DE10029770A1 - Treatment of solid tumors, especially brain tumors, using curcumin or derivative to inhibit peritumoral edema and tumor growth and kill the tumor cells - Google Patents
Treatment of solid tumors, especially brain tumors, using curcumin or derivative to inhibit peritumoral edema and tumor growth and kill the tumor cellsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von reinem Curcu min. eines physiologisch annehmbaren Salzes, eines Derivates, eines Salzes des Derivates oder einer Curcumin enthaltenden Zubereitung zur Herstellung eines Präparates oder Arzneimit tels zur Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntu moren bei Mensch und Tier, sowie ein danach hergestelltes Präparat, insbesondere Arzneimittel.The invention relates to the use of pure Curcu minute a physiologically acceptable salt, a derivative, a salt of the derivative or a curcumin-containing Preparation for the preparation of a preparation or medicament for the treatment of solid tumors, especially brain tumors moren in humans and animals, as well as a produced thereafter Preparation, in particular medicines.
Im folgenden wird der Begriff "Präparat" als Oberbegriff für alle Heilmittel für Mensch und Tier verwendet, unabhängig davon ob die Verwendung der Heilmittel an Patienten eine klinische Überprüfung gesetzlich voraussetzt (Arzneimittel) oder nicht (z. B. homöopathisches Mittel).In the following, the term "preparation" as a generic term for all remedies used for humans and animals, regardless of whether the use of the remedy to patients one Clinical review required by law (Medicines) or not (eg homeopathic remedy).
Bei der therapeutischen Behandlung, insbesondere von Hirntumoren bei Tieren und insbesondere Menschen stehen bislang nur wenige unbefriedigende Möglichkeiten zur Verfü gung, so daß maligne Hirntumoren zur Zeit nur unzureichend behandelt werden können. Die neurochirurgische Entfernung der Hirntumoren stellt einen schweren operativen Eingriff dar und führt, je nach Art, Größe und Lage der Hirntumoren, oftmals zu keiner vollständigen Entfernung der malignen Tumore. Aus diesen Gründen beträgt die mittlere Überlebenszeit menschli cher Patienten mit malignen Hirntumoren auch nach Kombinati onsbehandlung mit Operation und Strahlentherapie nur circa 12 Monate. Eine zusätzliche Chemotherapie mit bislang verfügba ren Zytostatika verlängert die Überlebensdauer lediglich um circa 10% (Lesser, GJ, Grossman S. The Chemotherapy of high grade Astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235).In the therapeutic treatment, in particular of Brain tumors are present in animals and especially humans so far only a few unsatisfactory options available so that malignant brain tumors are currently insufficient can be treated. The neurosurgical removal of the Brain cancer is a major surgery and leads, depending on the type, size and location of brain tumors, often to no complete removal of the malignant tumors. Out For these reasons, the mean survival time is human patients with malignant brain tumors also after combinati treatment with surgery and radiotherapy only about 12 Months. An additional chemotherapy with previously available Renal cytostatics merely prolong the survival time about 10% (Lesser, GJ, Grossman S. The Chemotherapy of high grade astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235).
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Prä parat zur Verfügung zu stellen das zur Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntumoren, zur Hemmung des peritumo ralen Hirnödems sowie des Tumorzellwachstums und zum Abtöten der Tumorzellen dienen. Insbesondere besteht die Aufgabe darin ein Präparat bereitzustellen, das eine wesentlich wirksamere Behandlung von Hirntumoren ermöglicht, ohne dabei die Nebenwirkungen und die geringe Effizienz aufzuweisen, die mit der Verwendung bislang zur Tumortherapie eingesetzter Zytostatika einhergehen. Das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Präparat soll eine geringe Toxizität besitzen und dementsprechend von den Patienten gut toleriert werden. Die Bereitstellung eines solchen Präparates ist schon lange Gegenstand zahlreicher Untersuchungen (De Vita D, Helman S. Rosenberg SA (Hrsg.): Cancer - Principles and Practice of Oncology, 4. Auflage, 1993, Lippincott Company, Philadelphia, Lesser GJ, Grossman S: The Chemotherapy of highgrade Astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235), die das dringende Bedürfnis nach der Bereitstellung eines solchen Präparates dokumentieren.The invention is therefore based on the object, a pre to provide the necessary for the treatment of solid Tumors, especially brain tumors, for the inhibition of peritumous brain edema and tumor cell growth and to kill serve the tumor cells. In particular, the task exists to provide a preparation that is essential more effective treatment of brain tumors without doing so to exhibit the side effects and low efficiency that with the use previously used for tumor therapy Cytostatic agents are associated. The invention available Asked preparation should have a low toxicity and Accordingly, be well tolerated by the patients. The Providing such a preparation has been a long time The subject of numerous investigations (De Vita D, Helman S. Rosenberg SA (ed.): Cancer - Principles and Practice of Oncology, 4th Edition, 1993, Lippincott Company, Philadelphia, Lesser GJ, Grossman S: The Chemotherapy of highgrade Astrocytomas, Seminars in Oncology, 1994, 21: 220-235), the the urgent need to provide such Document preparations.
