并被其氧化。原料的干燥温度为65-75℃，这对于其中所含的活性成分会产生不利影响。此外，长时间干燥和使用未经灭菌处理的植物原料经常会导致不希望的细菌如霉菌培养物成长，因为这种整体条件有利于其生长。

另一方面，在DAB98(德国药典，第10版)中对含有这种原料的植物药的细菌数量有明确限制。尽管在化学和药物方面可以适当地使用这些植物药，但是这些药物必须经常被丢弃，因为它们无法满足药典的严格要求。为了将细菌数量控制在限制范围之内，例如DE-A-195 47 973建议了在湿法造粒之前采用特定的方法将植物药灭菌，所述特定的方法是在减压条件下、在包括多叶片搅拌机的真空干燥***中进行灭菌，以减少用于湿法造粒的原料最初的细菌数量。最初的细菌数量越少，在主要干燥步骤后得到的、用于压片的颗粒中细菌的数量就越少。但是，这种方法不会减少干燥时间，因此与空气中氧的接触没有发生变化。

甚至采用流化床装置的较短时间干燥方法在进气预热至65℃的条件下也需要7-8小时。同时需要大量的空气(3,000-5,000cm³/小时)。因此，流化床流动批量(shift-batch)生产需要21,000-40,000cm³预热空气。另一方面，已经证实，空气、特别是热空气对那些特别易于被空气中的氧氧化的黄酮类、挥发油、多元酚和不饱和脂肪酸等成分具有有害的影响。因此，与氧的过度接触是不希望的。此外，从7-8小时的长时间干燥来看，用流化床***进行完全的干燥不能防止需氧菌的增殖，因此这种方法也会遇到上述问题。

对于直接压片-即现有技术已知的由干燥的植物药物制备片剂的第二种方法来说，必须分别以适用于直接压片的形式例如颗粒提供各个片剂组分，即药物原料和载体或赋形剂，并且需要以这种形式长时间混合。因为，除了活性成分之外，所制成的片剂有时可以含有多达20种不同的物质，这些物质必须在制备过程中在严格确定的时机引入以确保新加入的成分在颗粒中保持稳定，所以直接压片是比较复杂的方法。因此，造粒在药物工业中是一种漫长的和昂贵的方法，它对于时间、能源和技术人员的需求达到了不希望的程度。

因此，本发明的目的是提供一种快速和简单的、制备用于压片的可流动药物前体产物的方法，该方法无需大量时间、能源和操作人员，但对于各组分和赋形剂的产物相容性很有效，对植物成分无负面影响，并且能达到合适的细菌数量。

通过制备用于压片的可流动药物前体的方法，能实现本发明的目的，该方法包括在真空干燥装置中润湿干燥的植物药物原料和所需的添加剂、载体和/或赋形剂并且在20-50℃、优选20-40℃、最优选30℃的装置套温下，在20-40℃、优选20-30℃、最优选20-25℃的产品温度和20-500毫巴、优选50-200毫巴、最优选50-100毫巴的压力下将湿润的混合物干燥，以获得前体产物。所述真空干燥装置包括多叶片搅拌机，该搅拌机具有其自备的驱动装置并且贯穿圆柱状混合与干燥室的整体，所述的真空干燥装置任选地装备有过滤器、后净化设备、装有后冷却器和收集瓶的溶剂冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及调节装置。

可用于本发明方法的市售真空干燥装置的实例是ITUT-INOX^通用干燥器，例如ITUT20、ITUT50、ITUT100或ITUT2000。

可以同时或依次将最终片剂或药物制剂的所需成分分别引入该方法中。与常规湿法造粒方法相比，通过借助于多叶片搅拌器将各组分同时混合及干燥，只需向湿颗粒中加入非常少的水分。优选的是，通过加入0.01-0.05毫升/克固体、优选0.02-0.04毫升/克固体量的水或水/溶剂混合物进行增湿。优选的溶剂是低级醇如甲醇、乙醇、丙醇或甘醇以及甘油，酮类如丙酮，或者醚类如***、甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。水或水/醇混合物是优选的。此外，优选加入占总量1-10％、优选3-6％的的高度分散的二氧化硅。

