DE19782294B4 - Nicht-Steroide Liganden für den Estrogenrezeptor - Google Patents

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Abstract

Verbindung der Formel I:
Figure 00000002
wobei
R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
Figure 00000003
ist;
R2 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist,
R3 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist;
R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist;
R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind;
R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist;
R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind;
R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist;
R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind;
X Sauerstoff oder Schwefel ist;
Y Halogen ist;...

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft sowohl neue nicht-steroide Liganden für den Estrogenrezeptor, die gewebeabhängige Estrogen- und Anti-Estrogenaktivität besitzen, als auch Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen bei der Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Estrogene stellen eine wichtige Klasse von steroiden Hormonen dar, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung grundlegender Geschlechtsmerkmale bei Menschen stimulieren. In der Vergangenheit wurde gefunden, daß Estrogene bei der Behandlung bestimmter medizinischer Zustände und Krankheiten brauchbar sind. Beispielsweise ist Estradiol, ein Steroidhormon, das von den Eierstöcken produziert wird, bei der Behandlung von Osteoporose, Herz-Kreislauferkrankung, prämenstruellem Syndrom, vasomotorischen Symptomen im Zusammenhang mit der Menopause, atrophischer Vaginitis, Craurosis vulvae, weiblichem Hypogonadismus, primären Eierstockfunktionsstörungen, übermäßigem Haarwuchs und Prostatakrebs brauchbar. Leider war bisher die Verabreichung solcher Steroide mit einer Anzahl von Nebenwirkungen, einschließlich Myokardinfarkt, Thrombose-Embolie, cerebrovaskulärer Krankheit und Endometriumkarzinom, verbunden.
  • Beispielsweise wurde die Hormonersatztherapie (HRT) mit Estrogen als klinisch wirksame Behandlung von Osteoporose bei Frauen nach der Menopause eingestuft, jedoch wird HRT derzeit weniger als 15% der in Frage kommenden Frauen verschrieben, obwohl klinische Versuche einen 50%-igen Rückgang von Hüftfrakturen und einen 30%-igen Rückgang von Herz-Kreislauferkrankungen gezeigt haben. Die mangelnde Akzeptanz ergibt sich aus Bedenken seitens der Patientinnen und der Ärzte in Bezug auf sowohl das zweifach erhöhte Risiko für Endometriumkarzinom, das bei der HRT, die ausschließlich Estrogen verwendet, beobachtet wurde, als auch den Zusammenhang zwischen Estrogentherapie und Brustkrebs. Obwohl nicht klinisch bestätigt, führte dieses vermutete Brustkrebsrisiko dazu, daß HRT bei einem bedeutenden Prozentsatz von Frauen nach der Menopause kontraindiziert ist. Es wurde gezeigt, daß eine begleitende Therapie mit Progesteron den Uterus vor Krebs schützt, während die knochenschützenden Wirkungen des Estrogens beibehalten werden, das Progesteron bringt jedoch andere Nebenwirkungen mit sich, wie beispielsweise Entzugsblutungen, Schmerzen in der Brust und Stimmungsschwankungen.
  • Angesichts der Probleme, die mit der Estrogentherapie verbunden sind, wurde in beträchtlichem Umfang geforscht, um wirksame nicht-steroide Estrogen- und Anti-Estrogenverbindungen zu identifizieren. Im allgemeinen können solche Verbindungen sowohl als estrogen als auch anti-estrogen charakterisiert werden, da sie, während sie sich alle an den Estrogenrezeptor binden, eine estrogene oder anti-estrogene Wirkung haben können, abhängig von dem Ort des Rezeptors. In der Vergangenheit wurde postuliert, daß die Bindung verschiedener nicht-steroider Estrogen- und Anti-Estrogenverbindungen an den Estrogenrezeptor eine Folge des Vorhandenseins eines gemeinsamen Pharmakophors (unten in Zeichnung A gezeigt) ist, das in den chemischen Strukturen dieser Verbindungen wiederholt auftaucht.
  • Figure 00020001
    Schema A
  • Dieses Pharmakophor wurde später die strukturelle Hauptkette, um die herum nicht-steroide Estrogen- und Anti-Estrogenverbindungen konstruiert wurden. Sein Vorhandensein in den Konstrukten verschiedener Verbindungen, wie beispielsweise Hexestrol, Tamoxifen, Chroman, Triphenylethylen, DES, Clomiphen, Centchroman, Nafoxiden, Trioxifen, Toremifen, Zindoxifen, Raloxifen, Droloxifen, DABP, TAT-59 und anderer Verbindungen mit verwandtem Aufbau, wurde in der Technik als molekularer Schlüssel für die Eigenschaft, sich an den Estrogenrezeptor spezifisch zu binden, akzeptiert.
  • Ein Beispiel für ein Beachtung verdienendes nicht-steroides Anti-Estrogen ist Tamoxifen (TAM), (Z)-1,2-Diphenyl-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-buten, bei dem es sich um ein Triphenylethylen-Derivat handelt. Tamoxifen ist ein wirksamer Antagonist des wachstumsfördernden Effekts von Estrogenen in primären Zielgeweben, wie beispielsweise in der Brust und den Eierstöcken.
  • Gegenwärtige wurden sowohl dieses nicht-steroide Estrogen als auch eine strukturell verwandte Verbindung, die als Raloxifen bekannt ist, zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose, Herz-Kreislauferkrankung und Brustkrebs zusätzlich zu der Behandlung und/oder Prävention einer Vielzahl von anderen Krankheitszuständen entwickelt. Von beiden Verbindungen wurde gezeigt, daß sie eine knochenschützende Wirkung auf die Mineraldichte in den Knochen, kombiniert mit einer positiven Wirkung auf den Spiegel des Plasma-Cholesterols, und ein stark verringertes Auftreten von Brust- und Gebärmutterkrebs zeigen. Leider weisen sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen ein inakzeptabel häufiges Auftreten von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, wie beispielsweise endometrisches Karzinom und Leberzellen-Karzinom, auf.
    •
  • Demgemäß wäre es von Vorteil, eine Reihe nicht-steroider Verbindungen zu entwickeln, die vorteilhafte Eigenschaften, wie beispielsweise knochenschützende Aktivität, beibehalten, während sie etwaige nicht erwünschte Nebenwirkungen minimieren. Während es gegenwärtig akzeptiert wird, daß die oben erwähnte Pharmakophor-Hauptkette für die Eigenschaft, sich an den Estrogenrezeptor spezifisch zu binden, verantwortlich ist, wurde nun entdeckt, daß bestimmte neuartige estrogenbindende Liganden konstruiert werden können, wie im folgenden ausgeführt, die spezielle Einheiten auf solchen auf Pharmakophoren basierenden Verbindungen inkorporieren, wodurch die vorteilhaften Eigenschaften, wie beispielsweise die knochenschützende Funktion, maximiert werden, während nicht-erwünschte Eigenschaften, wie beispielsweise ein erhöhtes Krebsrisiko, minimiert werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt Daten dar, die für die uterotrophe Aktivität der Verbindungen der Erfindung in nicht geschlechtsreifen Ratten repräsentativ sind.
