DE19823940A1 - Enterische Fluoxetinpellets - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Pharmazie und liefert eine ausgezeichnete enterische Rezeptur des Antidepressivums Fluoxetin.

Fluoxetin (N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin) ist ein Antidepressi­ vum, das beispielsweise aus der US-A-4 314 081 und US-A-4 626 549 bekannt ist. Die Wirkung von Fluoxetin basiert auf seiner Fähigkeit, die Aufnahme von Serotonin durch die Neuronen im zentralen Ner­ vensystem selektiv zu hemmen. In den Vereinigten Staaten von Amerika und zahlreichen anderen Staaten ist eine Indikation von Fluoxetin zur Behandlung von Depressionen, obsessiv-kompulsiven Störungen und Bulimie bekannt.

In den Vereinigten Staaten von Amerika umfassen die gegenwärtig verfügbaren pharmazeuti­ schen Formen für Fluoxetin in Form des Hydrochloridsalzes Kapseln und eine Lösung. Eine Tabletten­ rezeptur für Verbindungen vom Fluoxetintyp wird auch in der US-A-4 314 081 (Spalte 16, Z. 52-55) in Betracht gezogen. Jüngst wurde in der EP-A-0 693 28 1 eine dispergierbare Tablette offenbart. Eine Depot­ rezeptur von Fluoxetin ist in der US-A-4 847 092 beansprucht. Serotoninaufnahmehemmer beinhaltende Tabletten, die zur Verzögerung der Absorption und des Zerfalls zur "Aufrechterhaltung der Wirkung über eine längere Zeitdauer hinweg" beschichtet sind, werden allgemein in der US-A-4 444 778 (Spalte 6, Z. 10 und folgende) in Betracht gezogen. Rezepturen von R-Fluoxetin werden allgemein in der WO 92/13452 (gesteuerte Freisetzung und Langzeitfreisetzung (S. 19)) und der US-A-5 356 934 (Spalte 4) in Betracht gezogen. Eine ähnliche Lehre für S-Fluoxetin findet sich in der US-A-5 104 899.

Enterische Arzneimittelzubereitungen werden in einer derartigen Weise hergestellt, daß das Produkt unverändert den Magen eines Patienten passiert und sich auflöst und den Wirkstoff schnell frei­ setzt, wenn es den Magen verläßt und in den Dünndarm eintritt. Derartige Rezepturen werden seit langem verwendet und liegen üblicherweise in Tabletten- oder Pelletform vor, in der der Wirkstoff sich im inneren Teil der Tablette oder des Pellets befindet und in einem Film oder einer Umhüllung, dem "enterischen Über­ zug", eingeschlossen ist, der in sauren Umgebungen, wie dem Magen, unlöslich ist sich jedoch in nahezu neutralen Umgebungen, wie dem Dünndarm, auflöst.

Bei der Herstellung herkömmlicher enterischer Zubereitungen von Fluoxetin traten bestimmte Schwierigkeiten auf. Insbesondere zeigte sich, daß Fluoxetin mit zahlreichen enterischen Überzügen unter Bildung eines sich langsam auflösenden oder eines sich sogar nicht auflösenden Überzugs reagiert. Ähn­ liche Reaktionen mit enterischen Überzügen wurden bei anderen Arzneimitteln, nämlich Duloxetin, Nortrip­ tylin, Desipramin, Sertralin und Paroxetin, beobachtet.

Bei Duloxetin, das gegenwärtig eine klinische Bewertung als Kandidat für ein Antidepressi­ vum durchläuft, handelt es sich um (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalinyloxy)-2-thiophenpropanamin, das übli­ cherweise als Hydrochloridsalz verwendet wird. Eine enterische, einen Überzug aufweisende Rezeptur von Duloxetin ist in der US-A-5 508 276 zur Vermeidung eines sauren Abbaus der Verbindung im Magen be­ ansprucht.

Es würde beobachtet, daß ein von einer täglichen Verabreichung verschiedener Dosierplan aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin insbesondere für Aufrechterhaltungsdosen wirksam ist. Beispielsweise berichteten Burke und Mitarbeiter in Psychophamiacol. Bull., 31 (3), 524 (1995), daß eine einmal wöchentliche Gabe von 60 mg Fluoxetinhydrochlorid während einer Aufrechterhaltungstherapie (d. h. nach acht Wochen einer täglichen Verabreichung) so wirksam war wie eine tägliche Gabe von 20 mg. Montgomery und Mitarbeiter berichteten in Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244 (4), 211 (1994), daß eine alle zwei Wochen verabreichte Dosis von 120 mg Fluoxetin zur Behandlung einer wiederkehren­ den kurzen Depression unwirksam war. Benazzi und Mitarbeiter befürworteten in Pharmcopsychiatry, 27 (6), 246 (1994) die Gabe von 20 mg Fluoxetin pro Woche zur Verringerung von Nebeneffekten einer sexuellen Fehlfunktion. Obwohl die obigen Studien einzelne oder mehrere 20-mg-Kapseln zur Herbeifüh­ rung der angegebenen Therapie verwendeten, sind beispielsweise in Südafrika 60-mg-Kapseln von Fluoxe­ tinhydrochlorid zur Behandlung von Bulimie erhältlich.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin bestand bisher keinerlei wahrnehmbarer Bedarf nach der tatsächlichen Herstellung einer Fluoxetinzubereitung, die für eine längere "Abgabe" sorgt. Obwohl sich diese höheren Dosen von Fluoxetin als wirksam erwiesen haben, können sie mit Nebeneffek­ ten, wie Übelkeit, vermutlich infolge einer lokalen Reizung oder höherer Plasmaspiegel kurz nach der Ver­ abreichung verbunden sein. Folglich wurde nun erkannt, daß eine Rezeptur mit höheren Dosen an Fluoxetin (beispielsweise 60-120 mg), die die anfängliche Fluoxetinfreisetzung verringert, klinische Vorteile aufweist, d. h. daß derartige Rezepturen nicht nur für eine bequeme und wirksame einmal pro Woche erfolgende Ver­ abreichung sorgen, sondern auch den Vorteil von weniger Nebenwirkungen besitzen.

Es ist folglich wünschenswert, eine Rezeptur bzw. Zubereitung zu besitzen, die zur Bereitstel­ lung einer bequemen einzelnen Dosis zur Aufrechterhaltungstherapie, wie sie durch die obigen Artikel vor­ geschlagen wurde, bereitstellt, ohne daß eine Erhöhung der unerwünschten Nebenwirkungen auftritt.

Die vorliegende Erfindung basiert auf umfangreichen Untersuchungen zur Lösung der obigen und anderer Probleme und liefert eine ausgezeichnete Eigenschaften aufweisende enterische Zubereitung von Fluoxetin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein enterisches Fluoxetinpellet, das a) einen Kern aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) eine optionale Trennschicht, c) eine enterische Schicht, die Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel enthält, und d) eine optionale Deckschicht umfaßt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines enteri­ schen Fluoxetinpellets durch a) Bereitstellen eines Kerns aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharma­ zeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) gegebenenfalls Applizieren einer Trennschicht, die ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel umfaßt, auf den Kern, c) Applizieren einer enterischen Schicht, die HPMCAS und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel umfaßt, wobei das HPMCAS in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension appliziert wird und die Applikation in einer Vorrichtung vom Wirbelbettyp erfolgt, und d) gegebenenfalls Applizieren einer Deckschicht.