Außerdem besteht die Aufgabe ein Herstellungsverfahren für ein solches Präparat anzugeben.In addition, the object is a production method for to specify such a preparation.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß Curcumin, ein physiologisch annehmbares Salz, ein Derivat, ein Salz dieses Derivates oder eine Curcumin enthaltende Zubereitung bei der Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere Hirntu moren bei Mensch und Tier besonders wirksam ist.Surprisingly, it has now been found that curcumin, a physiologically acceptable salt, a derivative, a salt this derivative or a curcumin-containing preparation in the treatment of solid tumors, especially brain tumors is particularly effective in humans and animals.
Curcumin I, II, III (1,7-bis(4Hydroxy-3-methoxy phenyl)-1,6-heptadiene-3,5dione), das gelbe Pigment aus der Gelbwurzel Curcuma longa, ist eine von der Ferulasäure, einer Zimtsäure, abgeleitete Verbindung (Diferuloylmethan). Curcumin werden choleretische und cholezystokinetische Wir kungen zugeschrieben (Maiwald L, Schwantes PA: Curcuma xanthorrhiza Roxb., eine Heilpflanze tritt aus dem therapeu tischen Schattendasein. Z. Phytother. 1991 12: 35-445). Ge samt- und wäßriger Extrakt wirkten stärker choleretisch als das Ätherischöl allein. Signifikant war die Zunahme der Bilirubin-Werte nach Gabe eines alkoholischen Curcuma- Extraktes. Gesichert ist sowohl durch in-vitro- als auch in vivo-Untersuchungen (Wagner H, Wierer M, Bauer R, In-vitro Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese durch ätherische Öle und phenolische Verbindungen. Planta med. 1986 3: 184), daß Curcumin auch eine deutlich antiphlogistische Wirkung besitzt (Maiwald L, Schwantes PA: Curcuma xanthorrhiza Roxb., eine Heilpflanze tritt aus dem therapeutischen Schattendasein. Z. Phytother. 1991 12: 35-445). Hier kann die Hemmung Cyclooxyge nase und Lipoxygenase entzündliche und ödematöse Effekte mildern. Die Amylase- und Lipaseaktivität wird dagegen nicht signifikant gesteigert. Es ist auch eine anti-Tumor Wirkung von Curcumin beschrieben, wobei Curcumine die Proliferation von konventionellen Ehrlich's ascites Tumore in Mäusen hemm ten (Ruby AJ, Kuttan G, Babu KD, Rajasekharan KN, Kuttan R: Anti-tumour and antioxidant activity of natural curcuminoids. Cancer Lett 1995 20: 79-83). Die Ehrlich's ascites Tumoren bilden ein klassisches Tumormodell, bei welchem nach Implan tation (Injektion) von Tumorzellen intraperitoneal und nach Anwachsen und Vermehren der Zellen von den Mäusen z. T. erheb licher Aszites gebildet wird.Curcumin I, II, III (1,7-bis (4-hydroxy-3-methoxy phenyl) -1,6-heptadiene-3,5dione), the yellow pigment the turmeric Curcuma longa, is one of the ferulic acid, a cinnamic acid derived compound (diferuloylmethane). Curcumin are choleretic and cholecystokinetic We (Maywald L, Schwantes PA: Curcuma xanthorrhiza Roxb., a medicinal plant emerges from the therapeu shadowy existence. Z. Phytother. 1991 12: 35-445). Ge velvet and aqueous extract were more choleretic than the essential oil alone. Significant was the increase in Bilirubin levels after administration of an alcoholic curcuma Extract. Secured by both in vitro and in In vivo studies (Wagner H, Wierer M, Bauer R, in vitro Inhibition of prostaglandin biosynthesis by essential oils and phenolic compounds. Planta med. 1986 3: 184) that Curcumin also has a markedly anti-inflammatory effect (Maiwald L, Schwantes PA: Curcuma xanthorrhiza Roxb., One Medicinal plant emerges from the therapeutic shadowy existence. Z. Phytother. 1991 12: 35-445). Here, the inhibition cyclooxyge Nasal and lipoxygenase inflammatory and edematous effects mitigate. The amylase and lipase activity, however, will not increased significantly. It is also an anti-tumor effect of curcumin, where curcumine proliferation of conventional Ehrlich's ascites inhibits tumors in mice (Ruby AJ, Kuttan G, Babu KD, Rajasekharan KN, Kuttan R: Anti-tumor and antioxidant activity of natural curcuminoids. Cancer Lett 1995 20: 79-83). The Ehrlich's ascites tumors form a classic tumor model, according to Implan tion (injection) of tumor cells intraperitoneally and after Growing and multiplying the cells of the mice z. T. raises as ascites is formed.