  • 2 stellt Daten dar, die für die Änderungen der Mineraldichte in Knochen von Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, in der Lendenwirbelsäule und im Schienbein repräsentativ sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfaßt die Gattung der Verbindungen, die von Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00040001
    FORMEL (I) wobei R1–R4 im folgenden definiert sind. Ebenso sind Teil der Erfindung sowohl pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten, als auch deren Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, die mit ihrer Synthese in Zusammenhang stehen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung umfaßt die Gattung von Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00050001
    wobei
    R1-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
    Figure 00050002
    ist;
    R2 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist,
    R3 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist;
    R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist;
    R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind;
    R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3,
    -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist;
    R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind;
    R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist.
    R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind.
    X Sauerstoff oder Schwefel ist;
    Y Halogen ist;
    n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 oder 2, ist;
    m die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
    p eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 bis 4, ist und
    q eine ganze Zahl von 1–12 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  • Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen, wie sie gemäß den unabhängigen Ansprüchen 2 und 3 beansprucht werden, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 und eine Verwendung zur Herstellung eines Medikaments gemäß den Ansprüchen 15 und 16. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand von abhängigen Ansprüchen.
  • Wie hierin vereinbart, ist der Ausdruck „Alkyl" allein oder in Kombination hierin so definiert, daß er geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen von C1 bis C7 bezeichnet, solange ihm keine andere Kettenlängenbezeichnung vorangestellt ist. Der Ausdruck „Niederalkyl", ist hierin als C1 bis C4 definiert, solange ihm keine andere Kettenlängenbezeichnung vorangestellt ist. Beispielhafte Alkyl-gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Hexyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck „Haloalkyl", ist hierin als ein Alkyl, das mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert ist, definiert. Der Ausdruck „Cycloalkyl" ist hierin so definiert, daß er cyclische Kohlenwasserstoffradikale von C3–C7 einschließt. Einige beispielhafte Cycloalkylradikale schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl ein.
  • Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin definiert als eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische Gruppe, d.h. Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder beispielsweise mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Einige beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" ist hierin definiert als eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe, die gegebenenfalls einen kondensierten Benzolring tragen kann und die unsubstituiert oder beispielsweise mit einem oder mehreren, und insbesondere mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl ausgewählt sind.
  • Der Ausdruck „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließt.
  • Die Ausdrücke „lineares und cyclisches Heteroalkyl" sind in Übereinstimmung mit dem Ausdruck „Alkyl" definiert, mit dem geeigneten Ersatz von Kohlenstoffatomen durch einige andere Atome, wie beispielsweise Stickstoff oder Schwefel, die eine chemisch stabile Spezies ergeben.
  • Darüber hinaus wurden die oben erwähnten funktionellen Gruppen mit Klammern „()" um bestimmte Atome oder Atomgruppen versehen, wo es wünschenswert schien, die molekulare Struktur oder Bindungsschemata deutlich zu machen. Insbesondere kann ein einzelnes Atom wie beispielsweise „O" oder eine Atomgruppe wie beispielsweise „NH2" innerhalb der Formel einer der funktionellen Gruppen, die vorstehend dargelegt wurden [siehe beispielsweise wenn R7 ... -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(NH2)(NOR12) usw. ist], in Klammern dargestellt werden. In diesem Fall sollen die Klammern zeigen, daß das Atom oder die Atomgruppen, die darin enthalten sind, an das am nächsten voranstehende chemisch passende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden sind.
  • Genauer soll beispielsweise -C(O)R12 eine funktionelle Gruppe darstellen, in der der Sauerstoff an den Kohlenstoff, das am nächsten voranstehende Atom, das nicht in Klammern steht und chemisch geeignet ist, gemäß der klassischen Orbitalelektronenbindungs-Theorie eine Bindung einzugehen, gebunden ist. Alternativ dazu soll -C(NH2)(NOR12) eine funktionelle Gruppe darstellen, in der Stickstoff, der sowohl in NH2 und NOR12 vorhanden ist, an den Kohlenstoff, das am nächsten voranstehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden ist. Diese Beispiele sind nachfolgend in (a) und (b) gezeigt. Der Fachmann wird erkennen, daß die geeigneten Bindungsschemata (z.B. einfach, doppelt usw.) sich aus den Regeln der Orbitalbindung ergeben.
  • Figure 00090001
  • Darüber hinaus wurden einige der vorstehend erwähnten funktionellen Gruppen mit Klammern „()" versehen, die bestimmte Atome oder Atomgruppen umgeben, wobei den Klammern unmittelbar ein alphabetischer oder numerischer tiefgestellter Index folgt [siehe beispielsweise, wenn R7 ist ... -CONR12(CH2)qOCH3]: In diesem Fall soll das darin enthaltene Atom beziehungsweise die Gruppe von Atomen innerhalb der funktionellen Gruppen als Vielfaches des tiefergestellten Index vorliegen. Beispielsweise gilt, falls q = 2 ist, wenn R7 -CONR12UCH2)qOCH3 ist, daß dann R7 = -CONR12CH2CH2OCH3.
  • Der Fachmann wird erkennen, daß in Verbindungen der Formel (I) Stereozentren existieren. Dementsprechend schließt die Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel (I) ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen ein, sondern auch die optisch aktiven Isomere. Wenn eine Verbindung der Formel (I) ein einzelnes Enantiomer sein soll, kann es entweder durch Wiederauflösen des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese entweder aus einem isomerisch reinen Ausgangsmaterial oder einem beliebigen geeigneten Zwischenprodukt erhalten werden. Wiederauflösen des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials kann durch beliebige geeignete, in der Technik bekannte Verfahren erzielt werden. Siehe beispielsweise Stereochemistry of Carbon Compounds von E.L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S.H. Wilen. Darüber hinaus soll die Erfindung in Fällen, wo Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindungen einschließen.
  • Einige spezielle Verbindungen der Formel (I), deren Synthese in Übereinstimmung mit dem weiter unten folgenden Beispielsabschnitt durchgeführt wurde, sind nachfolgend aufgeführt.
  • VERBINDUNG NR.
