DE19857716A1 - New solid formulation of Metrifonat - Google Patents

New solid formulation of Metrifonat

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Karl Geisen
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Abstract

The invention relates to new solid metriphonate preparations which contain more than 50 % by weight microcrystalline cellulose and present high stability and improved tabletting and tablet properties. The invention further relates to methods for producing said preparations and to their use.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Zubereitungen von Metrifonat, die eine hohe Stabilität und gleichzeitig verbesserte Tablettier- bzw. Tabletteneigenschaften besitzen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new solid preparations of metrifonate which have a high stability and at the same time improved tablet or tablet properties and processes for their manufacture and use.

Metrifonat (auch als Dipterex bekannt) eignet sich u. a. zur Behandlung von Erkran­ kungen des zentralen Nervensystems wie z. B. Alzheimersche Krankheit, Schizo­ phrenie, Depression, Dyskinesia tarditiva, Amnesie nach Elektrokonvulsionstherapie, Schnarchen oder Schlafapnoe. Darüber hinaus wird die Substanz seit längerem bei der Behandlung der Bilharziose eingesetzt.Metrifonat (also known as Dipterex) is suitable, among other things. for the treatment of disease effects of the central nervous system such as B. Alzheimer's Disease, Schizo phrenia, depression, dyskinesia tarditiva, amnesia after electroconvulsive therapy, Snoring or sleep apnea. In addition, the substance has been around for a long time used in the treatment of schistosomiasis.

So beschreibt die US-4,950,658 eine in vivo-Studie, in welcher Metrifonat als Precursor-Substanz zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt wird. Eine Aussage über die Zusammensetzung der durch Injektion und oral verabreichten Formulierungen ist dieser Schrift nicht zu entnehmen.For example, US Pat. No. 4,950,658 describes an in vivo study in which Metrifonat is used as Precursor substance used to treat Alzheimer's disease. A statement about the composition of those administered by injection and orally No formulations can be found in this document.

Auch die WO 96/38155 nennt Metrifonat als Precursor bei der Therapie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.WO 96/38155 also mentions metriphonate as a precursor in the therapy of Central nervous system disorders.

Die Anwendung von Metrifonat und einer Vielzahl weiterer Cholinesterasehemmer bei Schlafstörungen ist in der WO 97/22339 beschrieben.The use of Metrifonate and a variety of other cholinesterase inhibitors in sleep disorders is described in WO 97/22339.

Die US-3,111,457 offenbart die orale Verabreichung von Metrifonat an durch innere Parasiten befallene Tiere, insbesondere Pferde. Es wurde gefunden, daß ein Zusatz von etwa bis zu 30 Gew.-% Aluminiumhydroxid zum oral verabreichen Wirkstoff eine retardierende Wirkung hervorruft und der Wirkstoff dadurch geringere Toxizität entfaltet.US-3,111,457 discloses the oral administration of metrifonate to through internal Parasitic animals, especially horses. It was found that an additive from about up to 30% by weight aluminum hydroxide to the orally administered active ingredient causes a retarding effect and the active ingredient is therefore less toxic unfolds.

Es ist bekannt, daß sich Metrifonat abhängig von Feuchtigkeit, pH-Wert und/oder Temperatur zu DDVP [Dimethyl-(2,2-dichlorvinyl)phosphat] umlagert. It is known that Metrifonat depends on moisture, pH and / or Temperature rearranged to DDVP [dimethyl (2,2-dichlorovinyl) phosphate].

In der Z. Naturforschg. B 12 (1957) S. 196 ff. wurde im Rahmen der Untersuchung insektizid wirkender Phosphorsäureester der Zerfall von Metrifonat zu DDVP in Abhängigkeit vom pH-Wert beschrieben. Es wurde gefunden, daß ein derartiger Zerfall nur im pH-Wertbereich von pH 1 bis 5 vermieden werden kann.In the Z. Naturforschg. B 12 (1957) p. 196 ff. Was part of the investigation insecticidal phosphoric acid ester the disintegration of metrifonate to DDVP in Described as a function of the pH value. It has been found that such Decomposition can only be avoided in the pH range from pH 1 to 5.

1959 beschrieben hierzu Metcalfund Fukuto im J. Economic Entomology 52(1) (1959) S. 44 ff. den Zusammenhang der Umsetzung von Metrifonat zu DDVP und der in vitro-Hemmung der Cholinesterase am Modell der Stubenfliege.In 1959, Metcalfund Fukuto described this in J. Economic Entomology 52 (1) (1959) p. 44 ff. The connection between the implementation of Metrifonat to DDVP and the in vitro inhibition of cholinesterase in the housefly model.

