DE19847252B4 - Buccally applicable bioadhesive systems with time-controlled release of active ingredient containing testosterone esters and optionally additional testosterone - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Kombination von Testosteron mit Testosteronestern (oder alleinige Verwendung von Testosteronestern) in einer bukkalen, bioadhäsiven Zubereitung, so daß durch feinabgestimmte Dosierung der Wirkstoffe und Auswahl der Ester zeitgesteuert verschiedene gewünschte Testosteron-Plasmaspiegel bei Patienten individuell, z.B. zur Wiederherstellung eines zirkadianen körpereigenen Rhythmus ein- bzw. hergestellt werden können.The invention relates to the combination of testosterone with testosterone esters (or use alone of testosterone esters) in a buccal, bioadhesive preparation, so that by finely tuned dosage of active ingredients and selection of esters time-controlled various desired Individual testosterone plasma levels, e.g. to restore of a circadian body Rhythm can be established or established.
Testosteron ist quantitativ und qualitativ das bedeutendste Androgen, das im Körper synthetisiert wird. Es wird hauptsächlich in den Testes, in geringer Menge in der Nebennierenrinde und bei Frauen in den Ovarien gebildet. Beim Mann ist Testosteron verantwortlich für die Entwicklung der männlichen Ausprägung während der fetalen-, neonatalen und pubertären Reifung und schließlich für den Erhalt des männlichen Phänotyps, sowie Androgenabhängiger Funktionen (z.B. Spermatogenese). Testosteron hat protein-anabole Wirkung (an Muskulatur, Knochen, Hämatopoese, Niere, Leber) [E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 6. Auflage, S. 334 – 337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991].Testosterone is quantitative and qualitative the most important androgen that is synthesized in the body. It will mainly in the testes, in small amounts in the adrenal cortex and in Women formed in the ovaries. Testosterone is responsible in men for the Development of the male shaping during the fetal, neonatal and adolescent Maturation and finally for the Receipt of the male phenotype, as well as androgen addicts Functions (e.g. spermatogenesis). Testosterone is protein-anabolic Effect (on muscles, bones, hematopoiesis, kidney, liver) [E. Mutschler, Medicinal Effects, 6th Edition, pp. 334 - 337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991].
Bei oraler oder parenteraler Gabe von Testosteron findet eine schnelle Absorption im Gastrointestinaltrakt, anschließend Transport über die Portalvene in die Leber mit nachfolgender hoher Metabolisierung statt, die eine kurze Plasmahalbwertszeit des Testosterons von ca. 10 min bedingt [Auterhoff, H., Knabe, J., Höltje, H.-D., Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 12. Aufl., 570 – 573, Wissen schaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991]. Zum Aufbau physiologischer Serumspiegel ist die orale Gabe von 400 mg (!) Testosteron erforderlich [S.G.Johnson, E.P. Bennet, V.G.Jensen: Therapeutic effectiveness of oral testosterone. Lancet, 2, 1974, 1473 – 1475].With oral or parenteral administration of testosterone finds rapid absorption in the gastrointestinal tract, subsequently Transport via the portal vein into the liver with subsequent high metabolism which has a short plasma half-life of testosterone of approx. 10 min conditional [Auterhoff, H., Knabe, J., Höltje, H.-D., Textbook of Pharmaceutical Chemistry, 12th ed., 570 - 573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991]. To build Physiological serum levels require oral administration of 400 mg (!) testosterone [S.G. Johnson, E.P. Bennet, V.G. Jensen: Therapeutic effectiveness of oral testosterone. Lancet, 2, 1974, 1473-1475].
Um eine Verlängerung der Testosteronwirkung zu erzielen, injiziert man Testosteronester (Testosteronpropionat, Testosteronenantat, Testosteronundecanoat) verschiedener Kettenlänge intramuskulär als ölige Lösung oder Suspension. Es ist bekannt, daß im Kontakt mit Körperflüssigkeiten des Gewebes diese Ester langsam unter Einfluß von Esterasen hydrolysieren und das pharmakologisch wirksame Testosteron freigeben. Der Einfluß der Esterart auf das Wachstum des Kapaunenkammes nach i.m. Injektion ist bereits beschrieben [Meier R. und Tschopp E.: Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226,532 (1955)].To prolong the testosterone effect testosterone esters (testosterone propionate, Testosterone enanthate, testosterone undecanoate) of various chain lengths intramuscularly as an oily solution or Suspension. It is known that in Contact with body fluids of the tissue slowly hydrolyze these esters under the influence of esterases and release the pharmacologically active testosterone. The influence of the type of ester on the growth of the capon crest after i.m. Injection is already described [Meier R. and Tschopp E .: Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226,532 (1955)].
