DE19813010A1 - Mikrokapseln mit verzögertem Release - Google Patents

Mikrokapseln mit verzögertem Release

Info

Publication number
DE19813010A1
DE19813010A1 DE1998113010 DE19813010A DE19813010A1 DE 19813010 A1 DE19813010 A1 DE 19813010A1 DE 1998113010 DE1998113010 DE 1998113010 DE 19813010 A DE19813010 A DE 19813010A DE 19813010 A1 DE19813010 A1 DE 19813010A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
solution
microcapsules
chitosan
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1998113010
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Bayer
Bernd Hahn
Anna Majeres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Original Assignee
Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG filed Critical Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Priority to DE1998113010 priority Critical patent/DE19813010A1/de
Priority to AU28365/99A priority patent/AU736941B2/en
Priority to EP99908958A priority patent/EP1063970A1/de
Priority to CA002325554A priority patent/CA2325554A1/en
Priority to PCT/EP1999/001625 priority patent/WO1999048479A1/de
Priority to JP2000537529A priority patent/JP2002507472A/ja
Publication of DE19813010A1 publication Critical patent/DE19813010A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q13/00—Formulations or additives for perfume preparations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß DOLLAR A a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend DOLLAR A È 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und DOLLAR A È 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2200 und 40000 g/Mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50000 g/Mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCI enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95 DEG C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCI enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCI-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und DOLLAR A b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mikrokapseln mit einem stark verzögerten Release der Wirkstoffe.
Unter dem Begriff Mikrokapseln versteht man Kapseln in einer Größe von 50 nm bis 3 mm, die eine äußere Hülle aus Polymeren und eine innere, meist flüssige Phase aufweisen. Mikrokapseln werden üblicherweise durch Einkapselung feindisperser flüssiger Phasen durch Umhüllung mit filmbildenden Polymeren hergestellt. Solche Mikrokapseln finden vor allem auf dem Gebiet von Depotpräparaten Anwendung, demzufolge der in der inneren Phase der Mikrokapseln befindliche Wirkstoff durch die Hülle der Mikrokapsel geschützt ist und nicht sofort, sondern erst mit einem ver­ zögerten Release (Wirkstofffreisetzung), freigesetzt wird.
Es ist bekannt, Mikrokapseln durch Zerstäuben einer organischen Polymer-Lösung herzustellen, wobei die auf diese Weise hergestellten Flüssigkeitströpfchen in ein Fällbad eingesprüht werden.
So beschreibt die US-A-4 352 883 einen 2-Stufen-Prozeß zur Herstellung von Mikro­ kapseln, in denen lebende Zellen, wie z. B. Langerhans'sche Inselzellen, verkapselt werden. Hierzu werden die lebenden Zellen in Natriumalginat suspendiert und diese Suspension in ein Fällbad gesprüht, das mehrwertige Kationen (beispielsweise Ca2+) enthält. Hierbei kommt es an der Grenzfläche zur physikalischen Vernetzung des Alginats durch das mehrwertige Kation. Im zweiten Schritt werden die so hergestell­ ten Kapseln mit einem kationischen Polymer gemischt, was eine weitere physikali­ sche Vernetzung bewirkt. Als Polykationen werden in dieser Druckschrift Poly­ ethylenimin und Polylysin genannt.
Diese Kapseln sind für Proteine mit einem Molekulargewicht von weniger als 100.000 g/mol vollständig durchlässig. Es gibt folglich keinen verzögerten Release dieser Substanzen.
Die US-A-5 389 379 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei dem die mittels einer Ultraschalldüse hergestellten Flüssigkeitströpfchen zuerst in eine Flüssigkeit eingebracht werden, in der die Flüssigkeitströpfchen nicht löslich sind (beispielsweise in Ethanol). Anschließend wird diese Flüssigkeit durch Wasser ersetzt, um die Mikrokapseln zu vernetzen.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß der zu verkapselnde Wirkstoff zusammen mit dem filmbildenden Polymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden muß. Dies schränkt die Auswahl an Wirkstoffen aufgrund ihrer Löslichkeit und mögli­ cher Denaturierung durch das Lösungsmittel erheblich ein.
Weiter ist bekannt, zur Herstellung von Mikrokapseln Chitosan zu verwenden. Chito­ san ist der allgemeine Begriff für ein Polymer, das durch Deacetylierung von Chitin, einem unverzweigten β(1-4)-verknüpften Polysaccharid von 2-Acetamido-2-desoxy- D-glucose (N-Acetyl-D-glucosamin), erhältlich ist.
Chitosan kann durch folgende Formel beschrieben werden,