Die Deutsche Offenlegungsschrift 25 43 975 beschreibt feste Metrifonat-Zuberei­ tungen mit einem Celluloseanteil von 22 bis 25 Gew.-%. Diese festen Zubereitungen sind nur dann stabil gegen Umlagerung oder andersartige Zersetzung, wenn den pH- Wert erhöhende Puffersubstanzen wie Calciumhydrogenphosphat oder Dinatriumhy­ drogenphosphat zugegeben werden, so daß eine aus dieser Zubereitung generierte wäßrige Dispersion einen pH-Wert von 6,5-7,5 hat. Der Wassergehalt dieser festen Zubereitung darf jedoch aus Stabilitätsgründen 2,5 Gew.-% nicht überschreiten.The German Offenlegungsschrift 25 43 975 describes solid Metrifonat-Zuberei with a cellulose content of 22 to 25% by weight. These solid preparations are only stable against rearrangement or other types of decomposition if the pH Value-increasing buffer substances such as calcium hydrogen phosphate or disodium hy drug phosphate are added, so that one generated from this preparation aqueous dispersion has a pH of 6.5-7.5. The water content of this solid However, for reasons of stability, the preparation must not exceed 2.5% by weight.

Eine mikrokristalline Cellulose enthaltende, gegen rheumatische Erkrankungen wir­ kende Zusammensetzung des strukturell nicht mit Metrifonat verwandten Acetyl­ cholinesterasehemmers Galantamin, ist in der WO 97/29750 offenbart.A microcrystalline cellulose containing, against rheumatic diseases we kend composition of acetyl, which is structurally unrelated to metriphonate cholinesterase inhibitor galantamine is disclosed in WO 97/29750.

Bekanntermaßen enthält mikrokristalline Cellulose bis zu 6 Gew.-% Wasser und besitzt einen pH-Wert von minimal pH 5 (Angaben und Methode nach "Europäisches Arzneibuch", Amtliche deutsche Ausgabe; 3. Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 1997; S. 665-666).It is known that microcrystalline cellulose contains up to 6% by weight of water and has a pH value of at least pH 5 (information and method according to "European Pharmacopoeia ", official German edition; 3rd edition, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 1997; Pp. 665-666).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Stabilität von Metrifonat in festen Arzneimittelzubereitungen gleichbleibt, auch wenn der Anteil an mikrokristalliner Cellulose auf über 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung erhöht wird. Damit steigt der Wassergehalt in der festen Arzneizubereitung auf Werte von größer als 2,5 Gew.-% und der pH-Wert kann unter die im Stand der Technik beschriebene Grenze von pH 6,5 fallen.Surprisingly, it has now been found that the stability of Metrifonat in solid Medicinal preparations remains the same, even if the proportion of microcrystalline Cellulose to over 50% by weight based on the total weight of the preparation is increased. This increases the water content in the solid medicinal preparation to values of greater than 2.5% by weight and the pH can be below that in the prior art described limit of pH 6.5 fall.

Durch die Erhöhung des Anteils an mikrokristalliner Cellulose werden aber die Stoff- und Formuliereigenschaften deutlich verbessert.By increasing the proportion of microcrystalline cellulose, however, the material and formulation properties significantly improved.

Erfindungsgemäße Stoffeigenschaften von Metrifonat enthaltenden, festen Arznei­ mittelzubereitungen sind beispielsweise Tabletteneigenschaften wie Bruchfestigkeit, Härte und mechanische Festigkeit von Tabletten, wie z. B. Abrieb.Substance properties according to the invention of solid medicament containing metriphonate Medium preparations are, for example, tablet properties such as breaking strength, Hardness and mechanical strength of tablets, e.g. B. Abrasion.

Erfindungsgemäße Formuliereigenschaften sind beispielsweise die Fließfähigkeit von Pulvern, aus denen z. B. Tabletten gepreßt werden können.Formulation properties according to the invention are, for example, flowability of powders from which z. B. tablets can be pressed.

Unter Stabilität des Wirkstoffs wird die Stabilität von Metrifonat in der festen Arzneimittelzubereitung insbesondere gegen Umlagerung zu DDVP verstanden.Under stability of the active ingredient is the stability of Metrifonat in the solid Medicinal preparation understood in particular against rearrangement to DDVP.