Darüber hinaus wird Testosteronundecanoat (als Weichgelatinekapsel in Ölsäure) oral über den lymphatischen Weg appliziert. Über die Ölsäureeinbettung gelangt der Arzneistoff aus dem Gastrointestinaltrakt über den Ductus thoracicus in die Lymphbahn und somit in die systemische Zirkulation. Es resultieren jedoch variable Serumspiegel und gastrointestinale Nebenwirkungen. Diese Effekte können eine Dauertherapie zur Substitution erschweren [A.M. Matsumoto: Hormonal therapy of male hypogonadism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 23, 1994, 857 – 875].In addition, testosterone undecanoate (as a soft gelatin capsule in oleic acid) orally via the lymphatic path applied. about the oleic acid embedding the drug comes from the gastrointestinal tract through the Thoracic duct in the lymphatic system and thus in the systemic Circulation. However, there are variable serum levels and gastrointestinal Side effects. These effects can complicate long-term therapy for substitution [A.M. Matsumoto: Hormonal therapy of male hypogonadism. Endocrinol. Metab. Clin. North At the. 23, 1994, 857-875].
Andere Applikationsrouten (transdermal, nasal, sublingual, bukkal. subkutan) wurden von verschiedenen Forschergruppen untersucht [z.B.: N.A. Mazer, W.E. Heiber, J.F. Moellmer, A.W. Meikle, J.D. Stringham, S.W. Sanders, K.G.Tolman, W.D. Odell: Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men. J. Controll. Rel. 19: 347-362 (1992)].Other application routes (transdermal, nasal, sublingual, buccal. subcutaneous) have been developed by various research groups examined [e.g .: N.A. Mazer, W.E. Heiber, J.F. Moellmer, A.W. Meikle, J.D. Stringham, S.W. Sanders, K.G. Tolman, W.D. Odell: Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men. J. Controll. Rel. 19: 347-362 (1992)].
Nachteile der vorgenannten Therapien sind 1. entweder ein zu kurzer, schnell abflutender Testosteronspiegel (bei oraler Gabe) oder 2. – im Fall der intramuskulären Injektion von Testosteronestern – die Unveränderbarkeit konstant eingestellter Testosteronspiegel über längere Zeiträume (Tage bis Wochen), die keine individuelle zeitliche Steuerung der Testosteronwirkung in einer Applikationsform ermöglichen. Zusätzlich kann es hier zur Down regulation der basalen Testosteron-Sekretion kommen.Disadvantages of the aforementioned therapies are 1. either a too short, rapidly draining testosterone level (with oral administration) or 2. - in Case of intramuscular Injection of testosterone esters - the unchangeability of constantly set Testosterone levels above longer periods (Days to weeks) that do not have individual timing of the Enable testosterone effect in one application form. In addition, it can here come down regulation of basal testosterone secretion.
Die durch den hohen First-Pass-Effekt in der Leber bedingte geringe Bioverfügbarkeit kann durch bukkale bzw. sublinguale Applikation umgangen werden. Verschiedene Studien belegen dies [z.B.: Pitha, J., Anaissie, J., Uekama, K.: g-Cyclodextrin: testosterone complex suitable for sublingual administration. J. Pharmaceutical Sciences, 76 (10) 1987, 788 – 790].The high first pass effect Low bioavailability in the liver can be caused by buccal or sublingual application can be avoided. Different studies prove this [e.g .: Pitha, J., Anaissie, J., Uekama, K .: g-cyclodextrin: testosterone complex suitable for sublingual administration. J. Pharmaceutical Sciences, 76 (10) 1987, 788-790].
Die bukkale Applikation von Arzneistoffen ist im Stand der Technik bekannt.Buccal application of drugs is known in the art.
WO 87/04 342 A1 beschreibt eine spezielle Rezeptur, die u.a. besonders für die bukkale Applikation von Estrogenen (z.B. Estradiol und Ester des Estradiols), Progestinen, Androgenen und anabolischen Steroiden geeignet sein soll: Die Formulierung enthält a) ca. 1 – 20 % eines löslichen, adhäsiven Polymers (Carbomere, partiell hydrolysiertes PVA, Polyethylenoxid, Polyacrylat, Hydroxypropylmethylcellulose, b) einen löslichen, direkttablettierbaren Hilfsstoff und c) den Wirkstoff. Das adhäsive Polymer fixiert die Rezeptur bzw. Arzneiform an der Applikationsstelle.WO 87/04 342 A1 describes a special formulation, which is particularly useful for buccal application of estrogens (e.g. estradiol and esters of estradiol), progestins, androgens and anabolic steroids should be suitable: The formulation contains a) approx. 1 - 20% of a soluble, adhesive polymer (carbomers, partially hydrolyzed PVA, polyethylene oxide, polyacrylate, hydroxypropylmethyl cellulose, b) a soluble, directly tablettable excipient and c) the active ingredient. The adhesive polymer fixes the formulation or pharmaceutical form at the application site.
CA 2105887 A offenbart ein bio-erodierbares System zur bukkalen und vaginalen Applikation u.a. von Hormonen (Estradiol). Das System ist wasserlöslich und mucoadhärent. Es besteht aus einem festen, löslichen, lyophilisierten Schaum und dem Wirkstoff. Die Auflösungszeit beträgt mindestens 8 h. Das System haftet an der mukosalen Membran, wo es den Arzneistoff freigibt. Verwendete Polymere sind vornehmlich Gelatine, Natriumcarboxy methylcellulose, Methylcellulose etc. Vorteil des Systems ist insbesondere die lange Haftdauer.CA 2105887 A discloses a bio-erodable System for buccal and vaginal application etc. of hormones (Estradiol). The system is water soluble and mucoadherent. It consists of a solid, soluble, lyophilized foam and the active ingredient. The dissolution time is at least 8 h. The system adheres to the mucosal membrane where it is releases the drug. Polymers used are primarily gelatin, sodium carboxy methyl cellulose, Methyl cellulose etc. The advantage of the system is especially the long one Detention period.