wobei das Verhältnis von deacetylierten zu acetylierten Segmenten größer als 1 ist und das zahlenmittlere Molekulargewicht zwischen 50.000 und mehreren Millionen g/mol beträgt. Dieses Chitosan ist in Wasser unlöslich und kann beispielsweise von der Firma Fluka bezogen werden.
So beschreiben C.A. McKnight et al. in Journal of Bioactive and Compatible Poly­ mers, Vol. 3,1988, S. 334 bis 355 ein dreistufiges Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln auf Basis von Alginat und Chitosan. Entsprechend diesem Verfahren wird zuerst die den Wirkstoff enthaltende Alginatlösung in eine Calciumchloridlösung eingebracht, wo eine erste Härtung der äußeren Kapseloberfläche stattfindet. An­ schließend werden die gehärteten Kapseln mit einer Chitosanlösung überzogen, was zu einer Vernetzung der äußeren Hülle führt. Zuletzt werden die auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln mit Alginat nachgewaschen. Das in dieser Druckschrift ver­ wendete Chitosan weist ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 160.000 bis 330.000 auf. Permeabilitätsuntersuchungen dieser Chitosan/Alginat-Membranen ha­ ben gezeigt, daß das Molekulargewicht des verwendeten Chitosans keinen signifi­ kanten Einfluß auf das Permeationsverhalten verschiedener Proteine hat. Bereits nach zwei Stunden sind schon 20% des Wirkstoffes BSA in die Chitosan enthalten­ den Mikrokapseln eindiffundiert.
Der Release dieser Mikrokapseln ist bereits nach geringer Zeit schon sehr hoch.
A. Polk et al. berichten in "Controlled Release of Albumin from Chitosan-Alginate Microcapsules" in Journal of Pharmaceutical Sciences, 1994, S. 178 bis 185 über den Einfluß des Molekulargewichts von Chitosan in Mikrokapseln. Das in diesen Ver­ suchen verwendete Chitosan hat ein Molekulargewicht von 250.000 bis 1.250.000. Diese Untersuchungen zeigen, daß ein Anstieg des Molekulargewichts des ver­ wendeten Chitosans mit einer Abnahme des Release des Wirkstoffes Albumin ein­ hergeht. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß ein höheres Molekulargewicht des Chitosans zu den besten Ergebnissen in bezug auf einen verzögerten Release des Wirkstoffes führt.
Der Release dieser Mikrokapseln beträgt nach 24 Stunden bereits 50% des verkap­ selten Wirkstoffes.
Ein Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung von chitosanhaltigen Mikro­ kapseln ist, daß die Herstellung in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeits­ schritten erfolgt. Vor allem die Beförderung der Mikrokapseln von dem einen Reak­ tionsbehältnis in das andere erfordert aufwendige Vorrichtungen, vor allem wenn kleine Mikrokapseln hergestellt werden sollen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Mikrokap­ seln, die gegenüber dem bekannten Stand der Technik einen verzögerten Release der Wirkstoffe aufweisen. Darüber hinaus sollen diese Mikrokapseln einfach herzu­ stellen sein.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lösung 2 eingebracht werden, enthaltend
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Mole­ kulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthalten­ den Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95°C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Gewichtsverhältnis von HCl ent­ haltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCl-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und
  • b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Mi­ nuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so erhaltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln zeigen gegenüber den chitosan­ haltigen Mikrokapseln des Standes der Technik eine deutlich verringerte Permeabi­ lität. Der Release der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt nach 10 Ta­ gen Messung immer noch unter 50% (Wirkstoff: Rinderserumalbumin). Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die Herstel­ lung der Mikrokapseln in einem einzigen Verfahrensschritt erfolgt. Es entfallen somit die aufwendigen Vorrichtungen, die bei den mehrstufigen Verfahren des Standes der Technik zum Transport der Mikrokapseln bisher notwendig waren.
Die wäßrige Lösung 1 kann durch an sich bekannte Verfahren in Flüssigkeitströpf­ chen überführt werden. Insbesondere können hierfür handelsübliche Zerstäuber verwendet werden.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn das wasserlösliche Polyanion ein Alginat ist, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt.
Das wasserlösliche Polyanion kann aber auch ausgewählt sein aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
Entsprechend einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Er­ findung enthält die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alka­ lisalz, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Poly­ sulfaten von Polysacchariden.
Bevorzugte Beispiele für ein Polyphosphat sind Natriumpolyphosphat und ein Poly­ phosphat eines Polysaccharids.