Eine erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung soll beispielsweise dann als stabil angesehen werden, wenn unter Standardlagerungsbedingungen (z. B. 25°C, 60% relative Luftfeuchte, 3 Jahre, verpackt in Glasflaschen) der Metrifonatgehalt dieser Arzneimittelzubereitung nicht unter 92,5 Gew.-% des Ausgangsgehaltes sinkt und der DDVP-Gehalt nicht höher als auf 0,3 Gew.-% bezogen auf den deklarierten Metrifonatgehalt in der Arzneimittelzubereitung steigt.A pharmaceutical preparation according to the invention should then be stable, for example be considered if under standard storage conditions (e.g. 25 ° C, 60% relative humidity, 3 years, packed in glass bottles) the metriphonate content of this Drug preparation does not fall below 92.5% by weight of the initial content and the DDVP content is not higher than 0.3% by weight based on the declared Metrifonate content in drug preparation increases.

Feste Arzneimittelformulierungen im Sinne der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver und Granulate, bevorzugt Tabletten.Solid pharmaceutical formulations within the meaning of the invention are tablets, capsules, Dragees, powders and granules, preferably tablets.

Diese festen Arzneimittelformulierungen können in bekannter Weise hergestellt werden, unter Verwendung weiterer inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeig­ neter Zuschlagstoffe, wie z. B. Cellulosederivate (z. B. Methylcellulose), Stärke, Polyvinylpyrrolidon, synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Sililsate); Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol, Xylitol), Sprengmittel (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Tal­ kum, Stearinsäure), Aromen, Farbstoffe und Geschmackskorrigenzien.These solid pharmaceutical formulations can be prepared in a known manner are, using other inert, non-toxic, pharmaceutically suitable neter aggregates, such as. B. cellulose derivatives (e.g. methyl cellulose), starch, Polyvinylpyrrolidone, synthetic rock powder (e.g. highly dispersed silica, Sililsate); Sugar (e.g. cane, milk and grape sugar), sugar alcohols (e.g. Mannitol, sorbitol, xylitol), disintegrants (e.g. sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked polyvinylpyrrolidone), lubricants (e.g. magnesium stearate, Tal kum, stearic acid), flavors, colors and taste corrections.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen, deren Anteil an mikrokristalliner Cellulose zwischen 60 und 90 Gew.-% beträgt.Preferred pharmaceutical formulations according to the invention are those whose proportion of microcrystalline cellulose is between 60 and 90 wt .-%.

Der Gewichtsanteil von Metrifonat am Gesamtgewicht der Arzneimittelformulierung beträgt weniger als 50 Gew.-%, bevorzugt 7-38,5 Gew.-%.The proportion by weight of metriphonate in the total weight of the drug formulation is less than 50% by weight, preferably 7-38.5% by weight.

Der Gewichtsanteil der Zuschlagstoffe am Gesamtgewicht der Arzneimittelformu­ lierung beträgt 0 bis 5%, bevorzugt 1,5 bis 3%.The weight percentage of the additives in the total weight of the drug form lation is 0 to 5%, preferably 1.5 to 3%.

Besonders bevorzugt sind solche festen Arzneimittelformulierungen, die keine Puffersalze enthalten.Those solid medicament formulations which do not contain any are particularly preferred Contains buffer salts.

Puffersalze im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Calciumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogen­ phosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, Alkali- und Erdalkalicitrate und -acetate, Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumcarbonate, oder Natrium- und Ammoniumchlorid.Buffer salts within the meaning of the invention are, for example, calcium hydrogen phosphate, Sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate or dipotassium hydrogen phosphate, alkali and alkaline earth citrates and acetates, Alkali, alkaline earth and ammonium carbonates, or sodium and ammonium chloride.

Die festen Arzneimittelformulierungen eignen sich zur Herstellung von Medika­ menten, die zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems einge­ setzt werden können, wie z. B. der Alzheimerschen Krankheit, Schizophrenie, Depression, Dyskinesia tarditiva, Amnesie nach Elektrokonvulsionstherapie, Schnarchen oder Schlafapnoe.The solid pharmaceutical formulations are suitable for the production of medicaments ments used to treat diseases of the central nervous system can be set, such as B. Alzheimer's disease, schizophrenia, Depression, dyskinesia tarditiva, amnesia after electroconvulsion therapy, Snoring or sleep apnea.