由于湿度较低，可以将干燥时间减少到30分钟至2小时，优选1-1.5小时。此外，除了减少干燥时间、由此导致所希望的减少细菌数量之外，还可以减少干燥温度和空气流量，与常规方法制备的湿颗粒相比，本发明可流动的、用于压片的前体产物具有更高的活性成分含量。这是因为消除了不希望的空气干燥的影响。本发明的方法提供了其它的优点，即制造颗粒的时间可以明显减少、简化了制备方法，并且大大减少了人员的需求。

图1表明了常规湿法造粒、流化床造粒和本发明的真空造粒以及直接压片之间的时间比较。该图表明了与直接压片相比，本发明方法在时间上的优势。无论如何，直接压片过于复杂，并且对所用原料的纯度及物理性质有着极高的要求。总而言之，本发明提供了较现有技术的其它所有方法更有利的方法。

可用于本发明的干燥的植物原料是花、根、根茎、球茎、叶和所需植物的其它部分。可以提及的药物品种有蜀葵(althaeae)、胡桃(juglans)、洋耆草millefolium、百金花(centaurium)、迷迭香(rosmarinum)、龙胆(gentiana)、报春花(primula)、酸模属(rumex)、接骨草(sambuco)、松果菊(echinacea)、叶下珠(phyllanthus)和马鞭草(verbena)以及羊荆(agnus castus)、葱(allium)特别是(alliumcepa)、长春藤(hedera helix)、七叶树(hippocastanus)、姜黄(curcuma)、galphimia特别是(galphimia glauca)、地椒(herbathymii)或其混合物。特别优选的是接骨草(flos sambuci)、报春花(flos primulae)、大黄酸草(herba rumicis)、龙胆根(radixgentianae)、马鞭草(herba verbenae)及其混合物，例如用于制备Sinupret^或Sinupret^forte糖衣片的混合物。

可用于本发明的载体、添加剂和赋形剂是那些常规用于压片的物质。尤其可以提及的是淀粉和淀粉衍生物、二氧化硅、乳糖、乳糖一水合物、纤维素和纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸钙、磷酸氢钙、PVP或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或聚乙二醇(Macrogol)、甘露糖醇、山梨醇、明胶、糖醇、硬脂酸及其盐以及它们的混合物。优选二氧化硅或者二氧化硅与一种或几种上述物质的混合物。尤其可以提及的是丙烯酰基衍生物、藻酸、α-十八基-Ω-羟基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H2O、***胶、矫味剂、抗坏血酸、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、纤维素衍生物、二甲硅油、着色剂、明胶、葡萄糖浆、高度分散的二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、苯甲酸钾、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸镁、(轻质)氧化镁、硬脂酸镁、玉米淀粉、玉米溶胀淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蜡、苯甲酸钠、(无水)碳酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、聚(异丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基异丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、虫胶、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化钛和酒石酸。

无需中间步骤，将所制得的前体产物直接压制成具有所需大小和密度的片剂、糖衣片或小丸。然后，可以采用常规方法将这些片剂包衣、涂膜等。还可以将前体产物本身装填到胶囊、例如硬或软明胶胶囊中，直接装填到其它单个的包装形式中或者配制成粉末/颗粒剂。

组合物实施例

1.Sinupret^糖衣片

组合物

1.活性成分                          用量

龙胆根(粉末)                        6,000毫克

带花萼的报春花(粉末)               18,000毫克

酸模叶(粉末)                       18,000毫克

马鞭草叶(粉末)                     18,000毫克

接骨木花(粉末)                     18,000毫克

2.其它可能的成分

丙烯酰基衍生物、藻酸、α-十八基-Ω-羟基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H₂O、***胶、矫味剂、抗坏血酸、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、纤维素衍生物、二甲硅油、着色剂、明胶、葡萄糖浆、高度分散的二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、苯甲酸钾、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸镁、(轻质)氧化镁、硬脂酸镁、玉米淀粉、玉米溶胀淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蜡、苯甲酸钠、(无水)碳酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、聚(异丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基异丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、虫胶、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化钛和酒石酸。