Das Polysaccharid kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
Als Polyaminosäure ist bevorzugt Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure zu verwenden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Lö­ sung 2 zusätzlich ein Polykation, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Poly­ vinylamin, Poly-α,β-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysaccha­ riden, wie z. B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethern, Stärken, Pek­ tinen, sowie deren hydrophob substituierten Derivaten.
Der Release kann darüber hinaus reduziert werden, indem man nach der Partikel­ herstellung die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Ver­ netzer umsetzt, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardialdehyd, Bern­ steinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Bern­ steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O- Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispielsweise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipinsäurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1,2,3-Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
Die Größe der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln liegt zwischen 1 und 3.000 µm, insbesondere zwischen 10 und 1.000 µm.
Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln finden bevorzugt Verwendung als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Lebensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Lösung 1
9 mg Natrium Alginat von der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-7128) zusammen mit 6 mg BSA-FITC (von der Firma Sigma, Katalog-Nr.: A-9771) werden in 3 ml 0,9% NaCl-Lösung gelöst.
Herstellung der Lösung 2
In einem 4 l Zweihalskolben, ausgestattet mit einem Kühler, werden 1500 ml 1,0 M Salzsäure auf 90°C erwärmt. Anschließend werden 60 g Chitosan (erhältlich unter der Bezeichnung Chitosan von der Firma Fluka, Katalog-Nr.: 22743) langsam unter Rühren zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei 90°C gerührt und anschließend durch eine G2-Fritte filtriert. Das erhaltene Filtrat wird über Nacht in einem Kühlschrank bei 2-8°C stehengelassen. Der auf die­ se Weise erhaltene Niederschlag wird durch Zentrifugation (Lobofuge GL von Heraeus; bei 4500 U/Min, 25 Min) isoliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Hilfe einer Gefriertrocknungs-Vorrichtung (LDC-1m der Firma Christ) gefrierge­ trocknet.
300 mg des so hergestellten Chitosan wird zusammen mit 450 mg CaCl2 (von der Firma Riedel deHaen, Katalog-Nr.: 12018) in 15 ml Wasser gelöst.
Herstellung der Mikrokapseln
Die Lösung 1 wird mittels einer Düse, die aus einer Kanüle mit einem Innendurch­ messer von 0,2 mm und einem Außendurchmesser von 0,4 mm besteht, in die Lö­ sung 2 eingetropft. Die Düse ist konzentrisch in einen Hohlzylinder eingelassen, so daß über den entstehenden Ringspalt ein tangentialer Luftstrom erzeugt werden kann, der die aus der Kanüle austretenden Tropfen mitreißt. Die so erzeugten Trop­ fen fallen in die Lösung 2.
Nachdem 1 ml der Lösung 1 in 15 ml der Lösung 2 eingebracht wurden, läßt man die entstandenen Mikrokapseln sedimentieren und dekantiert die Lösung ab. Anschlie­ ßend suspendiert man die erhaltenen Mikrokapseln dreimal mit 0,9%-iger NaCl- Lösung. Die häufigste Größe der auf diese Weise hergestellten Mikrokapseln wurde durch Frauenhoferbeugung bestimmt und betrug 90 µm.
Bestimmung der Wirkstofffreisetzung
Zur Bestimmung der Release Eigenschaften der hergestellten Kapseln wird als Mo­ dell-Protein BSA-FITC der Firma Sigma (Katalog-Nr.: A-9771) verwendet. Weitere Materialien sind: Natrium-Alginat von Sigma (A-7128), Chitosan von Fluka (22743), CaCl2 von Riedel de Haen (12018), NaCl von Merck (6404).
Die Releasemessungen werden in PBS Puffer (Sigma, P4417), mit zusätzlich 0,005% Timerosol (der Firma Fluka, Katalog-Nr.:71230), durchgeführt.
Die PEC-Kapseln werden nach der Herstellung in 10 ml PBS-Pufferlösung, in 15 ml Rollrandgläschen, überführt und die Mikrokapseln werden bei 37°C inkubiert.
Die Messung der BSA-FITC Konzentration erfolgten mittels eines UV/VIS Spektro­ photomer der Firma Beckmann (DU 70). Zuerst wird der Anteil an eingeschlossenem BSA-FITC bestimmt, indem in den vereinigten Überständen die BSA-FITC- Konzentration bestimmt wird. Die Konzentrationsbestimmung erfolgt durch Messung der Absorption bei 494 nm unter Benutzung einer Eichkurve. Eine Verfälschung der Messung durch die Eigenfärbung des Chitosans wird umgangen, indem die Absorp­ tion des Chitosans abgezogen wird. Aus der eingesetzten Menge an BSA-FITC kann berechnet werden, wieviel von dem BSA-FITC eingeschlossen wurde.
