DE19812056C1

DE19812056C1 - Verfahren zum Herstellen eines Glasbehälters

Info

Publication number: DE19812056C1
Application number: DE1998112056
Authority: DE
Inventors: Marten Walther; Andreas Geiger; Michael Spallek
Original assignee: Schott Glaswerke AG
Current assignee: Schott AG
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 1999-10-28
Anticipated expiration: 2018-03-20

Abstract

Glasbehälter für medizinische Zwecke müssen eine besondere chemische Beständigkeit aufweisen. Ist diese hoch anzusetzen, so werden die Behälter unter Verwendung von Borosilikatglas hoher chemischer Beständigkeit und Behälterinnenoberflächen mit einer minimalen Abgabe von Natriumionen hergestellt. Um die geforderte Beständigkeit gegen Abschrecken bzw. die geforderte geringe Restspannung in den Behältern zu erreichen, müssen dabei die Behälter nach ihrer Ausformung einem speziellen Abkühlprozeß unterzogen werden. DOLLAR A Gemäß der Erfindung kann eine besonders geringe Abgabe von Natriumionen erzielt werden. wenn vor dem Wärmebehandeln des Glasbehälters zum Verringern der Restspannungen und nach dem Ausformen des Glasbehälters aus Borosilikatglas dieser einem Waschvorgang mit einer anschließenden Entfeuchtung unterworfen wird.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines Glasbehälters für medizinische Zwecke.

Derartige Glasbehälter werden als Lagerungsbehältnis für Pharmazeutika und Diagnostika verwendet, insbesondere für Lösungen, die durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.

Glasbehälter für medizinische Zwecke werden nach unterschiedlichen Verfahren hergestellt. Man unterscheidet dabei Behälter aus Röhrenglas und solchen aus Hüttenglas.

Röhrenglasbehälter werden aus vorgefertigten Glasröhren durch Umformen und Abtrennen geformt. Zu den Röhrenglasbehältern gehören insbesondere: Ampullen, Fläschchen, Spritzenzylinder und Spritzenkörper, deren Formen und typische Maße in DIN ISO 9187 Teil 1, bzw. DIN ISO 8362 Teil 1, bzw. DIN ISO 13926 Teil 1, bzw. DIN ISO 11040 Teil 2, zusammengefaßt sind.

Hüttenglasbehälter werden durch Formen einer Glasschmelze direkt durch Blas- oder Preßblasverfahren gefertigt. Zu den Hüttenglasbehältern gehören z. B. Injektions- und Infusionsflaschen, wie sie in DIN ISO 8362 Teil 4 bzw. DIN ISO 8536 näher beschrieben werden.

Die Herstellungsmethoden für Röhrenglas- und Hüttenglasbehälter sind umfassend in "Glass Containers for Parenterals", Frank R. Bacon, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Vol. 2, 85-110, beschrieben, so daß hier darauf Bezug genommen werden kann.

Glasbehälter für medizinische Zwecke müssen eine besondere chemische Beständigkeit aufweisen, dies wird durch die Behältnis- Wasserbeständigkeitsklasse nach ISO 4802 ausgedrückt. Die Behältnis- Wasserbeständigkeitsklasse wird zum einen durch die Werkstoffauswahl, zum anderen durch die Verarbeitung dieser Werkstoffe bestimmt.

Besonderen Aufwand bedarf das Herstellen von Glasbehältern, die der Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse ISO 4802-HC-1 und der Klassifikation Glasart I nach dem Deutschen Arzneibuch, 10. Auflage entsprechen. Das Einhalten dieser Grenzwerte erfordert die Verwendung von Borosilikatglas hoher chemischer Beständigkeit und Behälterinnenoberflächen mit einer minimalen Abgabe von Natriumionen nach einer Beanspruchung-/Prüfprozedur gemäß ISO 4802-1 oder ISO 4802-2.

Um die in ISO 8536-1 geforderte Beständigkeit gegen Abschrecken bzw. die geforderte geringe Restspannung in den Behältern zu erreichen, müssen dabei die Behälter nach der Ausformung einer speziellen kontrollierten Wärmebehandlung, d. h. einem kontrollierten Aufheizen auf T = ca. 600°C und kontrollierten Abkühlen auf Raumtemperatur unterzogen werden.

In der Praxis gelingt es, die Grenzwerte der o. g. Normen nur einzuhalten, wenn bei der Herstellung der Behälter besondere Maßnahmen ergriffen werden. So ist es z. B. bei der Herstellung von Injektionsfläschchen aus Borosilikatglasröhren unbedingt erforderlich, auf eine Umformung bei möglichst niedriger Temperatur und langsamer, schrittweiser Aufwärmung zu achten, und die Flammentemperatur und Brennerstellung ständig zu kontrollieren und nachzuregeln. Der damit verbundene Qualitätssicherungsaufwand ist sehr hoch und damit teuer. Hierzu kommt die notwendigerweise niedrige Herstellgeschwindigkeit, was wiederum aus ökonomischen Erwägungen sehr nachteilig ist.