Hier und im folgenden in der Beschreibung und den Patentansprüchen der vorliegenden Erfin­ dung sind alle Prozentangaben, Verhältnisse, Anteile und dgl., sofern nicht anders angegeben, in Gewichts­ einheiten angegeben. Ausdrücke der Anteile des enterischen Produkts beziehen sich auf das Produkt in ge­ trockneter Form nach Entfernung des Wassers, in dem zahlreiche der Bestandteile gelöst oder dispergiert sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft Rezepturen, die Fluoxetin vorzugsweise in Form des Hy­ drochloridsalzes enthalten. Dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ist es jedoch wohlbekannt, daß auch andere Salzformen oder die freie Baseform zur Erreichung der gleichen günstigen Wirkungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, verwendet werden können. Darüber hinaus fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung auch Solvate von Fluoxetin und seine Salze sowie die freie Base, Salze und/oder Solvate der einzelnen Fluoxetinisomere, d. h. R-Fluoxetin und S-Fluoxetin (vgl. Ro­ bertson und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)). Hier und im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Fluoxetin", sofern nicht anders angegeben, alle diese Formen, obwohl Fluoxetinhydrochlorid selbstver­ ständlich die am meisten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.

Bei Verwendung hier und im folgenden in dieser Beschreibung bezeichnet der Ausdruck "Zucker" einen Zucker, der von einem reduzierenden Zucker verschieden ist. Ein reduzierender Zucker ist ein Kohlenhydrat, das Fehlingsche Lösung (oder Benedicts Lösung) oder Tollens Reagens reduziert. Alle Monosaccharide sind reduzierende Zucker, ebenso wie die meisten Disaccharide mit Ausnahme von Saccharose. Ein üblicher, häufig als Bindemittel oder Füllstoff verwendeter Zucker ist Lactose. Dieses Streckmittel eignet sich insbesondere für Tabletten, da es gut verpreßbar ist, sowohl ein Verdünnungsmittel als auch ein Bindemittel darstellt und billig ist. Es handelt sich jedoch hierbei um einen reduzierenden Zuc­ ker und es wurde festgestellt, daß Fluoxetin über die Zeit hinweg mit Lactose sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Bedingungen beschleunigten Stabilitätsbedingungen (Hitze) Wechselwirkungen eingeht. Folglich ist die Vermeidung von Lactose und anderer reduzierender Zucker in Fluoxetin enthaltenden Re­ zepturen für die vorliegende Erfindung kritisch. Wie im folgenden ausgeführt wird, ist Saccharose ein be­ vorzugter Zucker.

Die verschiedenen Komponenten und Schichten des Pellets werden im folgenden individuell zusammen mit den Verfahren zur Zugabe der unterschiedlichen Bestandteile zum Aufbau des Fluoxetinpel­ lets diskutiert.

Ein bevorzugter Kern für das Pellet wird durch Applizieren einer Fluoxetin enthaltenden Schicht auf einen inerten Kern hergestellt. Derartige inerte Kerne werden üblicherweise in der Pharmazie verwendet und lassen sich ohne Schwierigkeiten in allen Industrieländern käuflich erwerben. Der am mei­ sten bevorzugte Kern ist ein aus Stärke und Saccharose zur Verwendung in Konditorwaren sowie bei der Herstellung von Arzneimittein hergestellter Kern. Es können jedoch Kerne beliebiger pharmazeutisch ak­ zeptabler Streckmittel einschließlich von beispielsweise mikrokristalliner Cellulose, pflanzlichen Gummis, Wachsen und dgl. verwendet werden. Die primäre Eigenschaft des inerten Kerns ist, daß er sowohl bezüg­ lich Fluoxetin und der anderen Streckmittel im Pellet als auch bezüglich der Patienten, die schließlich das Pellet aufnehmen, inert ist.

Die Größe der Kerne hängt selbstverständlich von der gewünschten herzustellenden Pellet­ größe ab. Im allgemeinen können die Pellets eine Größe von 0,1 mm bis 2 mm aufweisen. Bevorzugte Kerne besitzen eine Größe von etwa 0,3 bis etwa 0,8 mm, um Endpellets in einem gewünschten bevorzug­ ten Größenbereich von etwa 0,5 bis etwa 1,5 mm Durchmesser herstellen zu können.

In jedem Fall ist es bevorzugt, daß die Kerne eine merklich enge Teilchengrößenverteilung aufweisen, um die Gleichmäßigkeit der verschiedenen aufzutragenden Überzüge und die Homogenität des Endprodukts zu verbessern. Beispielsweise lassen sich die Kerne nach solchen, die in Teilchengrößenbe­ reichen von 18-20 mesh, 20-25 mesh, 25-30 mesh oder 30-35 mesh zur Erreichung akzeptabler Größenver­ teilungen verschiedener absoluter Größen liegen, spezifizieren.

Die Menge der zu verwendenden Kerne hängt selbstverständlich vom Gewicht und der Dicke der aufgetragenen Schichten ab. Im allgemeinen machen die Kerne etwa 10 bis etwa 70% des Produkts aus. Insbesondere bewegt sich der Einsatz der Kerne zwischen etwa 15 und etwa 45% des Produkts.

Wenn die Herstellung des Pellets mit inerten Kernen beginnt, wird das Fluoxetin auf die Kerne aufgetragen, um im allgemeinen eine Arzneimittelendkonzentration von etwa 10 bis etwa 25% des Produkts zu erreichen. Die Fluoxetinmenge hängt selbstverständlich von der gewünschten Arzneimitteldosis und der Pelletmenge, die verabreicht werden soll, ab. Die Fluoxetindosis liegt in einem Bereich von 20-100 mg (Baseäquivalente), üblicherweise 80-90 mg, wobei die übliche Pelletmenge die Menge ist, die üblicherweise in Gelatinekapseln aufgenommen wird. Ein Vergleich des Volumens der Gelatinekapseln und der ge­ wünschten Dosen führt den Pharmazeuten zu einem Konzentrationsbereich von etwa 15 bis etwa 25% Fluoxetin im vorliegenden Produkt.

Etwas Aufmerksamkeit muß der Teilchengröße des Fluoxetins entgegengebracht werden. Die Verbindung kann in nadelartigen Kristallen, die ziemlich groß sein können, ausfallen. Ein Beschichten von Kernen mit Fluoxetin in Form von großen Nadeln kann schwierig sein, so daß es ratsam ist, das Fluoxetin vor Verwendung desselben im vorliegenden Produkt und Verfahren zu vermahlen oder in anderer Weise die Teilchengröße des Fluoxetins auf weniger als etwa 50 µm zu verringern.

Eine übliche bekannte Weise zur Beschichtung der Kerne mit Fluoxetin ist das "Pulverbe­ schichtungs"-Verfahren, bei dem die Kerne mit einer klebrigen Flüssigkeit oder einem Bindemittel ange­ feuchtet werden, worauf Fluoxetin in Form eines Pulvers zugegeben und anschließend das Gemisch ge­ trocknet wird. Ein derartiges Verfahren wird stetig in der industriellen pharmazeutischen Praxis durch­ geführt und geeignete Vorrichtungen befinden sich in täglichem Betrieb.