Bevorzugt werden diese Medikamente zur Behandlung der Alzheimerschen Krank­ heit eingesetzt.These drugs are preferred for the treatment of Alzheimer's disease used.

Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen besitzen eine ausgezeichnete chemische Langzeitstabilität. The solid preparations according to the invention have excellent properties long-term chemical stability.

Nach 2 Jahren Lagerung einer festen Zubereitung der Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 unter standardisierten Klimabedingungen (siehe z. B. "The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 1995; S. 1940-1941) ist der Wirkstoffgehalt praktisch unverändert. Das Abbauprodukt DDVP bleibt über den gesamten Verlauf bei sehr niedrigen Werten und erhöht sich nicht. Zur Verdeutlichung der Stabilität von Beispiel 1 dient folgende Tabelle:
After 2 years of storage of a solid preparation of the composition according to Example 1 under standardized climatic conditions (see, for example, "The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 1995; pp. 1940-1941) the active ingredient content is practically unchanged. The degradation product DDVP remains at very low values over the entire course and does not increase. The following table is used to illustrate the stability of Example 1:

Bei einer festen Zubereitung von Metrifonat gemäß Beispiel 4 sind nach 3 Jahren Lagerung bei 25°C, 60% rF noch 97,3% des Wirkstoffs unverändert wiederzufinden; der DDVP-Anteil beträgt 0,02%.In the case of a solid preparation of Metrifonat according to Example 4, after 3 years Storage at 25 ° C, 60% RH, 97.3% of the active ingredient can still be found unchanged; the DDVP share is 0.02%.

Besonders hervorzuheben sind jedoch auch die hervorragenden pharmazeutisch­ technologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen festen Formulierungen von Metrifonat. Particularly noteworthy, however, are the excellent pharmaceuticals technological properties of the solid formulations of the invention Metrifonat.

Verglichen mit den Metrifonat-Tablettenzubereitungen, die in der Deutschen Offen­ legungsschrift 25 43 975 beschrieben werden, ergeben sich beispielsweise 2- bis 3- mal größere Tablettenfestigkeiten (Angabe als "tensile strength") und Friabilitäten, die 1/10 und noch weniger betragen. Es zeigt sich sogar, daß die Anforderungen der USP XXIII zur Friabilität (≦ 1%; "The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 1995; S. 1981) nur von den erfindungsgemäßen neuen Metrifonat-Formulierungen gehalten werden können.Compared with the Metrifonat tablet preparations used in the German Offen Legungsschrift 25 43 975 are described, there are for example 2- to 3- sometimes higher tablet strengths (indicated as "tensile strength") and friability, which are 1/10 and even less. It even shows that the requirements of the USP XXIII on friability (≦ 1%; "The United States Pharmacopeia, The National Formulary "; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 1995; S. 1981) only are held by the new metriphonate formulations according to the invention can.

Bevorzugt sind solche Tabletten, die eine Tablettenfestigkeit (tensile strength) von mehr als 4,0 N/mm2 aufweisen.Those tablets which have a tablet strength (tensile strength) of more than 4.0 N / mm 2 are preferred.

Tablettenfestigkeit (tensile strength) im Sinne der Erfindung wird beschrieben in J. Pharmaceut. Sci. 1970, 59, 688-91.Tablet strength (tensile strength) for the purposes of the invention is described in J. Pharmaceut. Sci. 1970, 59, 688-91.

Ebenso sind solche erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen bevorzugt, deren Frialbilität weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,5% beträgt.Such tablet formulations according to the invention are also preferred, their Frialbility is less than 1%, preferably less than 0.5%.

Frialbilität im Sinne der Erfindung kann nach der Methode bestimmt werden, die in "The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharma­ copeial Convention, Rockville, 1995; S. 1981 (USP XXIII) beschrieben wird.Frialbility within the meaning of the invention can be determined by the method described in "The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharma Cooperative Convention, Rockville, 1995; S. 1981 (USP XXIII).

Die folgende Tabelle zeigt Beispiele, in denen Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg und 100 mg verglichen werden. (Tablettierung mittels einer Standard- Exzentertablettenpresse unter jeweils optimierten Bedingungen.)
The following table shows examples in which tablets with an active ingredient content of 50 mg and 100 mg are compared. (Tableting using a standard eccentric tablet press under optimized conditions in each case.)