Dieses klassische Tumormodell bildet jedoch kein Hirntumormo dell.However, this classic tumor model does not form a brain tumor dell.
Ein Wirkmechanismus kann die antiangiogenetische Fähig keit der Substanz sein, Gefäßneubildungen zur Tumorvaskulari sation zu hemmen. Curcumine sind außerdem als Antioxidantien in der Lage, die Superoxidbildung zu hemmen. In dieser Funk tion sind sie dabei wirksamer als alpha-Tocopherol (Rajakumar DV, Rao MN: Antioxidant properties of dehydrozingerone and curcumin in rat brain homogenates. Moll Cell Biochem 1994 140: 73-79).One mechanism of action may be the antiangiogenic ability ability of the substance, neovascularization to Tumorvaskulari sation. Curcumins are also antioxidants able to inhibit superoxide generation. In this radio tion, they are more effective than alpha-tocopherol (Rajakumar DV, Rao MN: Antioxidant properties of dehydrozingerone and curcumin in rat brain homogenates. Minor Cell Biochem 1994 140: 73-79).
Bislang sind jedoch noch keine Untersuchungen über die Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Behandlung von menschli chen oder tierischen soliden Tumoren, insbesondere Hirntumo ren bekannt. So far, however, no studies on the Effectiveness of these compounds for the treatment of menschli chen or animal solid tumors, especially brain tumors known.
Es existieren verschiedene Subtypen von Curcuminen deren
hauptsächliche Vertreter die Demethoxycurcumine oder Bisdeme
thoxycurcumine sind. Die Strukturformeln von Curcumin wird im
folgenden aufgeführt:
There are several subtypes of Curcuminen whose main representatives are Demethoxycurcumine or Bisdeme thoxycurcumine. The structural formulas of curcumin are listed below:
Die äthanolische Lösung des Curcumins erweist sich als besonders wirksam: Die Anwendung dieses Präparates ermöglicht innerhalb einer siebentägigen Inkubation mit hoch malignen menschlichen Glioblastomzellen bereits in niedrigen Konzen trationen eine nahezu vollständige Abtötung der Tumorzellen. Auch kommt es bei manifesten Tumorerkrankungen zu einer deutlichen Überlebenszeitverlängerung unter der Therapie mit Curcumin. Im Gegensatz zu den Zellen unbehandelter menschli cher Patienten zeigen die Zellen des behandelten Tumorgewebes keinerlei Proliferationstendenz mehr.The ethanolic solution of curcumin turns out to be particularly effective: the use of this drug allows within a seven-day incubation with highly malignant human glioblastoma cells already in low concentrations nearly complete killing of the tumor cells. It also comes in manifest tumors to one significant survival time extension with therapy Curcumin. In contrast to the cells of untreated menschli patients show the cells of the treated tumor tissue no proliferation tendency anymore.
Diese Untersuchungen zeigen, daß Curcumin das Tumorzell wachstum hemmt und sogar zum Absterben der Tumorzellen führt.These studies show that curcumin is the tumor cell inhibits growth and even leads to the death of tumor cells.
Erfindungsgemäß ist die Verwendung zusammen mit anderen
chemisch reinen Arzneistoffen und/oder anderen pflanzlichen
Arzneimitteln möglich. Beispiele für solche anderen chemisch
reinen Arzneistoffe sind:
Zytostatika, z. B. Nimustin, Carmustin, Lomustin, Methyllomu
stin, Semustin, Methotrexat, Teniposid, Dacarbazin, Procarba
zin, Temozolamid, Topotecan, Paclitaxel, Streptocin, Cispla
tin, 5-Fluoruracil, Glucocorticoide, z. B. Dexamethason,
Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Hydrocortison,
Cloprednol, Betamethason.
According to the invention, the use is possible together with other chemically pure drugs and / or other herbal medicines. Examples of such other chemically pure drugs are:
Cytostatics, e.g. Nimustin, carmustine, lomustine, methyllomine stin, semustine, methotrexate, teniposide, dacarbazine, procarbazine, temozolamide, topotecan, paclitaxel, streptocin, cisplatinum, 5-fluorouracil, glucocorticoids, e.g. Dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, prednisone, hydrocortisone, cloprednol, betamethasone.