Derartige Geräte werden in der Tat in verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfah­ rens verwendet und werden folglich hier detailliert diskutiert. In der Vergangenheit wurde dieses Verfahren in herkömmlichen Lackiertrommeln, die den in Zuckerbeschichtungsverfahren verwendeten ähneln, durch­ geführt. Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Pellets verwendet werden, ein derartiges Gerät besitzt jedoch weniger effiziente Luftströmungs- und Trocknungsfähigkeiten, was die Applikationsraten ein­ schränkt, so daß es zu längeren Verarbeitungszeiten kommen kann, um Agglomerationen zu minimieren.

Andererseits kann das vorliegende Produkt in einer Wirbelbettvorrichtung (unter Verwendung einer Rotationsverarbeitungsvorrichtung) oder in einer Drehplattenvorrichtung, wie einem Freund-CF-Gra­ nulator (Vector Corporation, Marion, Iowa) hergestellt werden. Das Rotationsplattengerät besteht typi­ scherweise aus einem Zylinder, dessen Boden eine rotierende Platte ist. Die Bewegung der Masse der zu beschichtenden Teilchen erfolgt durch Reibung der Masse zwischen der stationären Wand des Zylinders und dem rotierenden Boden des Zylinders. Es können Mittel zur Applikation von warmer Luft zur Trocknung der Masse angebracht sein. Ferner können Flüssigkeiten auf die Masse aufgesprüht und gegen­ über der Trocknungsrate wie im Falle des Wirbelbetts abgestimmt werden.

Wenn ein Pulverüberzug appliziert werden soll, wird die Pelletmasse im vorliegenden Fall in einem klebrigen Zustand gehalten, worauf das daran zum Haften zu bringende Pulver - in diesem Fall Fluoxetin - kontinuierlich oder periodisch zugesetzt und an den klebrigen Pellets zum Haften gebracht wird. Wenn das gesamte Fluoxetin appliziert worden ist, wird das Einsprühen beendet und die Masse in einem Luftstrom getrocknet. Es kann geeignet oder bequem sein, dem Fluoxetin eine gewissen Menge inertes Pul­ ver zuzusetzen.

Der Schicht mit Fluoxetin können weitere Feststoffe zugesetzt werden. Diese Feststoffe kön­ nen zugesetzt werden, um das Beschichtungsverfahren nach Bedarf zu erleichtern, um den Strom zu unter­ stützen, die statische Aufladung zu verringern, den Masseaufbau zu unterstützen und eine glatte Oberfläche auszubilden. Es können inerte Substanzen, wie Talkum, Kaolin und Titandioxid, Gleitmittel, wie Magne­ siumstearat, fein verteiltes Siliciumdioxid, Crospovidon und nicht reduzierende Zucker, wie Saccharose, verwendet werden. Die Mengen derartiger Substanzen liegen in einem Bereich von etwa einigen Zehntel von 1% des Produkts bis zu etwa 20% des Produkts. Derartige Feststoffe sollten zur Herstellung einer glatten Oberfläche eine feine Teilchengröße von weniger als 50 µm aufweisen.

Das Fluoxetin wird an den Kernen zum Haften gebracht, indem ein im nassen Zustand klebri­ ges und haftendes pharmazeutisches Streckmittel aufgesprüht wird, das zu einem festen, zusammenhängen­ den Film trocknet. Pharmazeuten sind viele derartige Substanzen, von denen die meisten Polymere sind, bekannt und sie verwenden üblicherweise zahlreiche derartige Substanzen. Bevorzugte derartige Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Weitere derar­ tige Substanzen umfassen beispielsweise Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Akaziengummi und Gelatine. Die Menge des haftenden Streckmittels liegt in einem Bereich von etwa 4 bis etwa 12% des Pro­ dukts und hängt in starkem Maße von der Fluoxetinmenge, die an dem Kern zum Haften gebracht werden soll, ab.

Fluoxetin kann ferner auf den Kernen aufgebaut werden, indem eine Aufschlämmung, die Fluoxetin in Suspension in einer Lösung der Streckmittel der Fluoxetinschicht, gelöst oder suspendiert in ausreichend Wasser, um die Aufschlämmung sprühbar zu machen, umfaßt. Eine derartige Aufschlämmung kann durch eine Vorrichtung, die dazu geeignet ist, Suspensionen zu vermahlen, zur Verringerung der Teil­ chengröße von Fluoxetin gemahlen werden. Ein Vermahlen in Form einer Suspension ist wünschenswert, da es eine Stauberzeugung und Einschlußprobleme, die beim Vermahlen trockner pulverförmiger Arznei­ mittel entstehen, vermeidet. Ein bevorzugtes Verfahren zur Applikation dieser Suspension erfolgt in einer klassischen pharmazeutischen Wirbelbettbeschichtungsvorrichtung, wie der Wurster-Säule, die lediglich aus einem vertikalen Zylinder mit einem luftdurchlässigen Boden und einer Aufwärtssprühdüse kurz ober­ halb des Bodens oder einer Abwärtssprühdüse, die oberhalb der Produktmasse angeordnet ist, besteht. Der Zylinder wird mit den zu beschichtenden Teilchen beladen, worauf eine ausreichende Luftmenge durch den Zylinderboden angesaugt wird, um die Masse der Teilchen zu suspendieren, worauf die zu applizierende Flüssigkeit auf die Masse aufgesprüht wird. Die Temperatur der Wirbelluft wird mit der Sprührate abge­ glichen, um die Pellet- oder Tablettenmasse bei dem gewünschten Feuchtigkeitsgehalt und Klebrigkeitsge­ halt während des Aufbaus des Überzugs zu halten.

Andererseits kann der Kern monolithische Teilchen enthalten, in die das Fluoxetin eingebaut ist. Derartige Kerne können durch Granulationstechniken, die auf dem Gebiet der Pharmazie, insbesondere bei der Herstellung von körnigen Materialien für Preßtabletten weit verbreitet sind, hergestellt werden. Die Teilchengröße der Kerne ist zur Herstellung durch Preßtechniken zu gering, die Kerne können jedoch durch Einmischen des Fluoxetins in eine Masse pharmazeutischer Streckmittel, Anfeuchten der Masse mit Was­ ser oder einem Lösungsmittel, Trocknen und Aufbrechen der Masse in eine gewisse Größe aufweisende Teilchen in demselben Größenbereich, wie er oben für die inerten Kerne beschrieben wurde, hergestellt werden. Dies kann man mittels eines Extrudier- und Marumerisierverfahrens erreichen.

Der Kern für das Pellet kann ferner durch Vermischen von Fluoxetin mit herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen, um die gewünschte Konzentration zu erreichen, und Ausformen des Ge­ misches zu Kernen der gewünschten Größe durch herkömmliche Verfahren oder durch das von R.E. Sparks und Mitarbeiter beschriebene Verfahren (vgl. US-A-5 019 302 und 5 100 592) hergestellt werden.

Die Trennschicht zwischen dem fluoxetinhaltigen Kern und der enterischen Schicht ist nicht erforderlich, sie ist jedoch ein bevorzugtes Merkmal der Rezeptur. Die Funktionen der Trennschicht - falls erforderlich - sind es, eine glatte Grundlage für die Applikation der enterischen Schicht bereitzustellen, die Beständigkeit des Pellets gegenüber sauren Bedingungen zu verlängern und die Stabilität durch Hemmen jeglicher Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem enterischen Polymer in der enterischen Schicht zu verbessern.