    • 1. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid
    • 2. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylpropionamid
    • 3. 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]cyclopropancarbonsäurediethylamid
    • 4. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methylacrylamid
    • 5. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]but-2-enonsäurediethylamid
    • 6. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäuremethylester
    • 7. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylnitril
    • 8. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure-t-butylester
    • 9. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure
    • 10. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-1-morpholin-4-yl-prop-2-en-1-on
    • 11. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-methoxypropyl)acrylamid
    • 12. N,N-Dicyclohexyl-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylamid
    • 13. N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethylacrylamid
    • 14. 3-[4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-octylacrylamid
    • 15. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylamid
    • 16. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethylacrylamid
    • 17. 1-Amino-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]prop-2-en-1-on-oxim
    • 18. 3-{2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol
    • 19. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]prop-2-en-1-ol
    • 20. {3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]allyl}dimethylamin
    • 21. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylthioacrylamid
    • 22. 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-hydroxypropyl)acrylamid.
  • Allgemein können Verbindungen der Formel (I) gemäß den folgenden Syntheseschemata hergestellt werden. In allen unten beschriebenen Schemata wird es in der Technik verstanden, daß Schutzgruppen, wo sie notwendig sind, in Übereinstimmung mit den Grundprinzipien der Chemie verwendet werden sollen. Diese Schutzgruppen werden in den abschließenden Syntheseschritten unter basischen, sauren oder hydrierenden Bedingungen, die für den Fachmann klar sind, entfernt. Durch geeignete Bearbeitung und den Schutz jeglicher chemischer Funktionalität kann die Synthese beliebiger Verbindungen der Formel (I), die hierin nicht speziell aufgeführt sind, sowohl durch Verfahren, die den nachfolgenden Schemata B–G analog sind, als auch durch die Verfahren, die im Beispielsabschnitt beschrieben sind, durchgeführt werden.
  • Allgemein wurde die Synthese, die angewendet wird, um die Verbindungen der Erfindung zu liefern, so ausgelegt, daß sie zu den Analogen des B-Rings mit der E-Konfiguration der zentralen vierfach substituierten Doppelbindung Zugang ermöglichte. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I) schließt Schema B, wie unten aufgeführt, ein, wobei ein geeignetes Bromid, beispielsweise Bromid (b) [z.B. (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten] in Mengen von mehreren Gramm aus Acetylen (a) unter Verwendung des Verfahens von Miller (siehe Miller, R.B.; Al-Hassan, M.I.: Stereospecific Synthesis of (2)-Tamoxifen via Carbometalation of Alkynylsilanes, J. Org. Chem. 1985, 50, 2121–2123), synthetisiert wird. Das Bromid (b) wird mit einer geeigneten Arylboronsäure, beispielsweise (c), unter Palladiumkatalyse gekuppelt, um den erwünschten Aldehyd (d) [z.B. (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten] als einzelnes Isomer zu ergeben. Bromid (b) und Aldehyd (d) sind vielseitite Zwischenprodukte für die Synthese der B-Ring-Tamoxifenanalogen.
  • Schema B
    Figure 00110001
  • Wie unten in Schema C dargestellt, ergibt die Kuppelung von Bromid (b) mit Arylboronsäure (e) a,b-ungesättigtes Diethylamid (g), welches die vorstehend aufgelistete Verbindung Nr. 1 darstellt, unten in Beispiel 2 veranschaulicht. Es ist zu beachten, daß die Synthese dieses Diethylamids mittels dieses Verfahrens möglicherweise aufgrund der thermischen Instabilität der Arylboronsäure (e) leicht zu einer geringen Ausbeute führen kann. Es wurde während der Entwicklung der Verbindungen der Erfindung auch festgestellt, daß die Idenzifizierung des Diethylamids (g) als einer interessanten Verbindung (d.h. Verbindung Nr. 1: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid) die Notwendigkeit einer effizienteren Synthese für die Analogherstellung diktierte. Dementsprechend wurde gefunden, daß die Horner-Emmons-Reaktion von Aldehyd (d) mit Phosphonat (f) Diethylamid (g) in wesentlich höherer Ausbeute ergab.
  • Schema C
    Figure 00120001
  • Darüber hinaus illustriert das oben angeführte Schema C, daß das a,b-ungesättigte Diethylamid (g) zu
    • (a) dem Thioamid (h) [Verbindung Nr.21: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylthioacrylamid] mit Lawesson's Reagens,
    • (b) zu dem gesättigten Amid (i) [Verbindung Nr. 2: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylpropionamid] durch Hydrierung oder
    • (c) zu dem Cyclopropylamid (j) [Verbindung Nr. 3: 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]cyclopropancarbonsäurediethylamid] mit dem Corey-Ylid umgewandelt werden kann.
  • Bezüglich des nachfolgend angeführten Schemas D können Analoge von Diethylamid (g), die eine trisubstituierte a,b-ungesättigte Doppelbindung inkorporieren, aus einem geeigneten Aldehyd beispielsweise (d) oder einem geeigneten Keton beispielsweise (n) synthetisiert werden. Insbesondere kann eine Horner-Emmons-Reaktion von Methylphosphonat (k) mit Aldehyd (d) angewendet werden, um das a-Methylamid (1) [Verbindung Nr. 4: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methylacrylamid] als ein einzelnes Isomer zu ergeben, und die Reaktion von Phosphonat (f) mit Keton (n) kann angewendet werden, um eine Mischung aus E- und Z-b-Methylamiden (o,p) [Verbindung Nr. 5: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]but-2-enonsäurediethylamid – (Z)- und (E)-Isomere] zu ergeben, die durch Blitzchromatographie getrennt werden können, wobei ihre relative Stereochemie durch anschließende 1H NMR NOE-Studien bestätigt wurde.
  • Schema D
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Bezüglich des nachfolgend angeführten Schemas E kann Carbonsäure (r) [Verbindung Nr. 9: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure] durch Verseifung von Methylester (q) [Verbindung Nr. 6: 3-[4-(1,2-Dipehnyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylsäuremethylester] abgeleitet werden, der seinerseits durch die Kondensation von Aldehyd (d) mit Trimethylphosphonacetat synthetisiert werden kann, wie in Schema D veranschaulicht. Schema E zeigt auch, wie Carbonsäure (r) als das Schlüssel-Zwischenprodukt für die Synthese verschiedener Reihen von a,b-ungesättigten Amiden verwendet werden kann, im Anschluß an die Kupplung mit einer Reihe von linearen und cyclischen Alkyl- und Heteroalkylaminen.
  • Schema E
    Figure 00150001
  • Bezüglich des nachfolgend angeführten Schemas F kann Oxadiazol (v) [Verbindung Nr. 18: 3-{2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol] aus Nitril (t) [Verbindung Nr. 7: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylnitril] durch Reaktion mit Hydroxylamin synthetisiert werden, um Amidoxim (u) [Verbindung Nr. 18: 3-{2-[4-(1,2-Dipehnyl-but-1-enyl)-phenyl]vinyl}-5-methyl-[1,2,4]-oxadiazol] zu ergeben, gefolgt von der Cyclisierung mit Acetanhydrid.