Um vorgenannte Grenzwerte einzuhalten, ist es auch bekannt, die innere Oberfläche des Glasbehälters zu verbessern. So beschreibt die DE 196 29 877 C1 ein Beschichtungsverfahren mit SiO₂. Die DE 196 22 550 A1 beschreibt eine Beschichtung mit Oxiden und/oder Nitriden der Elemente Si, Ti, Ta, Al oder Mischungen davon.

In der DE 43 27 513 A1 wird eine Oberflächenbehandlung mit Silan- Gasgemischen beschrieben.

Alle diese Verfahren ändern die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche gravierend. Dies macht umfangreiche Kompatibilitätsuntersuchungen Inhalt/Behältnisoberfläche notwendig. Beim Verfahren gemäß DE 43 27 513 A 1 ist dabei das Verbleiben von Restchemikalien auf der Glasoberfläche bedenklich.

Dieselben Nachteile weisen Ätzverfahren mit sauren oder alkalischen Chemikalien auf, wie sie in der US A-3 314 772 oder in Pharm. Ind. 59, Nr. 2, (1997), S. 175-178 (A. Biavati) oder Glastechn. Berichte 54 (1981) Nr. 8, S. 247-256 (Schaeffer et al.) beschrieben sind.

Die Anforderungen an Behälter für moderne pharmazeutische Präparate sind betreffend ihrer Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse noch wesentlich höher als bislang gefordert. Nach Kossinna (Pharm. Ind.) werden für bio- und gentechnologisch hergestelle präparate Behältnisse benötigt, die lediglich 50% des in ISO 4802-HC-1 festgelegten Grenzwertes erreichen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das es ermöglicht, zuverlässig und kostengünstig Glasbehälter für medizinische Zwecke herzustellen, deren Natriumionenabgabe weniger als 50% des Wertes für die Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse HC 1 nach der vorgenannten Norm entspricht und dabei dieselben Ausgangswerkstoffe und Umformungstechnologien wie für die bekannten Behälter einzusetzen, ohne die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche wesentlich, z. B. durch Beschichten, Abätzen, Auslaugen o. ä., zu verändern.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäß der Erfindung mit den Schritten:

- Ausformen des Glasbehälters mit konventionellen Prozessen,
- Waschen des Glasbehälters unmittelbar nach seiner Formgebung, sowie Trocknen des Glasbehälters, und, abschließend
- Wärmebehandeln des Glasbehälters zum Verringern der Restspannungen unter einen vorgegebenen Grenzwert.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird somit, abweichend von dem herkömmlichen Verfahren, ein Waschvorgang vor der Wärmebehandlung zur Entspannung durchgeführt, wodurch auf überraschende Weise eine beachtlich verbesserte Innenoberfläche des Glasbehälters erhalten wird, die die Einhaltung bzw. die zum Ziel gesetzte Unterschreitung der vorgenannten Grenzwerte gewährleistet.

Erfordert der Prozeß zum Ausformen des Glasbehälters, vorzugsweise aus Borosilikatglas, ein Schmiermittel, so wird gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung ein Schmiermittel verwendet, welches rückstandsfrei verdampft, mit Unterstützen des Verdampfungsprozesses durch Abflammen des Inneren des Glasbehälters nach seiner vollzogenen Formgebung.

Anhand des in der Zeichnung schematisch dargestellten Herstellungsablaufes soll das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Glasbehälters für medizinische Zwecke näher beschrieben werden.

Der Ablauf in der Zeichnung ist auf Röhrenglas abgestellt. Er gilt für Hüttenglas entsprechend.

Ausgangsprodukt in der Stufe A ist ein Glasrohr, das vorzugsweise aus Borosilikatglas besteht, wobei prinzipiell auch ein anderes Glas verwendet werden kann. Aus diesem Glasrohr wird nach bekannten Verfahren, die hier nicht näher beschrieben werden müssen, in der Stufe B der Glasbehälter in seiner gewünschten Formgebung ausgeformt.

Sollten dabei für die Formgebung geschmierte Werkzeuge, z. B. geölte Formstachel bei der Herstellung von Injektionsfläschchen, oder Preßstempel bei der Herstellung von Hüttenglasbehältnissen, notwendig sein, wird ein Schmiermittel eingesetzt, das rückstandsfrei verdampft.

Der Verdampfungsprozeß kann unterstützt werden, indem in der Stufe C das Innere des Behältnisses nach der vollzogenen Formgebung vorzugsweise mit einem Gasbrenner abgeflammt wird.