Die Releasemessung erfolgt, indem 3 ml aus der Inkubationslösung entnommen wird und an diesem Überstand die BSA-FITC Konzentration bestimmt wird. Nach Beendi­ gung der Messung wird die Probenlösung wieder mit der Releaseprobe vereint. Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 11 Tagen nur 20% des eingekapselten Wirkstoffes.
Beispiel 2
Die Durchführung erfolgt analog zu Beispiel 1. Nach der Mikropartikelherstellung werden die Partikel mit Glyoxal vernetzt. Hierzu werden die Mikropartikel für 30 Mi­ nuten in 10 ml einer 2 Gew.-% Glyoxallösung eingebracht und stehen gelassen. An­ schließend werden sie mit 0,9% NaCl Lösung gewaschen.
Der Release der auf diese Weise erhaltenen Mikrokapseln beträgt nach 45 Tagen weniger als 10% des eingekapselten Wirkstoffes.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einem Verfahrensschritt Flüssigkeitströpfchen einer wäßrigen Lösung 1, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wäßrige Lö­ sung 2 eingebracht werden, enthaltend
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% Calciumkationen; und
    • - 0,1 bis 5 Gew.-% hydrolysiertes Chitosan mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht zwischen 2.200 und 40.000 g/mol, erhältlich durch partielle Hydrolyse eines Chitosans mit einem zahlenmittleren Mole­ kulargewicht von mehr als 50.000 g/mol in einer wäßrigen, 0,1 bis 4 N HCl enthaltenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 50 und 95°C für eine Dauer zwischen 0,5 und 8 Stunden, wobei das Ge­ wichtsverhältnis von HCl enthaltender Lösung zu handelsüblichem Chitosan zwischen 1 und 50 liegt und das Produkt von Normalität der HCl-Lösung und der Hydrolysedauer in Stunden zwischen 0,1 und 7 liegt; und
  • b) nach Beendigung der Zugabe der Lösung 1 für eine Dauer von 15 bis 360 Minuten, insbesondere für eine Dauer von 60 bis 180 Minuten, die so er­ haltenen Mikrokapseln in der Lösung 2 verbleiben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Polyanion ein Alginat, insbesondere ein Alginat mit hohem Guluronsäuregehalt, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasser­ lösliche Polyanion ausgewählt ist aus der Gruppe von Carrageenan, sulfatierten Polysacchariden, Gelatine und Agar-Agar.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 1 zusätzlich mindestens eine Polysäure oder deren Alkalisalz enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polyaminosäuren, Polyphosphaten und Polysulfaten von Polysacchariden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyphosphat Natriumpolyphosphat oder ein Polyphosphat eines Polysaccharids ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysac­ charid ausgewählt ist aus der Gruppe von Stärkehydrolysaten, Inulin, Hydroxyethylstärke, Xylan und Dextranen.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminosäure Polyasparaginsäure oder Polyglutaminsäure ist.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 2 zusätzlich ein Polykation enthält, ausgewählt aus der Gruppe von Polylysin, Polyvinylamin, Poly-α,β-(2-2dimethylaminoethyl)-D,L-aspartamid, aminierten Polysacchariden, wie z. B. aminierten Dextranen, Cyclodextrinen, Celluloseethern, Stärken, Pektinen, sowie deren hydrophob substituierten Deri­ vaten.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln in einem zusätzlichen Verfahrensschritt mit einem Ver­ netzer umgesetzt werden, ausgewählt aus der Gruppe von Glyoxal, Glutardial­ dehyd, Bernsteinsäuredialdehyd, oder Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Ox­ alsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 2,3-O-Isopropylidenweinsäure, Disäurechloriden, wie beispiels­ weise Bernsteinsäurechlorid, Fumarsäurechlorid, Glutarsäurechlorid, Adipin­ säurechlorid, oder Tricarbonsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, 1,2,3- Propantricarbonsäure, Hemimellithsäure, Trimellithsäure, Trimesinsäure.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Mikrokapseln zwischen 1 und 3.000 µm, insbesondere zwi­ schen 10 und 1.000 µm, liegt.
11. Verwendung der nach einem Verfahren der vorherigen Ansprüche hergestellten Mikrokapseln als Träger für Wirkstoffe, insbesondere für Pharmazeutika, Le­ bensmittelzusatzstoffe, Aromen, Duftstoffe, Farbstoffe, Herbizide, Fungizide, Bakterizide, Pestizide und Insektizide.
DE1998113010 1998-03-25 1998-03-25 Mikrokapseln mit verzögertem Release Withdrawn DE19813010A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998113010 DE19813010A1 (de) 1998-03-25 1998-03-25 Mikrokapseln mit verzögertem Release
AU28365/99A AU736941B2 (en) 1998-03-25 1999-03-12 Microcapsules having delayed release
EP99908958A EP1063970A1 (de) 1998-03-25 1999-03-12 Mikrokapseln mit verzögertem release
CA002325554A CA2325554A1 (en) 1998-03-25 1999-03-12 Microcapsules having delayed release
PCT/EP1999/001625 WO1999048479A1 (de) 1998-03-25 1999-03-12 Mikrokapseln mit verzögertem release
JP2000537529A JP2002507472A (ja) 1998-03-25 1999-03-12 放出の遅いマイクロカプセル