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1

Metrifonat wird gesiebt und in folgenden Mengen mit weiteren Hilfsstoffen gemischt:Metriphonate is sieved and added to the following quantities with other auxiliary materials mixed:

MetrifonatMetrifonat 30,0 kg30.0 kg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 28,8 kg28.8 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 1,2 kg1.2 kg

Die Mischung wird mittels Trockenkompaktierung (z. B. mit einem Walzenkompak­ tor) und anschließender Zerkleinerung (Sieb mit Maschenweite 1,0 mm) granuliert. Zu diesem Granulat werden weiterhin gegeben und gemischt:The mixture is compacted dry (e.g. with a roller compactor) tor) and subsequent comminution (sieve with a mesh size of 1.0 mm) granulated. To this granulate are further added and mixed:

Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 38,95 kg38.95 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 0,80 kg0.80 kg MagnesiumstearatMagnesium stearate 0,25 kg0.25 kg

Anschließend wird die Mischung zu Tabletten gepreßt, z. B. mit einem Gewicht von 333 mg (Tablettendurchmesser 9 mm).The mixture is then compressed into tablets, e.g. B. weighing 333 mg (tablet diameter 9 mm).

Die Gewichtsanteile von Metrifonat und Cellulose betragen demnach 30,0% bzw. 67,75%.The proportions by weight of metriphonate and cellulose are accordingly 30.0% and 67.75%.

Typische Werte für pH und Wassergehalt von Tabletten gemäß obengenannter Zusammensetzung (Masse 167 mg, entsprechend 50 mg Metrifonat pro Tablette) sind (gemessen unmittelbar nach Herstellung; gemessen wurde der pH-Wert einer Dispersion der Formulierung in einem 10-fachen Gewichtsüberschuß von destillier­ tem, kohlensäurefreiem Wasser bei 25°C):
Typical values for pH and water content of tablets according to the above-mentioned composition (mass 167 mg, corresponding to 50 mg metrifonate per tablet) are (measured immediately after production; the pH value of a dispersion of the formulation was measured in a 10-fold excess by weight of distilled tem, non-carbonated water at 25 ° C):

Beispiel 2Example 2

Wie Beispiel 1, jedoch werden alle Komponenten zusammengemischt und direkt zu Tabletten verarbeitet.As in Example 1, but all components are mixed together and added directly Tablets processed.

MetrifonatMetrifonat 30,00 kg30.00 kg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 67,75 kg67.75 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 2,00 kg2.00 kg MagnesiumstearatMagnesium stearate 0,25 kg0.25 kg

Beispiel 3Example 3

Wie Beispiel 2, jedoch werden alle Komponenten - mit Ausnahme von Magnesium­ stearat - gemischt, per Trockenkompaktierung und anschließender Zerkleinerung granuliert. Nach Zumischung von Magnesiumstearat wird tablettiert.As in Example 2, but all components - with the exception of magnesium stearate - mixed, by dry compaction and subsequent crushing granulated. After adding magnesium stearate, tablets are made.

Beispiel 4Example 4

Die Zubereitung entsprechend folgender Zusammensetzung:
The preparation according to the following composition:

MetrifonatMetrifonat 12,50 kg12.50 kg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 85,25 kg85.25 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 2,00 kg2.00 kg MagnesiumstearatMagnesium stearate 0,25 kg0.25 kg

wird zu Tabletten verarbeitet, z. B. mit einem Gewicht 800 mg (Tablettendurchmesser 13 mm), wobei die Herstellung gemäß Beschreibung der Beispiele 1, 2 oder 3 erfolgt.is processed into tablets, e.g. B. with a weight of 800 mg (tablet diameter 13 mm), the production according to the description of Examples 1, 2 or 3 he follows.

Bei Herstellung entsprechend der Reihenfolge in Beispiel 1 werden zum Trocken­ kompaktieren folgende Mengen verarbeitet:When made according to the sequence in Example 1, dry compact the following quantities processed:

MetrifonatMetrifonat 12,5 kg12.5 kg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 12,0 kg12.0 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 0,5 kg0.5 kg

Die weitere Zugabe der Bestandteile ist wie folgt:The further addition of the ingredients is as follows:

Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 73,25 kg73.25 kg NatriumcarboxymethylcelluloseSodium carboxymethyl cellulose 1,50 kg1.50 kg MagnesiumstearatMagnesium stearate 0,25 kg0.25 kg

Die Gewichtsanteile von Metrifonat und Cellulose betragen demnach 12,5% bzw. 85,25%.The proportions by weight of metriphonate and cellulose are accordingly 12.5% and 85.25%.