  • Schema F
    Figure 00160001
  • Bezüglich des nachfolgend angeführten Schemas G kann Alkohol (x) [Verbindung Nr. 19: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]prop-2-en-1-ol] und Dimethylamin (y) [Verbindung Nr.20: {3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]allyl}dimethylamin] aus t-Butylester (w) [Verbindung Nr. 8: 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure-t-butylester] durch Hydridreduktion synthetisiert werden, gefolgt von der Mesylierung und Alkylierung mit Dimethylamin.
  • Schema G
    Figure 00170001
  • ALLGEMEINE VORGEHENSWEISEN
  • Sofern nichts Anderes angegeben ist, wurden alle Ausgangsmaterialien über den Handel bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhren in einem Mel-Temp-Apparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Die 1HNMR und 13CNMR-Spektren wurden mit Varian Unity-300- und Varian XRL-300-Spektrometern in CDCl3 mit TMS als internem Standard erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm (s) angegeben; die Vielfachen sind durch s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quadruplett), m (Multiplett), br (verbreitert) angegeben. Die Kupplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben. Die Mikroanalysen wurden bei Atlantic Microlabs, Inc. durchgeführt, und alle Werte lagen innerhalb von ± 4% der theoretischen Werte. Die Massenspektren wurden mit einem JEOL JMS-AX505HA-Massenspektrometer mit Fast Atom Bombardment-Ionisierung durchgeführt. Die Infrarotspektren wurden mit einem Perkin-Elmer 1280-Infrarotspektrometer durchgeführt. Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde auf EM Science 60 Silica F254-Glasplatten mit Beschichtung durchgeführt, und die Visualisierung wurde durch UV-Licht, Iod oder Ammoniummolybdat durchgeführt. Die Blitzchromatographie wurde mit EM Science 230–400 mesh-Silicagel durchgeführt. Die MPLC wurde auf einem Pharmacia LKB Series-System unter Verwendung eines Rainin Dynamax UV-C-Detektors und einer Merck Lobar Si60 (40–63 mm)-Silicagelsäule durchgeführt. Die HPLC wurde mit einem Shimadzu LC-6A Series-HPLC unter Verwendung von entweder einer Rainin Dynamyx C18 RP-Säule oder einer Rainin Dynamyx Silica-Säule durchgeführt. Alle Lösungsmittel waren analysenrein und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten [siehe (b), Schema B, oben] wurde mittels des Verfahrens von Miller hergestellt, wie oben angegeben, und 4-Formylboronsäure wurde durch das Verfahren von Nöth (siehe Feulner, H.; Linti, G.; Nöth, H.: Preparation and Structural Characterization ofp-Formylbenzeneboronic Acid., Chem. Ber. 1990, 123, 1841–1843) durchgeführt. Die Boronsäuren [siehe (e) und (m), Schemata C bzw. D] wurden bei Glaxo Group Research Ltd., Hertfordshire, UK aus 3-(4-Bromphenyl)-N,N-diethylacrylamid bzw. 4-Bromacetophenon unter Verwendung des Verfahrens von Gilman (siehe Gilman, H.; Santucci, L.; Swayampati, D.R.; Ranck, R.O.: Hydroxybenzeneboronic Acids and Anhydrides. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3077–3082] durchgeführt.
    •
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den allgemeinen Syntheseverfahren, die oben beschrieben sind, durchgeführt und sind hier angegeben, um besser zu veranschaulichen, wie unterschiedliche Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die folgenden Beispiele sind erläuternd und sollen den Bereich der Erfindung nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • (E)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten
  • Eine Lösung aus 1,0 g (3,5 mmol) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten, 625 mg (4,2 mmol, 1,2 Äquiv.) Boronsäure [siehe (c), Schema B] und 400 mg (0,35 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 10 ml DME wurde mit 2 ml 2 N Na2CO3 behandelt und dann 6 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHCO3 (40 ml) geschüttet, mit Ethylacetat (2 × 40 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel erbrachte 700 mg (69%) der oben genannten gewünschten Verbindung als gelben Feststoff: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 9,82 (s, 1 H), 7,55 – 7,00 (m, 14 H), 2,48 (q, 2 H), 0,97 (t, 3 H); Niederauflösungs-MS m/e 313 (MH+) [siehe beispielsweise (d) Schema B, oben].
  • Beispiel 2
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl-N,N-diethylacrylamid
  • Vorgehensweise A
  • Eine Lösung mit 51 mg (0,18 mmol, 1,1 Äquiv.) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten, 40 mg (0,16 mmol) einer Arylboronsäure [siehe (e), Schema C] und 20 mg (16,2 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 5 ml DME wurde mit 0,5 ml 2 N Na2CO3 behandelt und dann 2 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in NaHCO3 (20 ml) geschüttet, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel erbrachte 10 mg (15%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 138–140°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38–7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,66 (d, 1 H, J = 15,4), 3,40 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3), Hochauflösungs-MS ber. 410,2483, gefunden 410,2484.
  • Vorgehensweise B
  • Verwendung von Diethyl-diethylcarbamoylmethylenphosphonat [siehe (f), Schema C], wie in der allgemeinen Vorschrift für die Horner-Emmons-Kupplung (siehe Beispiel 7, unten) mit dem Aldehyd (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formyl-phenyl)-1-buten, gefolgt von Reinigung unter Verwendung von Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Hexan/Ethylacetat 20/1 bis 2/1 als Eluationsmittel erbrachte 110 mg (42%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 137–138°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,36–7,11 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,66 (d, 1 H, J = 15,4), 3,42 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,19 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Anal. (C29H31NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (g), Schema C, oben].
  • Beispiel 3
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylthioacryl
  • Eine Mischung aus 65 mg (0,16 mmol) 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 39 mg (95,2 mmol, 0,6 Äquiv.) Lawesson's Reagens wurden in 2 ml trockenem Toluol bei 85°C 2 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt und direkt auf eine Silicagel-Blitzchromatographiesäule gegeben. Die Reinigung durch Elution mit Hexan/Ethylacetat 10/1 erbrachte 54 mg (83%) Thioamid der oben genannten gewünschten Verbindung als gelben Schaum: Schmelzpkt. 43–61°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,85 (d, 0,5 H), 7,75 (d, 0,5 H), 7,65 (d, 0,5 H), 7,40–6,80 (m, 13,5 H), 4,05 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 1,30 (m, 6 H), 0,95 (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) s 193,83; 144,56; 143,96; 143,18; 143,11; 141,92; 138,26; 133,00; 131,22; 130,83; 129,66; 128,28; 128,01; 127,91; 127,86; 127,70; 127,48; 127,02; 126,83; 126,45; 124,04; 48,54; 46,40; 29,19; 13,86; 13,67; 13,62; 11,66; IR (CHCl3) 3050, 1520, 1210, 950, 750; Anal. (C29H31NS) C, H, N. [siehe beispielsweise (h), Schema C, oben].