In
Schrift WO 91/06 289 A1 stellt ein Trägersystem für verschiedene therapeutische Wirkstoffe (u.a. Steroide) vor, das über Adhäsion an der Mukosa (bukkal, vaginal oder rektal) seine Wirkstoffe kontrolliert freisetzt. Der Trägerstoff selbst ist ein hydratisierbares amorphes Silica.Font WO 91/06 289 A1 sets carrier system for different therapeutic agents (including steroids) that adhere to the mucosa (buccal, vaginal or rectal) controls its active ingredients releases. The carrier itself is a hydratable amorphous silica.
Dokument WO 96/10 395 A1 beschreibt eine Präparation mit kontrollierter Arzneimittelfreisetzung, die aus Mikropartikeln aus Calcium- oder Aluminiumsalzen mit hierauf adsorbierten Wirkstoffen besteht. Die Präparation wird, wie in der vorliegenden Erfindung, im Sprühtrocknungsverfahren hergestellt. In den Beispielen 2 und 3 wird eine Präparation mit langsamer bzw. moderater Freisetzung beschrieben.Document WO 96/10 395 A1 describes a preparation with controlled drug release that consists of microparticles calcium or aluminum salts with active ingredients adsorbed thereon consists. The preparation is produced by spray drying, as in the present invention. In Examples 2 and 3, a preparation with slow or moderate release.
In WO 96/10 397 A1 wird eine Mikrokapsel offenbart, die ein pharmazeutisches Agens und ein bioabbaubares Polymer enthält. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung fördert die Absorption von schwach wasserlöslichen Substanzen im Verdauungstrakt.WO 96/10 397 A1 describes a microcapsule which discloses a pharmaceutical agent and a biodegradable Contains polymer. The composition according to the invention promotes the absorption of slightly water-soluble substances in the digestive tract.
In herkömmlichen Arzneimitteln wird die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung über die Galenik gesteuert, erfindungsgemäß hingegen durch Verwendung einer Mischung von verschiedenen Prodrugs in Form von Testosteronestern mit variabler Kettenlänge und -struktur, die durch körpereigene Esterasen unterschiedlich schnell hydrolysiert werden. Dadurch wird ermöglicht, auch komplizierte, z. B. zirkadiane Wirkstoffprofile einzustellen.In conventional drugs the rate of drug release is controlled via galenics, however, according to the invention by using a mixture of different prodrugs in the form of Testosterone esters with variable chain length and structure that pass through endogenous Esterases are hydrolyzed at different speeds. This will allows also complicated, e.g. B. adjust circadian drug profiles.
Zur Freisetzungssteuerung werden bei herkömmlichen Depotarzneimitteln vorwiegend passiv ablaufende Auflösungs-, Diffusions-, Quellungs- und Erosionsprozesse eingesetzt [Gröning, R., Arzneiformen mit elektronisch gesteuerter Freisetzung, in Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, S. 441. Aufl., Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1998).For release control with conventional Depot drugs predominantly passively dissolving, Diffusion, swelling and erosion processes used [Gröning, R., Drug forms with electronically controlled release, in pharmaceutical Technology: Modern drug forms, p. 441. Ed., Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Ed.), Scientific Publishing Company mbH Stuttgart 1998).
Die zeitgesteuerte Freisetzung von Arzneimitteln ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt.The timed release of Medicaments are also known from the prior art.
Weiterer Stand der Technik betrifft
Retardzubereitungen unter Polymerverwendung, wie beispielsweise
Aufgabe der Erfindung ist es, die Vorteile der bukkalen Applikation von Steroiden mit hohem First-Pass-Effekt und geringer Bioverfügbarkeit, speziell von Testosteron und seinen Estern, mit der Nutzung der unterschiedlichen Pharmakokinetik der verschiedenen Testosteronester (je nach Kettenlänge) derart zu nutzen, daß durch sorgfältige Auswahl geeigneter Dosierungen und Ester das jeweils gewünschte Arzneistoffprofil eingestellt werden kann.The object of the invention is that Advantages of buccal application of steroids with a high first-pass effect and low bioavailability, specifically from testosterone and its esters, with the use of the different pharmacokinetics of the different testosterone esters (depending on chain length) to be used in such a way that careful Selection of suitable dosages and esters the desired drug profile can be adjusted.
Die Aufgabe wird durch die Verwendung von Testosteronestern mit 1 bis 20 C-Atomen im Carbonsäurerest oder Mischungen aus zwei oder mehreren Testosteronestern mit unterschiedlichen Carbonsäureresten oder Mischungen der Testosteronester mit Testosteron zur Herstellung von bukkal applizierbaren bioadhäsiven Systemen mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einem veränderten Testosteronspiegel einhergehen, gelöst.The task is through use of testosterone esters with 1 to 20 carbon atoms in the carboxylic acid residue or mixtures of two or more testosterone esters with different Carboxylic acid residues or Mixtures of testosterone esters with testosterone for manufacture of buccally applicable bioadhesive systems with timed drug release for the treatment of Diseases associated with an altered testosterone level go along, solved.