Die Glättungsfunktion der Trennschicht ist rein mechanisch. Die Aufgabe dieser Glättungs­ funktion besteht darin, das Deckvermögen der enterischen Schicht zu verbessern und dünne Punkte darin, die durch Vorsprünge und Unregelmäßigkeiten auf dem Kern bedingt sind, zu vermeiden. Folglich ist um so weniger Material in der Trennschicht erforderlich, je glatter und freier von Unregelmäßigkeiten der Kern hergestellt werden kann. Der Bedarf für eine Glättung durch die Trennschicht kann vollständig vermieden werden, wenn das Fluoxetin extrem feine Teilchengrößen aufweist und der Kern so nah wie möglich in eine wahre Kugelform ausgeformt wurde.

Es wurde festgestellt, daß die Beständigkeit des Pellets gegenüber sauren Bedingungen deut­ lich und überraschend erhöht wird, wenn der Trennschicht ein pharmazeutisch akzeptabler nicht reduzie­ render Zucker zugesetzt wird. Folglich kann ein derartiger Zucker in die auf die Kerne applizierte Trenn­ schicht entweder in Form eines pulverförmigen Gemisches oder in Form einer Lösung als Teil der aufge­ sprühten Flüssigkeit eingearbeitet werden. Eine zuckerhaltige Trennschicht kann die zum Erreichen eines gegebenen Säurebeständigkeitsniveaus erforderliche Menge an enterischem Polymer verringern. Sie verrin­ gert somit die Kosten des vorliegenden formulierten Produkts merklich. Die Verwendung von weniger ente­ rischem Polymer verringert sowohl die Materialkosten als auch die Verarbeitungszeit und verringert ferner die zur Reaktion mit Fluoxetin verfügbare Polymermenge. Die Hemmung einer jeglichen Kern/enterische Schicht-Wechselwirkung ist mechanischer Art. Die Trennschicht unterbindet auf physikalische Weise ein direktes Inberührunggelangen der Komponenten im Kern und den enterischen Schichten. In einigen Fällen kann die Trennschicht auch als Diffusionsbarriere gegenüber einer Wanderung von Komponenten des Kerns oder der enterischen Schicht, die in Produktfeuchtigkeit gelöst sind, fungieren. Die Trennschicht kann ferner als Lichtbarriere verwendet werden, indem sie mit Mitteln, wie Titandioxid, Eisenoxiden und dgl. lichtundurchlässig gemacht wird.

Im allgemeinen besteht die Trennschicht aus kohärenten oder polymeren Materialien und fein­ pulvrigen festen Streckmitteln, die Füllstoffe darstellen. Wenn in der Trennschicht ein Zucker verwendet wird, wird er in Form einer wäßrigen Lösung appliziert und stellt ein Teil des kohärenten Materials oder das gesamte kohärente Material dar, das die Trennschicht zusammenklebt. Neben dem Zucker oder anstelle des Zuckers kann auch ein polymeres Material in der Trennschicht verwendet werden. Beispielsweise kön­ nen Substanzen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und dgl. in kleinen Mengen verwendet werden, um die Haftung und den Zusammenhalt der Trennschicht zu verbes­ sern.

Es ist des weiteren ratsam, in der Trennschicht ein Füllstreckmittel zu verwenden, um die Glattheit und Festigkeit der Schicht zu erhöhen. Substanzen, wie feinpulvriger Talkum, Siliciumdioxid und dgl., sind universell akzeptierte pharmazeutische Streckmittel, die, wie es unter diesen Umständen bequem ist, zugesetzt werden können, um die Trennschicht zu füllen und zu glätten.

Im allgemeinen kann die Zuckermenge in der Trennschicht in einem Bereich von etwa 2 bis etwa 10% des Produkts liegen, wenn ein Zucker überhaupt verwendet wird. Die Menge des polymeren oder sonstigen klebrigen Materials kann in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5% liegen. Die Menge an Füll­ stoff, wie Talkum, sollte in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 15%, bezogen auf das Endproduktgewicht, liegen.

Die Trennschicht kann durch Aufsprühen wäßriger Lösungen des Zuckers oder Polymermate­ rials und Einstäuben mit Füllstoff, wie es bei der Herstellung der Fluoxetinschicht beschrieben wurde, appliziert werden. Die Glätte und Homogenität der Trennschicht kann jedoch verbessert werden, wenn der Füllstoff gründlich in Form einer Suspension in der Lösung des Zuckers und/oder Polymermaterials dis­ pergiert ist und die Suspension unter Verwendung einer oben bei der Herstellung der Kerne mit Fluoxetin­ schichten beschriebenen Vorrichtung auf den Kern aufgesprüht und getrocknet wird.

Die enterische Schicht besteht aus einem enterischen Polymer, das hinsichtlich einer Verträg­ lichkeit mit Fluoxetin gemäß den obigen Ausführungen ausgewählt werden muß. Das Polymer muß ein solches sein, das lediglich eine kleine Zahl von Carbonsäuregruppen pro Gewichtseinheit oder wiederkeh­ render Einheit des Polymers aufweist. Das bevorzugte enterische Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulo­ seacetatsuccinat (HPMCAS). Gemäß Definition enthält dieses Produkt nicht weniger als 4% und nicht mehr als 28% Succinoylgruppen, bei denen es sich um die einzigen freien Carbonsäuregruppen in der Ver­ bindung handelt (vgl. japanische Standards pharmazeutischer Bestandteile 1991, S. 1216-21, Standard-Nr. 19026). HPMCAS ist von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japan, unter der Markenbezeichnung AQOAT erhältlich. Es ist in zwei Teilchengrößenhandelsklassen und drei Molekulargewichtsbereichen er­ hältlich. Die L-Handelsklasse mit einem anzahlgemittelten Molekulargewicht von 93.000 wird in den vor­ liegenden Beispielen verwendet. Andere Handelsklassen sollten jedoch auch verwendbar sein.

Die enterischen Polymere können als Überzüge aus wäßrigen Suspensionen, aus Lösungen in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder als Pulver appliziert werden. Eine Applikation aus or­ ganischen Lösungsmitteln wird gegenwärtig aufgrund der Kosten des Lösungsmittels und der Schwierig­ keiten sowohl bei der Beseitigung der Lösungsmitteldämpfe als auch bei der Rückgewinnung des verdampf­ ten Lösungsmittels in der pharmazeutischen Industrie in keinster Weise bevorzugt. Folglich wird in dieser Beschreibung die Applikation einer enterischen Schicht aus organischen Lösungsmitteln nicht detailliert erläutert. Der Pharmazeut wird jedoch erkennen, daß eine derartige Applikation auf jeden Fall möglich ist, wenn die Umstände es begünstigen.