Ein Beispiel für ein pflanzliches Arzneimittel ist Vincri stin.An example of a herbal medicine is Vincri stin.
Die erfindungsgemäße Dosierung von Curcumin erfolgt in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit sowie dem Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten. Da es wenig to xisch ist, ist die Dosierung nicht kritisch und kann über die Dauer der Behandlung vom Arzt nach Bedarf leicht variiert werden. Einheitsdosen werden beim Menschen beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht. Die exakte Dosis hängt dabei vom Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Krank heitszustand ab. Naturgemäß kann es erforderlich sein, Routi nevariationen der Dosis vorzunehmen.The dosage of curcumin according to the invention takes place in Dependence on the severity of the disease as well as the age and weight of the patient to be treated. Since there is little to xic, the dosage is not critical and can be over the Duration of treatment by the doctor slightly varies as needed become. For example, unit doses are used in humans administered once to four times a day. The exact dose depends thereby the route of administration and the patient to be treated from health. Of course, it may be necessary to routi make variations of the dose.
Es wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, die verwendeten Zubereitungen in einem oder mehreren bereits bekannten phar mazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmitteln zu formulieren. Die Zubereitungen können für die orale, parente rale, rektale, intrakranielle oder intracerebrale Verabrei chung formuliert werden, wobei Zubereitungen für die orale Verabreichung bevorzugt werden.It is proposed according to the invention, the used Preparations in one or more known phar pharmaceutically acceptable carriers or diluents formulate. The preparations may be for oral, parent Rectal, rectal, intracranial or intracerebral administration formulations are formulated for the oral Administration are preferred.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verab reichung können in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Pulver, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharma zeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylenmethylcellulose) Füllstoffen (z. B. Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Stearin säure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Silici umdioxid); Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylcellulose); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), herge stellt werden, vorliegen. The pharmaceutical preparations for oral administration In the form of, for example, tablets, capsules or powder, which according to known methods with pharma ceutically acceptable diluents, such as binders (eg pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or Hydroxypropylmethylcellulose) fillers (eg lactose, Sucrose, mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate); Lubricants (eg stearin acid, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc or Silici dioxide); Disintegrating agents (eg potato starch, Sodium starch glycolate or sodium carboxymethylcellulose); or wetting agents (e.g., sodium lauryl sulfate), Herge be present.
Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzo gen werden.The tablets can be coated by methods known per se be gene.
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung kön nen in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwen dung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivaten, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Aluminiumstearatgel oder hydrierten genießbaren Fetten), Emulgiermitteln (z. B. Lecithin, Gummi arabicum oder Sorbitan-monooleat), nichtwäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Äthylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen) und Konservierungsmitteln (z. B.: Methyl- oder Propyl-p hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure). Die flüssigen Zubereitun gen können auch an sich bekannte Puffer, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, ent halten.Liquid preparations for oral administration kön in the form of, for example, aqueous or oily solutions, Syrups, elixirs, emulsions or suspensions, or they can be used as a dry product for the constitution Water or other suitable vehicle before use present. Such liquid preparations may after known methods with pharmaceutically acceptable Additives are prepared, such as suspending agents (eg sorbitol syrup, cellulose derivatives, glucose / sugar syrup, Gelatin, aluminum stearate gel or hydrogenated edible Fats), emulsifiers (eg lecithin, gum arabic or Sorbitan monooleate), non-aqueous vehicles (eg almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils) and preservatives (e.g., methyl or propyl-p hydroxybenzoates or sorbic acid). The liquid preparation can also known per se buffers, taste or Flavorings, colors and sweeteners, according to requirements, ent hold.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindun gen für Injektionen, bevorzugt intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intrakranielle, intracerebrale oder subkutane Injektionen, formuliert werden. Zubereitungen für die Injek tion können in Eindosenform, z. B. in Ampullen, oder in Mehr fachdosis-Behältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Zubereitungshilfsmittel enthalten, wie Suspen dier-, Stabilisier- und/oder Dispersionsmittel, und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität der Lösung. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstituti on mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen. For parenteral administration, the compounds may for injections, preferably intravenous, intraarterial, intramuscular, intracranial, intracerebral or subcutaneous Injections, to be formulated. Preparations for the Injek tion can be in single dose, z. B. in ampoules, or in more professional dose containers with an added preservative available. The preparations may be in the form of suspensions, Solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and containing formulation aids, such as Suspen dier, stabilizer and / or dispersant, and / or Means for adjusting the tonicity of the solution. alternative The active ingredient may be in powder form for the constitution on with a suitable carrier, e.g. B. sterile pyrogen-free Water, before use.