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998113010 DE19813010A1 (de) 1998-03-25 1998-03-25 Mikrokapseln mit verzögertem Release

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19813010A1 true DE19813010A1 (de) 1999-10-14

Family

ID=7862189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998113010 Withdrawn DE19813010A1 (de) 1998-03-25 1998-03-25 Mikrokapseln mit verzögertem Release

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1063970A1 (de)
JP (1) JP2002507472A (de)
AU (1) AU736941B2 (de)
CA (1) CA2325554A1 (de)
DE (1) DE19813010A1 (de)
WO (1) WO1999048479A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243319A1 (de) * 2001-03-22 2002-09-25 Primacare S.L., c/o Cognis Iberica S.L. Mikrokapseln (XI)
EP1243324A1 (de) * 2001-03-22 2002-09-25 Primacare S.L., c/o Cognis Iberica S.L. Mikrokapseln (XII)
WO2003055965A2 (de) * 2001-12-30 2003-07-10 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Mittel enthaltender formkörper mit erhöhter lagerstabilität
EP1837074A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-26 Cognis IP Management GmbH Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit kontrollierter Härte

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
DE19962350A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Henkel Kgaa Gefärbte Chitosan-Kapseln
DE19962348A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Henkel Kgaa Pigmentierte Chitosan-Kapseln
EP1167618A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-02 Primacare S.A. Textilhilfsmittel
PT1397155E (pt) 2001-06-21 2015-12-07 Genentech Inc Formulação de libertação sustentada
US6723359B2 (en) * 2001-10-18 2004-04-20 Firmenich Sa Spray-dried compositions and method for their preparation
AU2003230320A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Peptron Co., Ltd Sustained release formulation of protein and preparation method thereof
WO2008037578A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Unilever Plc Compounds, which are starch containing particles coated, embedded or encapsulated by at least one biopolymer in a multilayer arrangement
WO2008037576A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Unilever Plc Process for production of compounds, which are starch containing particles coated, embedded or encapsulated by at least one biopolymer
WO2008157514A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Genesegues, Inc. Metal ion-treated biocompatible polymers useful for nanoparticles
CN102960599A (zh) * 2012-11-19 2013-03-13 陕西科技大学 一种含益生元的双歧杆菌微胶囊的制备方法
EP3188716B1 (de) 2014-09-03 2022-10-26 GeneSegues, Inc. Therapeutische nanopartikel und zugehörige zusammensetzungen, verfahren und systeme
WO2016108234A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liquid-core capsules comprising non-crosslinked alginate
US10385296B2 (en) 2017-03-16 2019-08-20 The Procter & Gamble Company Methods for making encapsulate-containing product compositions
US10611988B2 (en) 2017-03-16 2020-04-07 The Procter & Gamble Company Methods for making encapsulate-containing product compositions
US10385297B2 (en) 2017-03-16 2019-08-20 The Procter & Gamble Company Methods for making encapsulate-containing product compositions
CN107712543B (zh) * 2017-09-20 2021-04-16 徐宝军 一种抗絮凝姜黄素微胶囊、制备方法及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5974984A (ja) * 1982-10-21 1984-04-27 Sumitomo Chem Co Ltd 固定化酵素もしくは固定化微生物の製造方法
JP2511612B2 (ja) * 1992-02-28 1996-07-03 株式会社紀文フードケミファ 徐放性組成物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1243319A1 (de) * 2001-03-22 2002-09-25 Primacare S.L., c/o Cognis Iberica S.L. Mikrokapseln (XI)
EP1243324A1 (de) * 2001-03-22 2002-09-25 Primacare S.L., c/o Cognis Iberica S.L. Mikrokapseln (XII)
WO2003055965A2 (de) * 2001-12-30 2003-07-10 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Mittel enthaltender formkörper mit erhöhter lagerstabilität
WO2003055965A3 (de) * 2001-12-30 2003-10-23 Henkel Kgaa Mittel enthaltender formkörper mit erhöhter lagerstabilität
DE10164137B4 (de) * 2001-12-30 2016-04-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Wasch-, Reinigungs- und/oder Pflegemittel-Formulierung enthaltender Formkörper mit erhöhter Lagerstabilität sowie Verfahren zu seiner Herstellung
EP1837074A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-26 Cognis IP Management GmbH Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit kontrollierter Härte