An die Formgebung schließt sich unmittelbar in der Stufe D ein Waschprozeß an. Hierzu wird das Behältnisinnere gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung mehrmals mit gereinigtem, warmen Wasser mit einer Temperatur von ca. 80°C für eine Dauer von ca. 2-5 min ausgespült. Dieser Vorgang kann auch in einem mit Ultraschall beaufschlagten Bad erfolgen. Dem ersten Waschwasser werden vorzugsweise gemäß einer Weiterbildung der Erfindung Zusätze wie Essigsäure oder Zitronensäure, oder, waschaktive Substanzen wie Detergentien zugegeben, um die Waschwirkung zu unterstützen. Danach werden die Behältnisse entfeuchtet, vorzugsweise gemäß einer weiteren Ausgestaltung mit sauberer Luft ausgeblasen, so daß möglichst wenig Restfeuchtigkeit im Behältnis verbleibt.

Erst daran anschließend wird in der Stufe E der Behälter, wie bei der traditionellen Herstellungsmethode, wärmebehandelt, um die Restspannungen unter den vorgeschriebenen Grenzwert zu verringern.

Um die notwendige Partikelarmut bei den zu verpackenden Glasfläschchen zu gewährleisten, werden die Verfahrensschritte D (Waschen) und E (kontrolliertes Kühlen/Entspannen) vorzugsweise in einer partikelarmen Umgebung, d. h. in Reinräumen durchgeführt.

In der Stufe F erfolgt dann das versandfähige Verpacken des Behälters.

Dabei schließt sich nach dem Schritt E "kontrolliertes Kühlen/Entspannen" zunächst ein Unter-Schritt "Verschließen" an. Das Verschließen erfolgt mit den aus einschlägigen DIN-Vorschriften bekannten Gummistopfen und diese Gummistopfen werden vor dem Aufsetzen auf den Behälter durch die üblichen Verfahren sterilisiert, d. h. z. B. autoklaviert oder durch energiereiche Strahlung (γ-Strahlung, β-Strahlung, etc.) sterilisiert. Nach dem Aufsetzen des Gummistopfens wird das Fläschchen durch eine ebenfalls aus einschlägigen Normen (ISO 8872) bekannte Aluminiumbördelkappe verschlossen. Das Fläschchen ist somit im Inneren und auf den Verschlußflächen steril und partikelarm. Nach dem Verkrimpen des Fläschchens wird dieses dann verpackt. Um ein - wenn gewünscht - höchstes Maß an Sterilität zu erreichen, ist es möglich, den leeren und verschlossenen Behälter nochmals zu sterilisieren. Dies kann entweder durch eine Sterilisation mit energiereicher Strahlung, wie oben beschrieben, geschehen oder durch Autoklavierung des leeren Behälters. Im letzteren Fall muß vor dem Verschließen eine geringe Menge reinsten, pyrogenfreien Wassers eingebracht werden. Das eingebrachte Wasser ist notwendig, um eine Sterilisation unter autoklaviertypischen Temperaturen (121°C, 132°C) zu gewährleisten.

Der Glasbehälter wird sodann beim Anwender ausgeliefert und dort befüllt. Um die Verbesserungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zu dem traditionellen Verfahren erzielt werden, konkret darzustellen, wurde für sechs nachstehende Testbehälter A bis F

die Abgabe von Na-Ionen in ppm mit einem Test gemäß ISO 4802-2 bestimmt.

Die Ergebnisse sind vergleichend in der folgenden Tabelle gegenübergestellt:

Man erkennt die deutliche Reduzierung der Na-Ionen-Abgabe, die überwiegend unter 50% gegenüber dem traditionellen Verfahren liegt.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines Glasbehälters für medizinische Zwecke, mit den Schritten:

1. Ausformen des Glasbehälters mit konventionellen Prozessen,
2. Waschen des Glasbehälters unmittelbar nach seiner Formgebung, sowie Trocknen des Glasbehälters, und, abschließend,
3. Wärmebehandeln des Glasbehälters zum Verringern der Restspannungen unter einen vorgegebenen Grenzwert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 mit einem Prozeß zum Ausformen des Glasbehälters, der ein Schmiermittel benötigt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Schmiermittel verwendet wird, welches rückstandsfrei verdampft, und der Verdampfungsprozeß durch Abflammen des Inneren des Glasbehälters nach seiner vollzogenen Formgebung unterstützt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Abflammen mittels eines Gasbrenners durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Waschen in der Weise erfolgt, daß das Innere des Glasbehälters mehrmals mit gereinigtem warmen Wasser ausgespült wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest dem ersten Waschwasser Zusätze wie Essigsäure, Zitronensäure oder waschaktive Substanzen zur Unterstützung der Waschwirkung zugesetzt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Waschen in einem mit Ultraschall beaufschlagten Bad erfolgt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trocknen des Glasbehälters durch Ausblasen des Behälterinneren mit Reinluft erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Waschen des Glasbehälters in einer partikelarmen Umgebung (Reinraum) erfolgt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Wärmebehandeln des Glasbehälters in einer partikelarmen Umgebung (Reinraum) erfolgt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der wärmebehandelte Glasbehälter steril verschlossen und versandfähig verpackt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Glasbehälter aus Borosilikatglas ausgeformt wird.