Das enterische Polymer kann ferner nach einem von Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara und Mitarbeiter, Poster PT61 15, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27.-31. Oktober 1996) beschriebenen Verfahren appliziert werden. Wenn das enterische Polymer in Form eines Pulvers appliziert wird, wird das enterische Polymer direkt in festem Zustand den Tabletten oder Pellets zugesetzt, während Plastifizierungs­ mittel gleichzeitig auf die Tabletten oder Pellets aufgesprüht wird. Der Belag der festen enterischen Teil­ chen wird anschließend zu einem Film ausgehärtet. Das Härten erfolgt durch Besprühen der beschichteten Tabletten oder Pellets mit einer kleinen Menge Wasser und anschließendes Erwärmen der Tabletten oder Pellets während eines kurzen Zeitraums. Dieses Verfahren einer Applikation eines enterischen Überzugs kann unter Verwendung des oben bei der Herstellung von Kernen mit Fluoxetinschichten beschriebenen, gleichen Gerätetyps erfolgen.

Wenn das enterische Polymer in Form einer wäßrigen Suspension appliziert wird, taucht häu­ fig das Problem der Herstellung gleichmäßiger, zusammenhängender Filme auf. Es ist folglich sehr ratsam, eine feine Teilchenhandelsklasse zu beziehen oder die Teilchen des Polymers vor Applikation auf eine ex­ trem kleine Größe zu vermahlen. Das trockene Polymer kann entweder beispielsweise in einer Luftfein­ prallmühle vermahlen oder es kann eine Suspension hergestellt und das Polymer in Aufschlämmungsform vermahlen werden. Das Mahlen einer Aufschlämmung ist im allgemeinen bevorzugt, insbesondere da diese Vorgehensweise auch zum Mahlen des Füllstoffanteils der enterischen Schicht in derselben Stufe verwendet werden kann. Es ist ratsam, die mittlere Teilchengröße des enterischen Polymers auf einen Bereich von etwa 1 µm bis etwa 5 µm, vorzugsweise nicht größer als 3 µm, zu verringern.

Wenn das enterische Polymer in Form einer Suspension appliziert wird, ist es wichtig, sicher­ zustellen, daß die Suspension homogen bleibt und daß keine Bedingungen auftreten, die die Agglomeration des Polymers begünstigen. Derartige Vorkehrungen umfassen das Halten der Suspension in einem vorsich­ tig gerührten Zustand, jedoch nicht ein so kräftiges Verrühren, daß Schaum erzeugt wird, und ein Sicher­ stellen, daß die Suspension nicht in Strudeln, beispielsweise in Düsenteilen oder in übergroßen Einleitungs­ rohren, stehenbleibt. Häufig agglomerieren Polymere in Suspensionsform, wenn die Suspension zu warm wird, wobei die kritische Temperatur in einzelnen Fällen bei nur 30°C liegen kann. Da Sprühdüsen und Rohre in einer üblichen Vorrichtung vom Wirbelbettyp heißer Luft ausgesetzt sind, muß darauf geachtet werden, sicherzustellen, daß die Suspension in starker Bewegung durch die Vorrichtung hindurch gehalten wird, um die Rohrleitungen und Düsen zu kühlen. Wenn HPMCAS verwendet wird, ist es insbesondere ratsam, die Suspension vor Applikation auf Temperaturen unter 20°C abzukühlen, die Rohre und Düsen durch Hindurchpumpen von etwas kaltem Wasser durch sie vor Beginn eines Hindurchpumpens der Sus­ pension abzukühlen und Einleitungsrohre mit einem so kleinen Durchmesser, wie es die Sprührate gestattet, zu verwenden, so daß die Suspension in den Rohren in rascher Bewegung gehalten werden kann.

Erfindungsgemäß ist es jedoch bevorzugt, das enterische Polymer, sofern es möglich ist, in Form einer wäßrigen Lösung zu applizieren. Im Falle von HPMCAS kann ein Auflösen des Polymers durch Neutralisieren des Polymers vorzugsweise mit Ammoniak erreicht werden. Ein Neutralisieren des Polymers kann lediglich durch Zugeben von Ammoniak, vorzugsweise in Form einer wäßrigen Amino­ niumhydroxidlösung zu einer Suspension des Polymers in Wasser, erreicht werden. Ein vollständiges Neu­ tralisieren führt zu einem vollständigen Auflösen des Polymers bei einem pH-Wert von etwa 5,7 bis 5,9. Gute Ergebnisse werden auch erzielt, wenn das Polymer teilweise neutralisiert wird, indem weniger als die äquivalente Menge Ammoniak zugegeben wird. In einem derartigen Fall verbleibt das Polymer, das nicht neutralisiert wurde, in suspendierter Form in Suspension in einer Lösung des neutralisierten Polymers. Wie oben ausgeführt, ist es selbstverständlich wichtig, die Teilchengröße des Polymers zu steuern, wenn man sich eines derartigen Verfahrens bedient. Die Verwendung eines neutralisierten Polymers liefert auf noch einfachere Weise eine glatte, zusammenhängende enterische Schicht als bei Verwendung eines suspendier­ ten Polymers, wobei die Verwendung eines teilweise neutralisierten Polymers dazwischenliegende Glatt­ heits- und Kohärenzgrade liefert. Insbesondere wenn die enterische Schicht über eine sehr glatte Trenn­ schicht appliziert wird, können mit einem teilweise neutralisierten enterischen Polymer ausgezeichnete Er­ gebnisse erreicht werden.

Das Ausmaß der Neutralisation kann über einen Bereich hinweg verändert werden, ohne daß die Ergebnisse oder die Einfachheit des Betriebs beeinträchtigt werden. Beispielsweise ist ein Betrieb bei einer etwa 25%igen bis etwa 100%igen Neutralisierung erfindungsgemäß bevorzugt. Ein weiterer bevor­ zugter Zustand ist eine etwa 45%ige bis etwa 100%ige Neutralisierung. Ein weiterer bevorzugter Zustand ist eine etwa 65%ige bis etwa 100%ige Neutralisierung. Eine noch weitere bevorzugte Art der Neutralisie­ rung ist eine etwa 25 bis etwa 65%ige Neutralisierung. Es wurde jedoch festgestellt, daß das enterische Polymer im erhaltenen Produkt nach Trocknen in einem geringeren Ausmaß als bei Applikation neutrali­ siert ist. Wenn neutralisiertes oder teilweise neutralisiertes HPMCAS appliziert wird, ist das HPMCAS im Endprodukt zu etwa 0 bis etwa 25% neutralisiert, vorzugsweise zu etwa 0 bis etwa 15% neutralisiert.

Die meisten enterischen Polymere erfordern zum Erzielen der besten Ergebnisse die Zugabe eines Plastifizierungsmittels. Im Falle von HPMCAS ist das bevorzugte Plastifizierungsmittel Triethyl­ citrat, das in einer Menge von bis zu etwa 15 bis 30% der Menge an enterischem Polymer in der appli­ zierten wäßrigen Suspension verwendet wird. Wenn ein neutralisiertes HPMCAS verwendet wird, können kleinere Mengen oder kein Plastifizierungsmittel erforderlich sein.

Ferner werden üblicherweise geringfügige Bestandteile, wie Antischaummittel, Suspendiermit­ tel, wenn das Polymer in suspendierter Form vorliegt, und grenzflächenaktive Mittel, um das Glätten des Films zu unterstützen, verwendet. Beispielsweise können Siliconantischaummittel, grenzflächenaktive Mit­ tel, wie Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat und dgl., und Suspendiermittel, wie Carboxymethylcellulose, pflanzliche Gummis und dgl., in Mengen, die im allgemeinen in einem Bereich von bis zu 1% des Produkts liegen, verwendet werden.