Bevorzugt ist es, daß Testosteronester verwendet werden, bei denen die Kohlenstoffgerüste der Carbonsäurereste gradkettig, verzweigt, alicyclisch, gesättigt und/oder ungesättigt mit bis zu fünf Doppel- und/oder Dreifachbindungen sind.It is preferred that testosterone esters are used in which the carbon skeletons of the carboxylic acid residues straight chain, branched, alicyclic, saturated and / or unsaturated with up to five Double and / or triple bonds are.
Bevorzugt ist es ferner, daß in Mischungen aus Testosteronestern und Testosteron das Verhältnis von Testosteron zu Testosteronester 1 : 100 bis 1 : 1, besonders bevorzugt 1 : 10 bis 1 : 1,5 beträgt.It is further preferred that in mixtures of testosterone esters and testosterone the ratio of Testosterone to testosterone ester is 1: 100 to 1: 1, particularly preferably 1:10 to 1: 1.5.
Besonders bevorzugt ist es, daß die bukkal zu applizierenden bioadhäsiven Systeme erhältlich sind, indem man die Wirkstoffe zunächst getrennt oder gemeinsam in einem Sprühtrocknungsverfahren amorph in organische Polymere einbettet.It is particularly preferred that the buccal to be applied bioadhesive Systems available by first separating the active ingredients or together in a spray drying process amorphously embedded in organic polymers.
Ganz besonders bevorzugt ist es dabei, daß man die amorphen Testosteron-Sprühprodukte zusammen mit anderen Hilfsstoffen, Bindemitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, bioadhäsiven Polymeren, Tensiden, Zerfallsbeschleunigern mischt und zu Ein- oder Mehrschichttabletten verpreßt.It is very particularly preferred that he the amorphous testosterone spray products together with other auxiliaries, binders, fillers, Lubricants, bioadhesive Polymers, surfactants, accelerators and mixes into single or Multi-layer tablets pressed.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung zur gezielten Einstellung therapeutischer oder zirkadianer Rhythmen der Testosteronspiegel.The use according to the invention is preferred for the targeted setting of therapeutic or circadian rhythms the testosterone level.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Kettenlänge des Testosteronesters nicht nur die Löslichkeit bestimmt, sondern, wie experimentell gezeigt werden konnte, offenbar auch die Esterspaltungskinetik im Blut oder Gewebeflüssigkeiten durch entsprechende Hydrolasen. Besonders hervorzuheben ist beim Einsatz der Testosteronester die Verwendung von Sprüheinbettungstechniken in organische Polymere (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, feste Polyaethylenglycole), um eine entsprechende verbesserte Löslichkeit in der Mundhöhle zu erzielen. Dies ist besonders wichtig vor dem Hintergrund geringer Speichelvolumina (ca. 1 – 1,5 ml), die dort im Durchschnitt zur Lösung der schwerlöslichen Ester zur Verfügung stehen. In der Publikation von Jody Voorspoels [Vorspoels, J., Remon, J.-P., Eechaute, W.E., De Sy, W., Buccal Absorption of Testosterone and Its Esters Using a Bioadhesive Tablet in Dogs, Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 8, 1996, 1228 – 1232) zeigten die an 6 kastrierten Beagle-Hunden untersuchten Testosteronester (Testosteronacetat, Testosteronpropionat, Testosteronenantat, Testosterondecanoat) trotz der höheren Lipophilie keine höhere Bioverfügbarkeit als Testosteron. Da die Ester nur durch trockenes Mischen direkt verpreßt wurden, ohne daß eine spezielle Präformulierungstechnologie (Amorphisierung durch Sprüheinbettung) zur Anwendung kam, beruhen diese schlechteren Ergebnisse vermutlich auf der teilweise extrem geringen Löslichkeit der Ester im kristallinen Zustand.Surprisingly it was found that the chain length of the testosterone ester not only determines the solubility, but as could be shown experimentally, the ester cleavage kinetics in the Blood or tissue fluids through appropriate hydrolases. Particularly noteworthy is the Use of testosterone esters using spray embedding techniques in organic polymers (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, solid polyethylene glycols) to provide a correspondingly improved solubility in the oral cavity to achieve. This is particularly important against the background of less Saliva volumes (approx. 1 - 1.5 ml), which are there on average to solve the poorly soluble Esters available stand. In the publication by Jody Voorspoels [Vorspoels, J., Remon, J.-P., Eechaute, W.E., De Sy, W., Buccal Absorption of Testosterone and Its Esters Using a Bioadhesive Tablet in Dogs, Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 8, 1996, 1228-1223) showed the castrated on 6 Beagle dogs examined testosterone esters (testosterone acetate, Testosterone propionate, testosterone enanthate, testosterone decanoate) despite the higher Lipophilia no higher bioavailability as testosterone. Because the esters can only be mixed directly by dry pressed were without a special pre-formulation technology (Amorphization by spray embedding) was used, these worse results are probably due on the sometimes extremely low solubility of the esters in crystalline Status.