  • Beispiel 4
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylpropionamid
  • Eine Lösung aus 50 mg (0,12 mmol) 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethylacrylamid (siehe Beispiel 2) und 3 mg Tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid (Wilkinsons Katalysator) in 1 ml trockenem Toluol wurde in einer Atmosphäre von H2-Gas 16 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, und das Toluol in vacuo entfernt. Die Reinigung der verbleibenden Substanz durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel erbrachte 48 mg (95%) der oben genannten gewünschten Verbindung als klares farbloses Öl: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,37–7,11 (m, 10 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,78 (d, 2 H, J = 8,3), 3,31 (q, 2 H, J = 7,1), 3,08 (q, 2 H, J = 7,3), 2,81 (t, 12 H, J = 8,3), 2,44 (m, 4 H), 1,03 (m, 6 H), 0,91 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 412 (MH+); Anal. (C29H33NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (i), Schema C, oben].
  • Beispiel 5
  • 2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]cyclopropancarbonsäurediethylamid
  • Eine Lösung von 12 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Natriumhydrid (50% in Öl) und 54 mg (0,24 mmol, 2,0 Äquiv.) Trimethyloxosulfoniumiodid in 2 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 30 min bei RT gerührt, nach welcher Zeit keine Gasentwicklung mehr auftrat. Eine Lösung aus 50 mg (0,12 mmol) des wie in Beispiel 2 hergestellten Amids in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurde dann zugegeben und die resultierende Lösung 16 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, in 20 ml H2O geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch Silicagel-MPLC unter Verwendung. von Hexan/Ethylacetat 4/1 als Elutionsmittel erbrachte 32 mg (62%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 42–44°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,37–7,10 (m, 10 H), 6,76 (m, 4 H), 3,38 (q, 4 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,4), 2,30 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,11 (m, 7H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4); Niederauflösungs-MS m/e 424 (MH+), Anal. (C30H33NO) C, H, N. [siehe beispielsweise Beispiel (j), Schema C, oben].
  • Beispiel 6
  • (Methyl) Diethyl-diethylcarbamoylmethylenphosphonat
  • Eine Lösung mit 4,4 ml (2,2 mmol, 1,1 Äquiv.) KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde einer kalten (–78°C) Lösung von 500 mg (2,0 mmol) Diethyl-diethylcarbamoylmethylenphosphonat in 5 ml trockenem THF zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 min lang gerührt, dann wurden 0,15 ml (2,4 mmol, 1,2 Äquiv.) reines Methyliodid zugegeben. Man ließ die resultierende Lösung sich auf RT erwärmen und rührte 1h, dann wurde sie in Salzlösung (70 ml) geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung des gelben Rückstands mittels Kügelrohr-Destillation erbrachte 525 mg (100%) der oben genannten gewünschten Verbindung als klares, farbloses Öl; Siedepkt. 155°C bei 0,15 Torr; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 4,18 (m, 4 H), 3,60 (m, 1 H), 3,22 (m, 4 H), 1,37 (m, 9 H), 1,18 (m, 6 H). [siehe beispielsweise Beispiel (k), Schema C, oben].
  • Beispiel 7
  • Allgemeines Verfahren für Horner-Emmons-Reaktionen mit (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten.
  • Eine Lösung mit 1,2 Äquiv. KN(TMS)2 (0,5 M in Toluol) wurde zu einer gerührten 0°C kalten Lösung mit 1,2 Äquiv. des geeigneten Phosphonats in trockenem THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min bei 0°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt, und eine Lösung aus (Z)-1,2-Diphenyl-1-(4-formylphenyl)-1-buten in THF wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde 4 h lang gerührt, dann wurde 2 h lang auf 50°C erwärmt um sicherzustellen, daß die Reaktion vollständig ablief. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, in Salzlösung geschüttet und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Blitzchromatographie gereinigt.
  • Beispiel 8
  • 3-[4-1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N,N-diethyl-2-methylacrylamid
  • Die Verwendung von wie oben verwendetem (Methyl) Diethyl-diethylcarbamoylmethylenphosphonat, gefolgt von der Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel erbrachte 36 mg (53%) der oben genannten gewünschten Verbindung als klares farbloses Öl: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,39–7,11 (m, 10 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,0), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,32 (s, 1 H), 3,38 (m, 4 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 2,00 (s, 3 H), 1,14 (t, 6 H, J = 7,1), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (1), Schema D, oben].
  • Beispiel 9
  • (Z)- und (E)-3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)phenyl]but-2-enonsäuredieth
  • Die Verwendung von wie oben verwendetem Diethyl-diethylcarbamoylmethylenphosphonat bei Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/2 erbrachte 95 mg (49%) des (Z)-Isomers der vorstehend genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff und 11 mg (6%) des (E)-Isomers als farbloses Öl. Die Analysedaten für das (Z)-Isomer: Schmelzpkt. 109–111 °C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,39–7,09 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 1,0), 3,44 (q, 2 H, J = 7,1), 3,33 (q, 2 H, J = 7,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,5), 2,16 (d, 3 H, J = 1,0), 1,13 (m, 6 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); Niederauflösungs-MS m/e 424; Anal. (C30H33NO) C, H, N. Analysedaten für das (E)-Isomer: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,36–7,09 (m, 10 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3), 6,81 (d, 2 H, J = 8,2), 5,80 (d, 1 H, J = 1,0), 3,22 (q, 2 H, J = 7,2), 2,91 (q, 2 H, J = 7,1), 2,45 (q, 2 H, J = 7,6), 2,04 (d, 3 H, J = 1,0), 0,89 (m, 6 H), 0,74 (t, 3 H, J = 7,6); Niederauflösungs-MS m/e 424. [siehe beispielsweise (o,p), Schema D; oben].
  • Beispiel 10
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäuremethylester
  • Die Verwendung von Trimethylphosphonacetat, wie oben beschrieben, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel erbrachte 2,33 g (100%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 133–135°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 16,0), 7,39–7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 16,0), 3,76 (s, 3 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 369; Anal. (C26H24O2) C, H, N. [siehe beispielsweise (q), Schema E, oben]
  • Beispiel 11
  • 3-[4-1,2-Diphenyl-but-1-enyl)phenyl]acrylonitril
  • Die Verwendung von Diethylcyanomethylphosphonat, wie oben beschrieben, bei Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel erbrachte 125 mg (93%) der oben genannten gewünschten Verbindung als klares, farbloses Öl, das, wenn es stehengelassen wird, fest wird: Schmelzpkt. 101–102°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,40–7,07 (m, 13 H), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6), 5,79 (d, 1 H, J = 16,6), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Anal. (C25H21N) C, H, N. [siehe beispielsweise (t), Schema F, oben].