Üblicherweise wird eine enterische Schicht mit einem pulverförmigen Streckmittel, wie Tal­ kum, Glycerylmonostearat oder hydratisiertem Siliciumdioxid gefüllt, um die (gewünschte) Dicke der Schicht aufzubauen, sie zu verfestigen, die statische Aufladung zu verringern und die Teilchenkohäsion zu verringern. Dem enterischen Polymergemisch können Mengen derartiger Feststoffe im Bereich von etwa 1 bis etwa 10% des Endprodukts zugesetzt werden. Üblicherweise liegt hierbei die Menge des enterischen Polymers selbst in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 25, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 10 bis etwa 20%.

Die Applikation der enterischen Schicht auf die Pellets erfolgt nach demselben oben ausge­ führten allgemeinen Vorgehen unter Verwendung einer Vorrichtung vom Wirbelbettyp mit gleichzeitigem Aufsprühen enterischer Polymerlösung oder -Suspension und Trocknen mit warmer Luft. Die Temperatur der trocknenden Luft und die Temperatur der zirkulierenden Pelletmasse sollte in Bereichen, wie sie von Herstellern des enterischen Polymers empfohlen werden, gehalten werden.

Nicht in jedem Fall ist eine Deckschicht über der enterischen Schicht notwendig. Häufig ver­ bessert sie jedoch die Eleganz des Produkts und seine Handhabbarkeit, Lagerfähigkeit und Verarbeitbarkeit und kann ferner weitere Vorzüge liefern. Die einfachste Deckschicht ist eine kleine Menge von etwas weni­ ger als 1% eines antistatischen Bestandteils, wie Talkum oder Siliciumdioxid, die einfach auf die Oberflä­ che der Pellets gestäubt wird. Eine weitere einfache Deckschicht ist eine kleine Menge von etwa 1% eines Wachses, wie Bienenwachs, das auf die zirkulierende Pelletmasse aufgeschmolzen wird, um die Pellets weiter zu glätten, die statische Aufladung zu verringern, jegliche Neigung der Pellets aneinander zu kleben, zu verhindern und die Hydrophobie der Oberfläche zu erhöhen.

Komplexere Deckschichten können aus einer aufgesprühten Deckschicht aus Bestandteilen be­ stehen. Beispielsweise kann eine dünne Schicht aus Polymermaterial, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dgl., in einer Menge von beispielsweise etwa 2 bis etwa 10% appliziert werden. Das Polymermaterial kann ferner eine Suspension aus Trübungsmittel, Schüttgut, wie Talkum, oder Fär­ bematerial, insbesondere ein opakes feinteiliges Färbematerial, wie rotes oder gelbes Eisenoxid, tragen. Eine derartige Schicht löst sich im Magen rasch aufs wobei die enterische Schicht zum Schutz des Fluoxe­ tins zurückgelassen wird. Sie liefert jedoch ein besseres Maß an pharmazeutischer Eleganz und Schutz gegenüber mechanischer Beschädigung des Produkts.

Auf das vorliegende Produkt zu applizierende Deckschichten bestehen im wesentlichen aus den üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Typen, um enterische Produkte zu glätten, zu versiegeln und zu färben und können in üblicher bekannter Weise formuliert und appliziert werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung einer Zahl unterschiedlicher enteri­ scher Granulate, die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. Die Beispiele veranschaulichen die vorliegenden enterischen Pellets und ihre Herstellungsverfahren.

In jedem Beispiel findet sich zuerst eine Liste von Materialien, die die Menge eines jeden ver­ wendeten Bestandteils zur Herstellung einer einzelnen Einheitsdosis des Granulats angibt. Nach der Mate­ rialliste wird das Verfahren unter Angabe der Vorrichtung und der Ansatzgröße, die in den verschiedenen Herstellungsstufen verwendet wurden, beschrieben.

Beispiel 1 90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste
AL=L<Kerne
Sacccarose-Stärke-Nonpareils (30-35 mesh)	134,15 mg
AL=L<Fluoxetinschicht
Fluoxetin	100,58 mg
Saccharose	25,72 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	12,89 mg
AL=L<Trennschicht
Hydroxypropylmethylcellulose	9,45 mg
Saccharose	28,24 mg
Talkum (500 mesh)	50,21 mg
AL=L<Enterische Schicht
HPMCAS-LF	65,66 mg
Triethylcitrat	13,14 mg
Talkum (500 mesh)	19,66 mg
AL=L<Deckschicht
Weißes Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)	43,02 mg
HPMC	0,78 mg
Talkum	Spuren
513,50 mg

Die Fluoxetinschicht wurde durch Suspendieren von Fluoxetinhydrochlorid (25% g/g) in einer Bindemittellösung aus 6,4% (g/g) Saccharose und 3,2% (g/g) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) aufgebaut. Die erhaltene Suspension wurde anschließend durch eine Coball-Mühle (Fryma Maschinen AG, Rheinfelden, Schweiz) Modell MS-12 geführt, um die Teilchengröße der Arzneimittelmasse zu verringern. Die vermahlene Suspension wurde anschließend auf 1,5 kg Saccharose-Stärke-Nonpareils in einem Wir­ belbetttrockner, der mit einer Wurster-Säule ausgerüstet war, appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge an Fluoxetinhydrochloridsuspension wurden die Fluoxetinkernpellets im Wirbel­ betttrockner vollständig getrocknet.

Anschließend wurde die aus Talkum (12% g/g), Saccharose (6,75% g/g) und Hydroxypro­ pylmethylcellulose (2,25% g/g) bestehende Trennschicht in Form einer wäßrigen Suspension auf die Fluo­ xetinkernpellets appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Suspensionsmenge wurden die Pellets in dem Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet.

Bei dem enterischen Überzug handelt es sich um eine wäßrige Suspension aus Hydroxypro­ pylmethylcelluloseacetatsuccinat vom Typ LF (6% g/g), Talkum (1,8% g/g), Triethylcitrat (1,2% g/g), die durch Zugabe von 0,47% (g/g) Ammoniumhydroxid vollständig neutralisiert war. Diese Suspension des enterischen Überzugs wurde auf die mit der Trennschicht beschichteten Fluoxetinpellets appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge der Suspension des enterischen Überzugs wurden die Pellets im Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet, worauf eine kleine Menge Talkum zugegeben wurde, um die statische Aufladung zu verringern.

Anschließend wurde eine aus weißem Farbgemisch (bestand aus Titandioxid und Hydroxy­ propylmethylcellulose) (8% g/g) und Hydroxypropylmethylcellulose (2% g/g) bestehende Deckschicht appliziert. Nach Beendigung der Applikation der gewünschten Menge der Suspension des Farbüberzugs wurden die Pellets im Wirbelbetttrockner vollständig getrocknet, worauf eine kleine Menge Talkum zuge­ geben wurde, um die statische Aufladung zu verringern. Die erhaltenen Pellets wurden auf den Fluoxetinge­ halt untersucht und in Kapseln eingefüllt, um 90 mg Fluoxetinbase bereitzustellen.