Es konnte gezeigt werden, daß durch die bukkale Applikation von Testosteron in Kombination mit Testosteronestern verschiedener Kettenlänge unterschiedliche Blutspiegel muster bzw. -rhythmen (i.S. einer zirkadianen Rhythmik) eingestellt werden können. Bei der Auswahl der Testosteronester kann die Auswahl gezielt aus drei Gruppen vorgenommen werden: 1. Ester kürzerer Kettenlänge (z.B. Testosteronacetat oder -propionat), 2. Ester mittlerer Kettenlänge (z.B. Testosteronenanthat, -cipionat,- cyclohexancarboxylat) und 3. Ester höherer Kettenlänge (z.B. Tetsosteronundecanoat, -bucyclat).It could be shown that by the buccal application of testosterone in combination with testosterone esters different chain length Different blood level patterns or rhythms (in the sense of a circadian Rhythm) can be set. When choosing the testosterone ester, the selection can be targeted three groups can be carried out: 1. esters of shorter chain length (e.g. Testosterone acetate or propionate), 2. medium chain ester (e.g. Testosterone enanthate, cipionate, cyclohexane carboxylate) and 3rd ester of higher chain length (e.g. Tetosterone undecanoate, bucyclate).
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Testosteron und der jeweilige Testosteronester in Ethanol zusammen mit dem Polymer (z.B. Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose) gelöst und zu einer amorphen Sprüheinbettung in einer Sprühtrocknungsanlage weiterverarbeitet wird. Dabei ist es möglich, daß 1. die genannten Wirkstoffe getrennt voneinander oder 2. zusammen in einem Arbeitsschritt miteinander amorph eingebettet werden.According to the invention the task is thereby solved, that testosterone and the respective testosterone ester in ethanol together with the polymer (e.g. polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethyl cellulose) dissolved and closed an amorphous spray embedding in a spray drying system is processed further. It is possible that 1. the active ingredients mentioned separately from each other or 2. together in one work step be embedded amorphously.
Die feinkörnige Sprüheinbettung wird dann mit anderen Hilfsstoffen zur Herstellung bioadhäsiver Bukkaltabletten (Bindemittel: Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether; Füllmittel: Mannitol, Sorbitol, Zellulose, Lactose, Gleitmittel Magnesiumstearat, hydrierte Pflanzenfette, bioadhäsive Polymere: Polyacrylate, Natriumcarboxymethylcellulose und ggf. weitere Hilfsstoffe, wie Tenside, Zerfallsbeschleuniger) trocken gemischt und zu Bukkaltabletten gepreßt, die auch schichtartig aufgebaut sein können (Wirkstoffschicht, bioadhäsive Klebeschicht; uni- oder multidirektionale Freisetzung).The fine-grained spray embedding is then shared with others Auxiliaries for the production of bioadhesive buccal tablets (binder: Polyvinyl pyrrolidone, cellulose ether; Filler: mannitol, sorbitol, Cellulose, lactose, lubricant magnesium stearate, hydrogenated vegetable fats, bioadhesive Polymers: polyacrylates, sodium carboxymethyl cellulose and possibly others Excipients, such as surfactants, disintegration agents) mixed dry and pressed into buccal tablets, which can also be built up in layers (active ingredient layer, bioadhesive adhesive layer; uni- or multidirectional release).
Ausgehend von Blutspiegeluntersuchungen mit den Monosubstanzen können über die Wahl der beiden Parameter
- – Dosierung der Wirkstoffkomponente
- – Wahl des Esters bzw. der Kettenlänge an C-17 entsprechende Freisetzungsmuster eingestellt werden.
- - Dosage of the active ingredient
- - Selection of the ester or the chain length can be set at C-17 corresponding release patterns.
Als vorteilhaft hat sich beispielsweise die Kombination des kurzwirksamen Testosterons zusammen mit dem Testosteronundecanoat (C-11-Kette) mit längerer Halbwertszeit ergeben (s. Ausführungsbeispiele).Has proven advantageous, for example the combination of the short-acting testosterone together with the Testosterone undecanoate (C-11 chain) with a longer half-life (see exemplary embodiments).
Bevorzugt ist hierbei ein Verhältnis der Wirkstoffe zueinander, wobei das Verhältnis Testosteron: F Testosteronester: 1 : 100 bis 1 : 1, besonders bevorzugt 1 : 10 bis 1 : 1,5 beträgt.A ratio of is preferred Active ingredients to each other, the ratio of testosterone: F testosterone ester: 1: 100 to 1: 1, particularly preferably 1:10 to 1: 1.5.
Durch geschicktes Kombinieren von
Testosteron und Testosteronestern ist die Einstellung von Blutspiegelverläufen möglich, die
die körpereigene
Rhythmizität
endogener Testosteronspiegel abzubilden bzw. zu simulieren in der
Lage sind: So kann beispielsweise die Wirkungsdauer einer bioadhäsiven Bukkaltablette
mit Testosteron durch die Kombination mit Testosteronundecanoat
verlängert
werden (vgl.