Die Verbindungen können ebenfalls als rektale Zuberei tungen, wie Suppositorien, formuliert werden, z. B. solche, die bekannte Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.The compounds can also be used as rectal additions tions, such as suppositories, are formulated. For example, the known suppository bases such as cocoa butter or other glycerides, included.
Die folgenden Beispiele erläutern Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Präparates und dessen Herstellung.The following examples illustrate embodiments of the preparation according to the invention and its preparation.
Der Wirkstoff wird mit der wasserfreien Lactose und dem Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird gesiebt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung einer Tablettiermaschine Verpreßt.The active ingredient is mixed with the anhydrous lactose and the Magnesium stearate is mixed and the mixture is sieved. The resulting mixture is made into tablets a tableting machine Pressed.
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.The active ingredient is sieved and mixed with the microcrystalline Cellulose and the magnesium stearate. The resulting Mixture is added using a tabletting machine Pressed tablets.
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugegeben und das Pulver wird granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwendung von Lochstanzen mit geeignetem Durchmesser zu Tabletten verpreßt.The active ingredient is sieved through a suitable sieve and with lactose, starch and pregelatinized maize starch mixed. Be suitable volumes of purified water added and the powder is granulated. After drying the granules are sieved and mixed with magnesium stearate. The granules are then punched using suitable diameter pressed into tablets.
Tabletten anderer Zusammensetzung können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Kompressionsgewicht ändert und entsprechende Lochstanzen verwendet.Tablets of other composition can be prepared by the ratio of active ingredient to lactose or the Compression weight changes and corresponding hole punches used.
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den anderen Bestandteilen vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Hartgelatinekapseln gefüllt. Andere Kapseln können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht ändert und erforderlichenfalls die Kapselgröße entsprechend ändert.The active ingredient is sieved and with the other ingredients mixed. The mixture is filtered using a suitable Device filled in hard gelatin capsules. Other capsules can be made by changing the filling weight and, if necessary, changing the capsule size accordingly.
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dis pergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Suspension vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die entstehende Lösung wird auf ihr Volumen eingestellt und vermischt.The hydroxypropylmethylcellulose is disperse in hot water pergiert, cooled and then with an aqueous suspension that mixes the active ingredient and the other components of the Preparation contains. The resulting solution will be on it Volume adjusted and mixed.
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die resultierende Suspension wird unter Rühren auf 115°C erhitzt und dann abgekühlt. Die Süß-, Geschmacks- und Farbstoffe werden zugesetzt, und der Wirk stoff wird dispergiert. Die Suspension wird mit dem restli chen fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen eingestellt und vermischt.The aluminum monostearate is fractionated in about 90% Coconut oil dispersed. The resulting suspension is heated with stirring to 115 ° C and then cooled. The sweet, Flavors and colors are added, and the active substance is dispersed. The suspension is mixed with the restli The fractionated coconut oil is adjusted to the volume and mixed.
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den anderen Bestandteilen vermischt und unter Verwendung geeigne ter Lochstanzen verpreßt. Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, indem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Träger oder das Kompressionsgewicht ändert.The active ingredient is sieved through a suitable sieve, with the other ingredients and mixed using appropriate Pressed ter punching. Tablets of other strengths can be prepared by changing the ratio of active ingredient to Wearer or the compression weight changes.
Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1 g Suppositorienform eingefüllt.A suspension of the drug in melted witepsol is added prepared and using a suitable device filled in 1 g suppository form.
Der Wirkstoff wird in einem Teil der Natriumchlorid intravenösen Infusion gelöst, die Lösung mit der Natriumchlo rid-intravenösen Infusion auf das Volumen eingestellt und die Lösung gründlich vermischt. Die Lösung wird in klare, Typ 1, 10 ml-Glasampullen eingefüllt und unter Stickstoff im Kopfraum durch Abschmelzen des Glases abgesiegelt. Die Ampullen werden durch Erhitzen im Autoklaven bei 120°C für nicht kürzer als 20 Minuten sterilisiert.The active ingredient is in a part of sodium chloride dissolved intravenous infusion, the solution with the sodium chloride Rid intravenous infusion adjusted to volume and the Solution thoroughly mixed. The solution turns into clear, Type 1, 10 ml glass ampoules filled and under nitrogen in the headspace sealed by melting the glass. The ampoules will be by heating in an autoclave at 120 ° C for not shorter than Sterilized for 20 minutes.
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