2.Sinupret^forte糖衣片

组合物

1.活性成分                         用量

龙胆根(粉末)                      12,000毫克

带花萼的报春花(粉末)              36,000毫克

酸模叶(粉末)                      36,000毫克

马鞭草叶(粉末)                    36,000毫克

接骨木花(粉末)                    36,000毫克

2.其它可能的成分

丙烯酰基衍生物、藻酸、α-十八基-Ω-羟基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H₂O、***胶、矫味剂、抗坏血酸、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、纤维素衍生物、二甲硅油、着色剂、明胶、葡萄糖浆、高度分散的二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、苯甲酸钾、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸镁、(轻质)氧化镁、硬脂酸镁、玉米淀粉、玉米溶胀淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蜡、苯甲酸钠、(无水)碳酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、聚(异丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基异丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、虫胶、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化钛和酒石酸。

制备方法

在INOX-Glatt-Maurer装置中，在30℃的装置套温度、20-45℃产物温度和100毫巴压力下，芯材的活性药物成分与其它成分用0.3升水(相对于10公斤的批量)润湿，然后在1小时内干燥。此后，将本发明的产物与硬脂酸混合，该可流动混合物用于压制成片剂。按照常规方法将这些片剂包糖衣。

由于1小时的干燥时间远远少于常规湿法造粒方法所需的15小时，从生产量的规模考虑，本发明的方法较湿法造粒方法具有显著的优点。

Claims (11)

1.一种制备用于压片的可流动药物前体产物的方法，该方法包括在真空干燥装置中将干燥的植物药物原料与所需的添加剂、载体和/或赋形剂一起润湿，并且在20-50℃的装置套温度、20-45℃的产品温度和20-500毫巴的压力下将湿润的混合物干燥，直到获得前体产物，所述真空干燥装置包括贯穿圆柱状混合与干燥室整体的多叶片搅拌机，并且该搅拌机具有其自备的驱动装置。

2.权利要求1的方法，其特征在于所述的真空干燥装置还装有过滤器、后净化设备、装有后冷却器和收集瓶的溶剂冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及调节装置。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于装置套温度为20-40℃，产物温度为20-30℃，压力为50-200毫巴。

4.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于装置套温为30℃，产物温度为20-25℃，压力为50-100毫巴。

5.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于以1-5％的量用水或水/溶剂混合物进行润湿。

6.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于以占总量1-10％的量向植物药物原料中加入高度分散的二氧化硅。

7.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于所用干燥的植物原料是花、根、根茎、球茎、叶或所需植物的其它部分或植物混合物。

8.权利要求7的方法，其特征在于干燥的植物原料是蜀葵、胡桃、洋耆草(millefolii)、百金花、迷迭香、龙胆、报春花、酸模、接骨草、松果菊、叶下珠和马鞭草以及羊荆、葱、长春藤、七叶树、姜黄、galphimia和地椒(herba thymii)以及其它干燥植物原料或其混合物。

9.权利要求8的方法，其特征在于植物药物是接骨草、报春花、大黄酸草、蜀葵根、迷送香叶、胡桃叶、洋耆草、百金花草、地椒(herbathymii)、龙胆根、马鞭草以及其它干燥植物原料或其混合物。

10.按照前述权利要求中任一项获得的用于压片的可流动药物前体产物。

11.权利要求10的用于压片的可流动药物前体产物，其特征在于所用的干燥植物原料是酸模叶粉、马鞭草叶粉、龙胆根粉、接骨木花粉和报春花粉。

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