Im wesentlichen wird der eingestellte Blutspiegelverlauf an Testosteron durch zwei Parameter gesteuert:
- – die Kettenlänge und räumliche Struktur der Esterkette an C-17: Diese bestimmt einerseits die Lipophilie und damit die Löslichkeit, andererseits in ausgeprägter Weise die Esterspaltungs- bzw. Hydrolysegeschwindigkeit (Wechselwirkungen der Esterseitenkette mit dem aktiven Zentrum der Hydrolasen). So werden Ester höherer Kettenlänge langsamer gespalten als solche mit mittlerer bzw. kürzerer Länge. In diesem Sinne flutet das dadurch freigesetzte Testosteron langsamer an als bei Gabe reinen Testosterons; der Peak erscheint später. Über die Kettenlänge besteht somit die Möglichkeit einer mehr oder minder gezielten Zeitsteuerung der arzneilichen Wirkung;
- – die Dosierung von Testosteron und Testosteronester in der Mischung über die direkte Proportionalität der AUC (Fläche unter der Kurve, Integral des Serumspiegels über die Zeit) in Relation zur applizierten Dosis
- - The chain length and spatial structure of the ester chain at C-17: This determines the lipophilicity and thus the solubility on the one hand, and the rate of ester cleavage or hydrolysis on the other hand (interactions of the ester side chain with the active center of the hydrolases). For example, esters of higher chain lengths are split more slowly than those with medium or shorter lengths. In this sense, the testosterone released thereby floods more slowly than when pure testosterone is administered; the peak appears later. Over the chain length there is thus the possibility of more or less targeted time control of the medicinal effect;
- - The dosage of testosterone and testosterone ester in the mixture via the direct proportionality of the AUC (area under the curve, integral of the serum level over time) in relation to the dose applied
Dies könnte eine Bedeutung für die Hormonsubstitution (Hormone Replacement Therapy) bei älteren Männern mit partiellem Androgendefizit (sog. PADAM-Patienten) haben, indem mangelnde Plasmaspiegel entsprechend therapeutisch korrigiert werden.This could have an impact on hormone replacement (Hormone Replacement Therapy) in older men with partial androgen deficiency (so-called PADAM patients) have a corresponding lack of plasma levels be corrected therapeutically.
Aus dem Stand der Technik bekannte Formulierung:From the state of the art well-known wording:
Bioadhäsive Tablette mit TestosteronBioadhesive tablet with testosterone
Rezeptur 
Herstellung:production:
Herstellung der Präformulierung:Preparation of the preformulation:
Die Testosteron-Präformulierung (20 %) wird durch Sprühtrocknung hergestellt. Dabei wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polymer (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose z.B.) und ggf. einem weiteren Hilfsstoff (Träger oder antistatisch wirkender Hilfsstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert. Die durch ständiges Rühren homogenisierte Suspension wird in einer Sprühtrocknungsanlage zu einem feinkörnigen Pulver sprühgetrocknet.The pre-formulation of testosterone (20%) is by spray drying manufactured. The active ingredient is combined with the polymer (polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethylcellulose e.g.) and possibly another auxiliary (Carrier or antistatic auxiliary) in a suitable solvent solved or suspended. The through constant stir homogenized suspension becomes a in a spray drying system fine-grained Spray dried powder.
Herstellung der WirkstoffschichtProduction of the active substance layer
Diese Präformulierung wird zusammen mit den anderen Hilfsstoffen der Wirkstoffschicht (Mannitol, Cellulose, Lactose) in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) ca. 20 min und dann unter Zufügen der äußeren Phase (Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Talkum) nochmals 5 min gemischt.This pre-formulation is put together with the other additives in the active substance layer (mannitol, cellulose, Lactose) in a suitable mixer (type: cube mixer, turbulami mixer, Tumble mixer etc.) approx. 20 min and then adding the outer phase (Carmellose sodium, magnesium stearate, talc) mixed again for 5 min.
Herstellung der KlebeschichtProduction of the adhesive layer
Eisenoxidrot und Talkum werden in einer Kugelmühle innig verrieben. Anschließend mischt man ca. 20 min in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbula-mischer, Taumelmischer etc.) Mannitol, Cellulose und Lactose, gibt die Farbverreibung sowie Carmellose-Natrium und Magnesiumstearat als äußere Phase hinzu und mischt nochmals 5 min.Iron oxide red and talc are in a ball mill rubbed intimately. Subsequently mix for approx. 20 min in a suitable mixer (type: cube mixer, Turbulators, tumble mixers etc.) mannitol, cellulose and lactose, gives the trituration as well as carmellose sodium and magnesium stearate as the outer phase add and mix again for 5 min.
Wirkstoff- und Klebeschicht werden anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse entsprechend der Massenrelation zu Zweischichttabletten verpreßt.Active ingredient and adhesive layer subsequently on a suitable tablet press according to the mass relation compressed into two-layer tablets.
Beispiel 1:Example 1:
Bioadhäsive Tablette mit TestosteronundecanoatBioadhesive tablet with testosterone undecanoate
Rezeptur 
Herstellung:production:
Herstellung der Präformulierung:Preparation of the preformulation:
Die Testosteronundecanoat-Präformulierung (20 %) wird durch Sprühtrocknung hergestellt. Dabei wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polymer (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose z.B.) und ggf. einem weiteren Hilfsstoff (Träger oder antistatisch wirkender Hilfsstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. sus pendiert. Die durch ständiges Rühren homogenisierte Suspension wird in einer Sprühtrocknungsanlage zu einem feinkörnigen Pulver sprühgetrocknet.The pre-formulation of testosterone undecanoate (20%) is by spray drying manufactured. The active ingredient is combined with the polymer (polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethylcellulose e.g.) and possibly another auxiliary (Carrier or antistatic auxiliary) dissolved in a suitable solvent or sus commutes. The through constant stir homogenized suspension becomes a in a spray drying system fine-grained Spray dried powder.