Typische Werte von Tabletten gemäß o. g. Zusammensetzung (Masse 80 mg, entspre­ chend 10 mg Metrifonat pro Tablette) sind beispielsweise pH = 6,7; Wassergehalt = 4,4%. Typical values of tablets according to the above Composition (mass 80 mg, cor accordingly 10 mg metrifonate per tablet) are for example pH = 6.7; Water content = 4.4%.

Beispiel 5Example 5

Wie Beispiele 1-4, jedoch wird die Tablette in einem weiteren Prozeßschritt mit einer Lackschicht überzogen, die folgende Zusammensetzung hat:As in Examples 1-4, but the tablet is used in a further process step covered with a layer of varnish, which has the following composition:

HydroxypropylmethylcelluloseHydroxypropyl methyl cellulose 60%60% MacrogolMacrogol 20%20% Farbpigmente (Titandioxid, Eisenoxid)Color pigments (titanium dioxide, iron oxide) 20%20%

Die Lackauftragsmenge beträgt 2-3 mg/cm2.The amount of paint applied is 2-3 mg / cm 2 .

Claims (11)

1. Feste Arzneimittelformulierung enthaltend Metrifonat und mikrokristalline Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an mikrokristalliner Cellu­ lose mehr als 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittel­ formulierung beträgt.1. Solid pharmaceutical formulation containing metrifonate and microcrystalline cellulose, characterized in that the proportion of microcrystalline Cellu loose is more than 50 wt .-% based on the total weight of the pharmaceutical formulation. 2. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an mikrokristalliner Cellulose 60 bis 90 Gew.-% beträgt.2. Solid pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that that the proportion of microcrystalline cellulose is 60 to 90 wt .-%. 3. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß diese Formulierung keine Puffersalze enthält.3. Solid pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, characterized indicates that this formulation does not contain any buffer salts. 4. Feste Arzneimittelformulierung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die feste Arzneimittelformulierung eine Tablette ist.4. Solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 3, characterized draws that the solid drug formulation is a tablet. 5. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette eine Tablettenfestigkeit (tensile strength) von mehr als 4,0 N/mm2 aufweist.5. Solid pharmaceutical formulation according to claim 4, characterized in that the tablet has a tablet strength (tensile strength) of more than 4.0 N / mm 2 . 6. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Tablette eine Friabilität von weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,5% aufweist.6. Solid pharmaceutical formulation according to claim 4 or 5, characterized indicates that the tablet has a friability of less than 1%, preferably less than 0.5%. 7. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikro­ kristalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen kompak­ tiert, zerkleinert und nach Zugabe von weiterer mikrokristalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen tablettiert wird. 7. Process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 6, characterized in that Metrifonat with micro crystalline cellulose and possibly other additives compact fed, crushed and after adding more microcrystalline cellulose and optionally other additives are tabletted. 8. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikrokri­ stalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen gemischt und direkt tablettiert wird.8. Process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 6, characterized in that Metrifonat with mikrokri Stalline cellulose and optionally other additives mixed and is directly tabletted. 9. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikro­ kristalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen kompak­ tiert, zerkleinert und anschließend, gegebenenfalls nach Zumischung weiterer Zuschlagstoffe, tablettiert wird.9. Process for the preparation of a solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 6, characterized in that Metrifonat with micro crystalline cellulose and possibly other additives compact fed, crushed and then, if necessary after adding more Aggregates, being tabletted. 10. Verwendung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.10. Use of a solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the central nervous system. 11. Verwendung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.11. Use of a solid pharmaceutical formulation according to Claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's Illness.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051364A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 EGIS Gyógyszergyár Rt. Amlopidine bezylate tablets with improved stability

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813729B2 (en) * 1987-03-06 1996-02-14 有恒薬品工業株式会社 Poison bait for pest control
US4950658A (en) * 1988-12-06 1990-08-21 Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. Method of medical treatment of Alzheimer's disease
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
DE4217396A1 (en) * 1992-05-26 1993-12-02 Bayer Ag Metrifonate-containing drug

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051364A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-26 EGIS Gyógyszergyár Rt. Amlopidine bezylate tablets with improved stability

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