  • Beispiel 12
  • 3-[4-1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure-t-butylester
  • Die Verwendung von t-Butyldiethylphosphonacetat, wie oben beschrieben, bei Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel, gefolgt von Rekristallisation aus heißem Hexan erbrachte 52 mg (95%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 139–140°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,44–7,09 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,20 (d, 1 H, J = 16,1), 2,47 (q, 2 H, J = 7,4), 1,49 (s, 9 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); Niederauflösungs-MS m/e 373, kein MH+; Anal. (C29H30O2) C, H. [siehe beispielsweise (w), Schema G, oben].
  • Beispiel 13
  • 1-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]ethanon
  • Eine Lösung von 172 mg (0,60 mmol) (E)-1-Brom-2-phenyl-1-(trimethylsilyl)-1-buten [siehe (b), Schema B, oben], 125 mg (0,60 mmol, 1,0 Äquiv.) Boronsäure [siehe (m), Schema D] und 70 mg (0,06 mmol, 0,1 Äquiv.) Pd(PPh3)4 in 8 ml DME wurde mit 0,4 ml 2 N Na2CO3 behandelt und dann 18 h lang refluxiert. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt, in Salzlösung (20 ml) geschüttet, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 20/1 als Elutionsmittel erbrachte 152 mg (78%) der oben genannten gewünschten Verbindung als gelben Feststoff: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,6 (d, 2 H), 7,45–7,10 (m, 10 H), 6,98 (d, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 0,94 (t, 3-H). [siehe beispielsweise (n), Schema D, oben].
  • Beispiel 14
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure
  • Eine Lösung von 50 ml (16 mmol, 10,0 Äquiv.) 0,2 M KOH wurde zwei Minuten lang tropfenweise einer Lösung von 600 mg des wie in Beispiel 10 hergestellten Esters (1,6 mmol, 1,0 Äquiv.) in 90 ml Methanol/THF 1/2 zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h lang bei RT gerührt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml 1M HCl gelöst und mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Elutionsmittel lieferte 370 mg (63%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 148–150°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,60 (d, 1 H, J = 15,9), 7,39–7,10 (m, 12 H), 6,89 (d, 2 H, J = 8,1), 6,27 (d, 1 H, J = 15,9), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 355; Anal. (C25H22O2) C, H. [siehe beispielsweise (r), Schema E, oben].
  • Beispiel 15
  • Allgemeines Verfahren für Kupplungsreaktionen mit 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylsäure
  • Einer Lösung aus 1,0 Äquiv. Säure (20) in trockenem Methylenchlorid wurden 1,0 Äquiv. EDC, 1,3 Äquiv. HOBT und 1,0 Äquiv. Et3N zugegeben, gefolgt von 1,2 Äquiv. des geeigneten Amins zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 18 h bei RT gerührt, dann in 20 ml H2O geschüttet und zweimal mit Ethylacetat (2 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, mit H2O (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Blitzchromatographie, Silicagel-MPLC oder Rekristallisation gereinigt.
  • Beispiel 16
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-1-morpholin-4-yl-prop-2-en-1-on
  • Die Verwendung von Morpholin, gefolgt von der Reinigung durch Silcagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel, gefolgt von der Rekristallisation aus heißem Hexan erbrachte 12 mg (14%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 150–154°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,53 (d, 1 H, J = 15,4), 7,39–7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3), 6,67 (d, 1 H, J = 15,4), 3,65 (m, 8 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,26 (breit, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 424; Anal. (C29H29NO2) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 17
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-(3-methoxypropyl)ac
  • Die Verwendung von 3-Methoxypropylamin, gefolgt von der Reinigung durch Rekristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1, gefolgt von Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 1/2 als Elutionsmittel erbrachte 20 mg (30%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 132–135°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,43 (d, 1 H, J = 15,7), 7,36–7,10 (m, 12 H); 7,86 (d; 2 H; J = 8,3); 6,20 (d, 1 H, J = 15,7), 3,46 (m, 4 H), 3,34 (s, 1 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,5), 1,80 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7,5); Niederauflösungs-MS m/e 426; Anal. (C29H31NO2) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 18
  • N,N-Dicyclohexyl-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylamid
  • Die Verwendung von Dicyclohexylamin, gefolgt von der Reinigung durch Rekristallisation aus heißem Hexan/Ethylacetat 2/1 erbrachte 29 mg (28%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 194–200°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,43–7,11 (m, 13 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,69 (d, 1 H, J = 15,4), 3,50 (m, 2 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 2,25 (m, 2 H), 1,77–1,62 (2 m, 12 H), 1,30–1,10 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 518; Anal. (C37H43NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 19
  • N-(2-Dimethylaminoethyl)-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-ethylacrylamid-hydrogenoxalat
  • Die Verwendung von 2-Dimethylaminoethylamin, gefolgt von der Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 15/1 als Elutionsmittel, gefolgt von der Bildung des Hydrogenoxalatsalzes mit 1,1 Äquiv. Oxalsäure in Et2O erbrachte 58 mg (53%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 145–147°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,51 (d, 1 H, J = 15,1), 7,38–7,10 (m, 12 H), 6,88 (d, 2 H), 6,60 (d, 1 H, J = 15,1), 6,12 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,47 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H); 2,90 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H, J = 7,4), 1,20 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,4); Niederauflösungs-MS m/e 453; Anal. (C31H36N2O C2H2O4) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 20
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)phenyl]-N-(3-hydroxypropyl-acrylamid
  • Die Verwendung von 3-Hydroxypropylamin, gefolgt von der Reinigung durch Silicagel-MPLC unter Verwendung eines Gradienten von Hexan/Ethylacetat 2/1 bis 100% Ethylacetat als Elutionsmittel, gefolgt von der Rekristallisation aus heißem Hexan erbrachte 14 mg (15%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 144–146°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,36–7,10 (m, 12 H), 7,86 (d, 2 H, J = 8,3), 6,22 (d, 1 H, J = 15,6), 3,62 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,25 (t, 1 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3), 1,71 (m, 2 H); 0,94 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 412; Anal. (C28H29NO2) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 21
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-N-methyl-N-octylacrylamid
  • Die Verwendung von N-Methyl-N-octylamin, gefolgt von der Reinigung durch Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3/1 als Elutionsmittel erbrachte 56 mg (41 %) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 108–109°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,52 (d, 1 H, J = 15,4), 7,38–7,14 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 7,8), 6,68 (dd, 1 H, J = 15,4), 3,00 (d, 4 H); 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,26 (m, 8 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3), 0,86 (m, 6 H); Niederauflösungs-MS m/e 480; Anal. (C34H41NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 22
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]acrylamid
  • Die Verwendung einer gesättigten Lösung von Ammoniak in CH2Cl2, gefolgt von der Reinigung durch Silicagel-MPLC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 2/1 als Elutionsmittel erbrachte 39 mg (39%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 200–202°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,47 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39–7,10 (m, 12 H), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3), 6,27 (d, 1 H, J = 15,6), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 354; Anal. (C25H23NO) C, H, N.