Herstellung der WirkstoffschichtProduction of the active substance layer
Diese Präformulierung wird zusammen mit den anderen Hilfsstoffen der Wirkstoffschicht (Mannitol, Cellulose und Lactose) in einem geeigneten Mischer (Typ- Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) ca. 20 min und dann unter Zufügen der äußeren Phase (Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Talkum) nochmals 5 min gemischt.This preformulation, together with the other excipients of the active substance layer (mannitol, cellulose and lactose), is carried out in a suitable mixer (type-cube mixer, turbulami mixer, tumble mixer etc.) for about 20 minutes and then with the addition of the outer phase (carmellose sodium, magnesium stearate, Talc) mixed again for 5 min.
Herstellung der KlebeschichtProduction of the adhesive layer
Eisenoxidrot und Talkum werden in einer Kugelmühle innig verrieben. Anschließend mischt man ca. 20 min in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) Mannitol, Cellulose und Lactose, gibt die Farbverreibung sowie Carmellose-Natrium und Magnesiumstearat als äußere Phase hinzu und mischt nochmals 5 min.Iron oxide red and talc are in a ball mill rubbed intimately. Subsequently mix for approx. 20 min in a suitable mixer (type: cube mixer, Turbulatory, tumble mixer etc.) mannitol, cellulose and lactose, gives the trituration as well as carmellose sodium and magnesium stearate as the outer phase add and mix again for 5 min.
Wirkstoff- und Klebeschicht werden anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse entsprechend der Massenrelation zu Zweischichttabletten verpreßt.Active ingredient and adhesive layer subsequently on a suitable tablet press according to the mass relation compressed into two-layer tablets.
Beispiel 2:Example 2:
Bioadhäsive Tablette mit Testosteron und TestosteronundecanoatBioadhesive tablet with testosterone and testosterone undecanoate
Rezeptur 
Herstellung:production:
Herstellung der Präformulierung:Preparation of the preformulation:
Die Testosteron/Testosteronundecanoat-Präformulierung (20 %) wird durch Sprühtrocknung hergestellt. Dabei werden beide Wirkstoffe zusammen mit dem Polymer (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose z.B.) und ggf. einem weiteren Hilfsstoff (Träger oder antistatisch wir kender Hilfsstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert. Die durch ständiges Rühren homogenisierte Suspension kann in einer Sprühtrocknungsanlage zu einem feinkörnigen Pulver sprühgetrocknet werden.The testosterone / testosterone undecanoate pre-formulation (20%) is by spray drying manufactured. Both active ingredients are used together with the polymer (Polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose e.g.) and possibly another auxiliary (carrier or antistatic active agent) in a suitable solvent solved or suspended. The through constant stir Homogenized suspension can be combined in a spray drying system fine-grained Spray dried powder become.
Herstellung der WirkstoffschichtProduction of the active substance layer
Diese Präformulierung wird zusammen mit den anderen Hilfsstoffen der Wirkstoffschicht (Mannitol, Cellulose und Lactose) in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbula-mischer, Taumelmischer etc.) ca. 20 min und dann unter Zufügen der äußeren Phase (Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Talkum) nochmals 5 min gemischt.This pre-formulation is put together with the other excipients of the active substance layer (mannitol, cellulose and lactose) in a suitable mixer (type: cube mixer, turbula mixer, Tumble mixer etc.) approx. 20 min and then adding the outer phase (Carmellose sodium, Magnesium stearate, talc) mixed again for 5 min.
Herstellung der KlebeschichtProduction of the adhesive layer
Eisenoxidrot und Talkum werden in einer Kugelmühle innig verrieben. Anschließend mischt man ca. 20 min in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) Mannitol, Lactose und Cellulose, gibt die Farbverreibung sowie Carmellose-Natrium und Magnesiumstearat als äußere Phase hinzu und mischt nochmals 5 min.Iron oxide red and talc are in a ball mill rubbed intimately. Subsequently mix for approx. 20 min in a suitable mixer (type: cube mixer, Turbulatory, tumble mixer etc.) mannitol, lactose and cellulose, gives the trituration as well as carmellose sodium and magnesium stearate as the outer phase add and mix again for 5 min.
Wirkstoff- und Klebeschicht werden anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse entsprechend der Massenrelation zu Zweischichttabletten verpreßt.Active ingredient and adhesive layer subsequently on a suitable tablet press according to the mass relation compressed into two-layer tablets.