Beispiel 2 90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste
AL=L<Kerne
Sacccarose-Stärke-Nonpareils (30-35 mesh)	134,19 mg
AL=L<Fluoxetinschicht
Fluoxetinhydrochlorid	100,62 mg
Saccharose	25,77 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	12,89 mg
AL=L<Trennschicht
Hydroxypropylmethylcellulose	6.12 mg
Saccharose	18,27 mg
Talkum (500 mesh)	32,49 mg
AL=L<Enterische Schicht
HPMCAS-LF	74,89 mg
Triethylcitrat	14,96 mg
Talkum (500 mesh)	21,77 mg
AL=L<Deckschicht
Weißes Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)	43,02 mg
HPMC	10,78 mg
Talkum	Spuren
493,65 mg

Das Produkt wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt.

Beispiel 3 90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste
AL=L<Kerne
Sacccarose-Stärke-Nonpareils (30-35 mesh)	121,01 mg
AL=L<Fluoxetinschicht
Fluoxetinhydrochlorid	100,60 mg
Saccharose	25,75 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	12,85 mg
AL=L<Trennschicht
Hydroxypropylmethylcellulose	9,48 mg
Saccharose	28,38 mg
Talkum (500 mesh)	50,45 mg
AL=L<Enterische Schicht
HPMCAS-LF	66,78 mg
Triethylcitrat	13,36 mg
Talkum (500 mesh)	20,01 mg
AL=L<Deckschicht
Weißes Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)	44,30 mg
HPMC	11,09 mg
Talkum	Spuren
504,06 mg

Das Produkt wurde im wesentlichen gemäß dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Verfahren maßstabmäßig vergrößert wurde und mit 25 kg Saccharos-Stärk-Non­ pareils begonnen wurde.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist allgemein ferner eine folgende Rezeptur:

90 mg Fluoxetinbase pro Kapsel

Materialienliste
AL=L<Kerne
Sacccarose-Stärke-Nonpareils (30-35 mesh)	100-150 mg
AL=L<Fluoxetinschicht
Fluoxetinhydrochlorid	100,5-100,8 mg
Saccharose	20-30 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	10-15 mg
AL=L<Trennschicht
Hydroxypropylmethylcellulose	4-12 mg
Saccharose	15-35 mg
Talkum (500 mesh)	25-60 mg
AL=L<Enterische Schicht
HPMCAS-LF	60-90 mg
Triethylcitrat	10-20 mg
Talkum (500 mesh)	15-25 mg
AL=L<Deckschicht
Weißes Farbgemisch (HPMC + Titandioxid)	35-55 mg
HPMC	5-15 mg
Talkum	Spuren

Gemäß den obigen Beispielen hergestellte Pallets und mit verschiedenen Chargen derartiger Pellets gefüllte Gelatinekapseln wurden in üblicher, auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannter Weise gründlich getestet. Die Ergebnisse der Stabilitätstests zeigen, daß die Pellets und Kapseln eine ausreichende Lagerstabilität besitzen, um in herkömmlicher, auf dem Gebiet der Pharmazie gebräuchlicher Weise ver­ breitet, auf den Markt gebracht und verwendet werden zu können.

Die Untersuchungen zeigen ferner, daß die Pellets und Kapseln die herkömmlichen Tests be­ züglich eines enterischen Schutzes unter im Magen vorherrschenden Bedingungen bestehen. Es wurde fer­ ner gezeigt, daß die Pellets ihre Fluoxetinbeladung akzeptabel rasch freisetzen, wenn sie Bedingungen aus­ gesetzt werden, wie sie im Dünndarm herrschen. Folglich wurde gezeigt, daß durch die vorliegende Erfin­ dung die Probleme gelöst wurden, die bisher bei der Formulierung anderer Fluoxetinpellets auftraten.

Die erfindungsgemäße Rezeptur kann zur Behandlung von Menschen, die an Depressionen (einschließlich größeren Depressionen (einzelne Anfälle, immer wiederkehrende Anfälle, Melancholie), atypischen Depressionen, Dysthymie, subsyndromaler Depression, agitierter Depression, retardierter De­ pression, comorbider Depression bei Krebs, Diabetes oder Postmyokardinfarkt, Involutionsdepression, manisch depressiven Psychosen, psychotischen Depressionen, endogener Depression und reaktiven Depres­ sionen), obsessiv-kompulsiven Störungen oder Bulimieleiden, verwendet werden. Darüber hinaus kann die Rezeptur zur Behandlung von Menschen verwendet werden, die an Schmerzen (Verabreichung alleine oder in Kombination mit Morphin, Codein oder Dextropropoxyphen), obsessiv-kompulsiven Persönlichkeitsstö­ rungen, posttraumatischen Stressreaktionen, Bluthochdruck, Atherosklerose, Angstzuständen, Anorexia nervosa, panischer Angst, sozialen Phobien, Stottern, Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Alzhei­ merscher Krankheit, Alkoholmißbrauch, Appetitstörungen, Gewichtverlust, Platzangst, Verbesserung des Gedächtnisses, Amnäsie, Aufhören mit dem Rauchen, Symptomen in Verbindung mit dem Nikotinentzugs­ syndromen, Störungen der Stimmung und/oder des Appetits in Verbindung mit prämenstruellem Syndrom, Niedergeschlagenheit und/oder Begierde nach Kohlenhydraten in Verbindung prämenstruellem Syndrom, Stimmungsstörungen, Appetitstörungen oder Störungen, die zu Rückfällen in Verbindung mit Nikotinent­ zug beitragen, Störungen des zirkadianen Rhythmus, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Hypochondrie, prämenstruellem Syndrom (PMS), späte Lutealphasendysphoriestörungen, prämenstruellen Dysphoriesto­ rungen, Trichotillomanie, Symptomen nach Unterbrechen von anderen Antidepressiva, agressi­ ven/intermittierenden explosiven Störungen, zwanghaftem Spielen, zwanghaftem Geldausgeben, zwanghaf­ tem Sex, Störungen bei der Verwendung von Psychopharmaka, sexuellen Störungen, Schizophrenie, vor­ zeitigem Samenerguß oder psychiatrischen Störungen, die unter Streß, Kummer, Ärger, Überempfindlich­ keit gegen Zurückweisung und dem Fehlen mentaler oder physischer Energie ausgewählt sind, leiden.

Obwohl es sicherlich selbstverständlich ist, daß die tatsächlich zu verabreichende Fluoxetin­ menge im Hinblick auf alle relevanten Umstände, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, dem ana­ tomischen Geschlecht, Gewicht, Alter und anderen physischen Eigenschaften des Patienten bestimmt wird, umfassen zahlreiche für die obigen Zustände ratsame bevorzugte Therapien die Verwendung einer Dosis von 60 bis 120 mg Fluoxetin. Beispielsweise ist es nicht unüblich, daß ein Patient zu Beginn der Behand­ lung etwa zwei Monate lang 20 mg pro Tag erhält, worauf auf eine Aufrechterhaltungsdosis von beispiels­ weise 60 bis 120 mg (insbesondere 90 mg) einmal pro Woche umgeschwenkt wird. In ähnlicher Weise kann ein Patient zur Behandlung von beispielsweise Bulimie eine Anfangsdosis von 60 mg pro Tag und später zur Aufrechterhaltung 90 bis 120 mg pro Woche erhalten. Die erfindungsgemäße Rezeptur erlaubt es, daß eine einzelne Rezeptur mit der Fähigkeit, in unterschiedlichen Dosen entweder während einer anfänglichen Titration der Dosis (beispielsweise ein Erhöhen von 20 mg pro Tag auf 60 oder 90 mg pro Tag oder ein Senken von 60 mg auf 20 mg) oder zum späteren Verändern der Dosiertherapie, beispielsweise von der Anfangstherapie auf eine Erhaltungstherapie verwendet zu werden, von Ärzten verschrieben, von Pharma­ zeuten geliefert und von Patienten eingenommen wird.