Also Published As

Publication number Publication date
AU2836599A (en) 1999-10-18
WO1999048479A1 (de) 1999-09-30
AU736941B2 (en) 2001-08-09
JP2002507472A (ja) 2002-03-12
EP1063970A1 (de) 2001-01-03
CA2325554A1 (en) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19813010A1 (de) Mikrokapseln mit verzögertem Release
EP1335710B8 (de) Weichkapseln umfassend ein stärkegemisch verringerten verzweigungsgrades
DE69702666T2 (de) Verfahren zur herstellung von aktive stoffe enthaltenden mikrokapseln und mit einem polymer umgehüllten
DE69305328T2 (de) Mikrokapseln mit wänden aus primären alkoholfunktionen enthaltenden polysacchariden, und zusammensetzungen daraus
DE19839214C1 (de) Verfahren zur Herstellung von sphärischen Mikropartikeln mit glatter Oberfläche, die ganz oder teilweise aus mindestens einem wasserunlöslichen linearen Polysaccharid bestehen, sowie mit diesem Verfahren erhältliche Mikropartikel und deren Verwendung
JP2000504033A (ja) 疎水性物質、特に日焼け止め剤を含むキチン又はキチン誘導体からなるマイクロカプセルとこのマイクロカプセルの製造方法
DE69104576T2 (de) Polysaccharid-enthaltendes Erzeugnis und dessen Verwendung.
DE3615514A1 (de) Mikrokapseln enthaltendes waessriges mittel und verfahren zu seiner herstellung
Phaechamud et al. Chitosan citrate as film former: compatibility with water-soluble anionic dyes and drug dissolution from coated tablet
Vázquez-González et al. Electrosprayed cashew gum microparticles for the encapsulation of highly sensitive bioactive materials
DE69602933T2 (de) Verfahren zur mikroverkapselung
DE19813011A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
Mi et al. Sustained-release of oxytetracycline from chitosan micro spheresprepared by interfacial acylation and spray hardening methods
EP1117730B1 (de) Verfahren zur herstellung von kleinen sphärischen partikeln, die mindestens ein wasserunlösliches lineares polysaccharid enthalten
Conti et al. Adhesive microbeads for the targeting delivery of anticaries agents of vegetable origin
DE69616911T2 (de) Verfahren zur Sprühbeschichtung von kleinen pharmazeutischen oder essbaren Produkten mit Hemizellulose
DE3590071C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Kapseln
CN110938156B (zh) 一种两亲性壳聚糖及其制备方法和应用其的两亲性壳聚糖基纳米微胶囊
DE19860373B4 (de) Mundpflegemittel und Verwendung von sphärischen Mikropartikeln
Hooda et al. Chitosan nanoparticles: A marine polysaccharide for biomedical research
EP1139978B1 (de) Sonnenschutzmittel mit mikropartikeln auf basis von wasserunlöslichem linearem polyglucan
Naji‐Tabasi Novel Hydrocolloids for Future Progress in Nanotechnology
EP4279060A1 (de) Haar-styling-zubereitungen, die einen uv-schutz bewirken
Kumar Fabrication and Biopharmaceutical Characterization of microparticulate Controlled drug Delivery System. Composed of Assam Bora Rice as Possible Mucoadhesive Backbone
WO2018019382A1 (de) Organogele, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8130 Withdrawal