Beispiel 3:Example 3:
sBioadhäsive Tablette mit Testosteron, Testosteronenanthat)sBioadhesive tablet with testosterone, testosterone enanthate)
Rezeptur 
Herstellung:production:
Herstellung der Präformulierung:Preparation of the preformulation:
Die Testosteron/Testosteronenanthat-Präformulierung (20%) wird durch Sprühtrocknung hergestellt. Dabei werden beide Wirkstoffe zusammen mit dem Polymer (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose z.B.) und ggf. einem weiteren Hilfsstoff (Träger oder antistatisch wirkender Hilfsstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert. Die durch ständiges Rühren homogenisierte Sus pension wird in einer Sprühtrocknungsanlage zu einem feinkörnigen Pulver sprühgetrocknet.The pre-formulation of testosterone / testosterone enanthate (20%) is by spray drying manufactured. Both active ingredients are used together with the polymer (Polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose e.g.) and possibly another auxiliary (carrier or antistatic auxiliary) in a suitable solvent solved or suspended. The through constant stir homogenized suspension becomes a in a spray drying system fine-grained Spray dried powder.
Herstellung der WirkstoffschichtProduction of the active substance layer
Diese Präformulierung wird zusammen mit den anderen Hilfsstoffen der Wirkstoffschicht (Mannitol, Calciumphosphat) in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbula mischer, Taumelmischer etc.) ca. 20 min und dann unter Zufügen der äußeren Phase (Polyacrylsäure, Magnesiumstearat, Talkum) nochmals 5 min gemischt.This pre-formulation is put together with the other additives in the active substance layer (mannitol, calcium phosphate) in a suitable mixer (type: cube mixer, turbula mixer, Tumble mixer etc.) approx. 20 min and then adding the outer phase (Polyacrylic acid, Magnesium stearate, talc) mixed again for 5 min.
Eisenoxidrot und Talkum werden beispielsweise in einer Kugelmühle innig verrieben. Anschließend mischt man ca. 20 min in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) Mannitol und Calciumphosphat, gibt die Farbverrieibung sowie Polyacrylsäure und Magnesiumstearat als äußere Phase hinzu und mischt ' nochmals 5 min.Iron oxide red and talc, for example in a ball mill rubbed intimately. Then mixes approx. 20 min in a suitable mixer (type: cube mixer, turbulami mixer, Tumble mixer etc.) Mannitol and calcium phosphate, gives the color rubbing and polyacrylic acid and magnesium stearate as the outer phase and mix 'again 5 min.
Wirkstoff- und Klebeschicht werden anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse entsprechend der Massenrelation zu Zweischichttabletten verpreßt.Active ingredient and adhesive layer subsequently on a suitable tablet press according to the mass relation compressed into two-layer tablets.
Beispiel 4:Example 4:
Bioadhäsive Tablette mit Testosteronpropionat und TestosterondecanonatBioadhesive tablet with testosterone propionate and testosterone decanonate
Rezeptur 
Herstellung:production:
Herstellung der Präformulierung:Preparation of the preformulation:
Die Testosteronpropionat/Testosterondecanoat-Präformulierung (20 %) wird durch Sprühtrocknung hergestellt. Dabei werden beide Wirkstoffe zusammen mit dem Polymer (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose z.B.) und ggf. einem weiteren Hilfsstoff (Träger oder antistatisch wirkender Hilfsstoff) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert. Die durch ständiges Rühren homogenisierte Suspension wird in einer Sprüh trocknungsanlage zu einem feinkörnigen Pulver sprühgetrocknet.The testosterone propionate / testosterone decanoate pre-formulation (20%) is made by spray drying. Both active ingredients are combined with the polymer (polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethylcellulose e.g.) and possibly another auxiliary (Carrier or antistatic auxiliary) in a suitable solvent solved or suspended. The through constant stir Homogenized suspension becomes a in a spray drying system fine-grained Spray dried powder.
Herstellung der WirkstoffschichtProduction of the active substance layer
Diese Präformulierung wird zusammen mit den anderen Hilfsstoffen der Wirkstoffschicht (Mannitol, Calciumphosphat) in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbula mischer, Taumelmischer etc.) ca. 20 min und dann unter Zufügen der äußeren Phase (Polyacrylsäure, Magnesiumstearat, Talkum) nochmals 5 min gemischt.This pre-formulation, together with the other excipients of the active ingredient layer (mannitol, calcium phosphate) in a suitable mixer (type: cube mixer, turbula mixer, tumble mixer etc.), is repeated for about 20 minutes and then with the addition of the outer phase (polyacrylic acid, magnesium stearate, talc) 5 min mixed.
Herstellung der KlebeschichtProduction of the adhesive layer
Eisenoxidrot und Talkum werden in einer Kugelmühle innig verrieben. Anschließend mischt man ca. 20 min in einem geeigneten Mischer (Typ: Kubusmischer, Turbulamischer, Taumelmischer etc.) Mannitol und Calciumphosphat, gibt die Farbverreibung sowie Polyacrylsäure und Magnesiumstearat als äußere Phase hinzu und mischt nochmals 5 min.Iron oxide red and talc are in a ball mill rubbed intimately. Subsequently mix for approx. 20 min in a suitable mixer (type: cube mixer, Turbulatory, tumble mixer etc.) mannitol and calcium phosphate, gives the trituration as well as polyacrylic acid and magnesium stearate as the outer phase add and mix again for 5 min.
Wirkstoff- und Klebeschicht werden anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse entsprechend der Massenrelation zu Zweischichttabletten verpreßt.Active ingredient and adhesive layer subsequently on a suitable tablet press according to the mass relation compressed into two-layer tablets.
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