Neben den obigen Kapseln, die lediglich Fluoxetin als Wirkstoff enthalten, kann ein Kombi­ nationsprodukt aus Fluoxetin insbesondere in Form des Hydrochloridsalzes mit Pindolol gemäß der Be­ schreibung in der europäischen Patentveröffentlichung 687 472 hergestellt werden. Diese Wirkstoffe sind im allgemeinen in Mengen von etwa 60 bis 120 mg Fluoxetinhydrochlorid und 1 bis 60 mg Pindolol vor­ handen.

Claims (25)

1. Enterisches Fluoxetinpellet, das a) einen Kern aus Fluoxetin und einem oder mehreren phar­ mazeutisch akzeptablen Streckmitteln, b) eine optionale Trennschicht, c) eine enterische Schicht, die Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) und ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel enthält, und d) eine optionale Deckschicht enthält.

2. Pellet nach Anspruch 1, worin die Trennschicht vorhanden ist.

3. Pellet nach Anspruch 2, worin die Trennschicht einen pharmazeutisch akzeptablen Zucker enthält.

4. Pellet nach Anspruch 3, wobei der Zucker Saccharose ist.

5. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die mittlere Teilchengröße des Fluoxetins etwa 50 µm oder weniger beträgt.

6. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Kern einen inerten Kern umfaßt, auf dem Fluoxetin als Schicht, die darüber hinaus ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel enthält, abge­ schieden ist.

7. Pellet nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das HPMCAS in einem Maße teilweise neutralisiert ist, daß 0 bis etwa 15% der Bernsteinsäuregruppen neutralisiert sind.

8. Pellet nach Anspruch 7, wobei das HPMCAS mit Ammoniak neutralisiert ist.

9. Rezeptur, die mehrere enterische Fluoxetinpellets nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.

10. Rezeptur nach Anspruch 9, die 20 bis 100 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

11. Rezeptur nach Anspruch 9, die etwa 80 bis 90 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

12. Rezeptur nach Anspruch 9, die etwa 90 mg Fluoxetin (Baseäquivalente) enthält.

13. Rezeptur nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das Fluoxetin in Form von Fluoxetin­ hydrochlorid vorhanden ist.

14. Rezeptur nach einem der Ansprüche 9 bis 13, die des weiteren Pindolol enthält.

15. Rezeptur nach Anspruch 9, die die folgenden Bestandteile enthält: AL=L<Kerne Sacccarose-Stärke-Nonpareils (30-35 mesh) 100-150 mg AL=L<Fluoxetinschicht Fluoxetinhydrochlorid 100,5-150 mg100,8 mg Saccharose 20-150 mg30 mg Hydroxypropylmethylcellulose 10-150 mg15 mg AL=L<Trennschicht Hydroxypropylmethylcellulose 4-150 mg12 mg Saccharose 15-150 mg35 mg Talkum (500 mesh) 25-150 mg60 mg AL=L<Enterische Schicht HPMCAS-LF 60-150 mg90 mg Triethylcitrat 10-150 mg20 mg Talkum (500 mesh) 15-150 mg25 mg AL=L<Deckschicht Weißes Farbgemisch (HPMC + Titandioxid) 35-150 mg55 mg HPMC 5-150 mg15 mg Talkum Spuren

16. Gelatinekapsel, die eine Rezeptur nach einem der Ansprüche 9 bis 15 enthält.

17. Verwendung einer Rezeptur nach einem der Ansprüche 9 bis 15 zur Behandlung von pressionen, obsessiv-kompulsiven Störungen, Bulimie, Schmerzen (Rezeptur enthält gegebenenfalls auch Morphin, Codein oder Dextropropoxyphen), obsessiv-kompulsiven Persönlichkeitsstörungen, posttraumati­ schen Stressreaktionen, Bluthochdruck, Atherosklerose, Angstzuständen, Anorexia nervosa, panischer Angst, sozialen Phobien, Stottern, Schlafstörungen, chronischer Müdigkeit, Alzheimerscher Krankheit, Alkoholmißbrauch, Appetitstörungen, Gewichtverlust, Platzangst, Verbesserung des Gedächtnisses, Am­ näsie, Aufhören mit dem Rauchen, Symptomen in Verbindung mit dem Nikotinentzugssyndrom, Störungen der Stimmung und/oder des Appetits in Verbindung mit prämenstruellem Syndrom, Niedergeschlagenheit und/oder Begierde nach Kohlenhydraten in Verbindung prämenstruellem Syndrom, Stimmungsstörungen, Appetitstörungen oder Störungen, die zu Rückfällen in Verbindung mit Nikotinentzug beitragen, Störungen des zirkadianen Rhythmus, Borderline-Persönlichkeitsstörungen, Hypochondrie, prämenstruellem Syndrom (PMS), späten Lutealphasendysphoriestörungen, prämenstruellen Dysphoriestörungen, Trichotillomanie, Symptomen nach Unterbrechen von anderen Antidepressiva, agressiven/intermittierenden explosiven Stö­ rungen, zwanghaftem Spielen, zwanghaftem Geldausgeben, zwanghaftem Sex, Störungen bei der Verwen­ dung von Psychopharmaka, sexuellen Störungen, Schizophrenie, vorzeitigem Samenerguß oder psychiatri­ schen Störungen, die unter Streß, Kummer, Ärger, Überempfindlichkeit gegen Zurückweisung und dem Fehlen mentaler oder physischer Energie ausgewählt sind, leiden.

18. Verfahren zur Herstellung eines enterischen Fluoxetinpellets durch a) Bereitstellen eines Kerns aus Fluoxetin und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln; b) gegebenenfalls Applizieren einer Trennschicht, die ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel enthält, auf den Kern; c) Applizieren einer enterischen Schicht, die HPMCAS und ein oder mehrere pharmazeutisch ak­ zeptable Streckmittel enthält, wobei das HPMCAS in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension appli­ ziert wird und die Applikation in einer Vorrichtung vom Wirbelbettyp erfolgt; und d) gegebenenfalls Applizieren einer Deckschicht.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das HPMCAS vollständig oder teilweise neutralisiert ist.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das HPMCAS in einem Maße neutralisiert ist, daß etwa 25 bis etwa 100% der Bernsteinsäuregruppen neutralisiert sind.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, wobei das HPMCAS mit Ammoniak oder Ammoniumhydroxid neutralisiert ist.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei der Kern durch Applizieren von Fluoxetin und eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Streckmittel auf einen inerten Kern herge­ stellt ist.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei die Trennschicht appliziert ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Trennschicht einen pharmazeutisch akzeptablen Zucker enthält.

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Zucker Saccharose ist.