  • Beispiel 23
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl-phenyl]-N-ethylacrylamid
  • Eine Lösung von 0,2 ml (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2) wurde zu einer gerührten, 0°C kalten Lösung von 120 mg (0,3 mmol) der wie in Beispiel 14 hergestellten Säure, die in 2 ml trockenem Methylenchlorid war, zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde in 2 ml Ether gelöst und dann einer schnell gerührten Lösung mit 23 ml Ethylamin (70 Gew.-% in H2O) (0,4 mmol, 1,2 Äquiv.) in 2 ml 1M NaOH zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 h lang bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat geschüttet und extrahiert; die wäßrige Schicht wurden mit Ethylacetat (3 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde durch Rekristallisation aus heißem Ethylacetat gereinigt, um 45 mg (35%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpkt. 192–193°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,45 (d, 1 H, J = 15,6), 7,39–7,10 (m, 12 H), 6,86 (d, 2 H, J = 8,1), 6,20 (d, 1 H, J = 15,6), 3,38 (m, 2 H, J = 7,3), 2,48 (q, 2 H, J = 7,3), 1,17 (t, 3 H, J = 7,3), 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 382; Anal. (C27H27NO) C, H, N. [siehe beispielsweise (s), Schema E, oben].
  • Beispiel 24
  • 1-Amino-3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]prop-2-en-1-on-oxim
  • Eine Lösung von 1,16 ml (1,16 mmol, 3,1 Äquiv.) Natriummethoxid in Methanol (1,0 M) wurde zu einer Lösung von 78 mg (1,12 mmol, 3,0 Äquiv.) Hydroxylaminhydrochlorid in 4 ml trockenem Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wurden 15 min lang refluxiert, dann auf RT abgekühlt. Eine Lösung von 125 mg (0,37 mmol) eines Nitrils, das wie in Beispiel 11 hergestellt worden war, das in 2 ml trockenem Methanol/THF 2/1 vorlag, wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt, in 20 ml Salzlösung geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Die Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie erbrachte 61 mg (47%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 182–185°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,38–7,07 (m, 12 H), 6,85 (d, 2 H, J = 8,0), 6,68 (d, 1 H, J = 16,7), 6,32 (d, 1 H, J = 16,7), 4,60 (s, br, 2 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,6), 2,17 (s, 1 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6) Niederauflösungs-MS m/e 369; Anal. (C25H24N2O) C, H, N. [siehe beispielsweise (u), Schema F, oben].
  • Beispiel 25
  • 3-{2-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]vinyl}-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Eine Lösung von 60 mg (0,16 mmol) Amidoxim, hergestellt wie oben in Beispiel 24, die in 5 ml Essigsäureanhydrid vorlag, wurde 18 h lang auf 80°C erwärmt, auf RT abgekühlt, in 10 ml 4 N NaOH geschüttet und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, um 21 mg leicht verunreinigtes Produkt zu erbringen, das aus heißem Methanol/Ethylacetat 10/1 rekristallisiert wurde, um 13 mg (20%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpkt. 158–159°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,50 (d, 1 H, J = 16,4), 7,37–7,12 (m, 13 H), 6,87 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,47 (q, 2 H, J = 7,3) 0,93 (t, 3 H, J = 7,3); Niederauflösungs-MS m/e 392; Anal. (C27H24N2O) C, H, N. [siehe beispielsweise (v), Schema F, oben].
  • Beispiel 26
  • 3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]prop-2-en-1-ol
  • Eine Lösung von 1,35 ml (1,35 mmol, 2,5 Äquiv.) 1,0 M DIBAL-H in THF wurde tropfenweise einer –78°C kalten Lösung des Esters, der wie oben in Beispiel 12 hergestellt war, der in 3 ml THF vorlag, zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 min bei –78°C gerührt, dann auf RT erwärmt und 16 h lang gerührt. Das überschüssige DIBAL-H wurde mit 1 N HCl abgeschreckt, und die Reaktionsmischung wurde in 20 ml 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Die Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Blitzchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 5/1 als Elutionsmittel lieferte 94 mg (60%) der oben genannten gewünschten Verbindung als weißen Feststoff: Schmelzpkt. 80–83°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,41–7,02 (m, 12 H), 6,82 (d, 2 H, J = 8,3), 6,45 (d, 1 H, J = 15,8), 6,23 (dt, 1 H, J = 5,8, 15,9), 4,24 (m, 2 H), 2,47 (q 2 H, J = 7,6), 1,31 (t, 1 H, J = 5,9), 0,93 (t, 3 H, J = 7,6); Niederauflösungs-MS m/e 340; Anal. (C25H24O) C, H. [siehe beispielsweise (x), Schema G, oben].
  • Beispiel 27
  • {3-[4-(1,2-Diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]allyl}dimethylamin
  • Eine Lösung von 90 mg (0,27 mmol) des Alkohols, der wie oben in Beispiel 26 hergestellt worden war, und 41 mg (0,32 mmol, 1,2 Äquiv.) Diisopropylethylamin in 2 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 33 mg (0,29 mmol, 1,1 Äquiv.) Methansulfonylchlorid behandelt, und die resultierende Mischung wurde 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde dann in 10 ml Ethylacetat geschüttet und mit 10 ml Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, um 108 mg (97%) eines dicken goldgelben Öls zu liefern. Dieses Material wurde sofort in 3 ml trockenem Methanol gelöst, und dann wurde 1 ml Dimetylamin zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 h bei RT gerührt, dann wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch Zugabe von 3 N NaOH basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Die Reinigung des Rückstands durch Silicagel-MPLC unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 15/1 als Elutionsmittel erbrachte 37 mg (40%) der oben genannten gewünschten Verbindung als klares, farbloses Öl: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) s 7,37–7,09 (m, 10 H) 7,02 (d, 2 H, J = 8,5), 6,81 (d, 2 H, J = 8,1), 6,34 (d, 1 H, J = 15,9), 6,14 (dt, 1 H, J = 6,6, 15,9), 3,17 (d, 2 H, J = 6,6), 2,59–2,42 (m, 6 H), 1,01 (t, 6 H, J = 7,3), 0,92 (t, 3 H, J = 7,4); Niederauflösungs-MS m/e 396; Anal. (C29H33N) C, H, N. [siehe beispielsweise (y), Schema G, oben].
  • Verbindungen der Formel (I), die saure Teile bzw. Struktureinheiten enthalten, können mit geeigneten Kationen pharmazeutisch akzeptable Salze bilden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen beinhalten Alkalimetall- (z.B. Natrium oder Kalium) und Erdalkalimetall- (z.B. Calcium oder Magnesium) -Kationen. Im Lichte des vorstehend Gesagten ist jede hier angegebenen Bezugnahme auf erfindungsgemäße Verbindungen so gemeint, daß sie sowohl Verbindungen der Formel (I) beinhaltet als auch daß sie pharmazeutisch akzeptable Salze und gelöste Substanzen derselben beinhaltet.
  • Wie bereits erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und/oder Vorbeugung einer Reihe von Krankheiten oder Zuständen brauchbar, wie etwa Herz-Kreislauferkrankungen, Brustkrebs, Osteoporose und arthritischen Zuständen. Einige andere Beispiele für Krankheiten oder Zustände, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung und/oder bei der Vorbeugung brauchbar sind, beinhalten prämenstruelles Syndrom, vasomotorisches Symptom, verbunden mit der Menopause, atrophische Vaginitis, Craurosis Vulvae, weiblicher Hypogonadismus, primäre Eierstockfuntkionsstörungen, übermäßigen Haarwuchs und Prostatakrebs.
  • Von den Fachleuten wird gewürdigt werden, daß die hier wiedergegebene Bezugnahme auf die Behandlung sich auch auf die Prophylaxe wie auch auf die Behandlung von bereits bestehenden Krankheiten oder Symptomen bezieht. Es wird ferner gewürdigt werden, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Behandlung notwendig ist, mit der Natur des zu behandelnden Zustands variiert und mit dem Alter und dem Zustand des Patienten und daß sie schlußendlich der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Veterinärmediziners überlassen bleibt. Im allgemeinen jedoch liegen die für die Behandlung erwachsener Menschen verwendeten Dosen typischerweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis etwa 100 mg/kg je Tag. Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer einzigen Dosis oder verteilt auf mehrere Teildosen in geeigneten Intervallen verabreicht werden, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen je Tag.
  • Die Erfindung stellt auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen gemäß Formel (I) bereit. Während es möglich ist, daß erfindungsgemäße Verbindungen therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es bevorzugt, daß der aktive Bestandteil in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorliegt. Demgemäß stellt die Erfindung des weiteren pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und wahlweise anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen. Die Träger müssen in dem Sinne akzeptabel sein, als sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und nicht für den Empfänger derselben nachteilig sein dürfen.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen können gemäß Standard-Vorgehensweisen zur Behandlung der Indikationskrankheiten verabreicht werden, wie etwa oral, parenteral, sublingual, transdermal, rektal, über Inhalation oder mittels bukkaler Verabreichung. Für eine bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung in der Form von Tabletten oder in der Form von Pillen oder Pastillen in üblicher Weise formuliert sein. Beispielsweise können Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung übliche Vehikel wie etwa Bindemittel (z.B. Sirup, Akazienextrakt, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth, Mucilago von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbitol), Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Silica), desintegrierende Stoffe (beispielsweise Kartoffelstärke oder Na-Stärkeglycolat) oder Benetzungsmittel wie etwa Natrium-Laurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß üblichen Verfahrensweisen beschichtet sein.
  • Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale flüssige Zubereitungen wie etwa wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere beispielsweise inkorporiert sein. Darüber hinaus können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zum Zusammengeben mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung verabreicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Additive wie etwa Suspensionsmittel wie etwa Sorbitolsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette enthalten; Emulgierungsmittel wie etwa Lecithin, Sorbitan-Monooleat oder Akazienextrakt; nicht-wäßrige Vehikel (welche auch eßbare Öle beinhalten können) wie etwa Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol, und Stabilisatoren wie etwa Methyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoate oder Sorbinsäure.
  • Derartige Zubereitungen können auch als Suppositorien, z.B. als solche die übliche Suppositorien-Grundstoffe wie etwa Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert sein. Zusammensetzungen zur Inhalation können typischerweise in der Form einer Lösung bereitgestellt werden, als Suspension oder Emulsion, welche als Trockenpulver oder in der Form eines Aerosols unter Verwendung von konventionellen Treibmitteln wie etwa Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan verabreicht werden können. Typische transdermale Formulierungen umfassen übliche wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, wie etwa eine Creme, Salbe, Lotion oder Pasten, oder sie liegen in der Form eines medikamentenhaltigen Pflasters, Flicken oder einer Membran vor.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung mittels Injektion oder kontinuierlicher Infusion formuliert sein. Formulierungen für die Injektion können solche Formen annehmen wie etwa Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem ölartigen oder wäßrigen Vehikel, und sie können Formulierungsagenzien enthalten wie etwa suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Agenzien. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil auch in der Form von Pulver zur Bereitstellung mit einem geeigneten Vehikel (z.B. in Form von sterilem, pyrogen-freiem Wasser) vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als eine Depotzubereitung bereitgestellt sein. Solche über lange Zeitdauer wirkenden Formulierungen können mittels Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder mittels intramuskulärer Injektion verabreicht werden. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl zum Beispiel), mit Ionenaustauschharzen oder als nur wenig lösliche Derivate, als nur wenig lösliche Salze beispielsweise, formuliert sein.
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen gemäß Formel (I) wurde gemäß den nachfolgend wiedergegebenen Protokollen bewertet, wobei die dabei erhaltenen passenden Daten nachfolgend wiedergegeben werden. Insbesondere können die Verbindungen gemäß Formel (I) auf ihre knochenschützende Aktivität und ihre antiuterotrophen Profile unter Verwendung von Methoden bewertet werden, wie sie in den nachfolgenden Protokollen wiedergegeben sind.
  • Die Fachleute werden zu würdigen wissen, daß verschiedene akzeptable Varianten für den Östrogenrezeptor-Bindungstest aus Ratten bekannt und verfügbar sind, um ein Anfangsscreening der erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf ihre Fähigkeit, an den geeigneten Rezeptor zu binden, durchzuführen. Die Verbindungen wurden anfangs bewertet, wie es nachfolgend dargestellt ist, bei einem Ratten-Östrogenrezeptor-Bindungstest für die Eigenschaft, das Binden von [3H]-Estradiol zu inhibieren. Verbindungen, die mit einem Wert von IC50 < 10 μM angegeben sind, wurden an einen in-vitro Funktionstest auf die estrogene Aktivität in der Ishikawa-Endometrium-Zellinie aus Menschen hin weitergereicht, wie es nachfolgend wiedergegeben ist.
  • Subkonfluente Ishikawa-Var I-Zellen wurden den Aufbewahrungswachstumsbedingungen entnommen und in einem DMEM-F12-Medium ohne Phenolrot resuspendiert, welches über Aktivkohle (5 %) gereinigtes FBS und 2 mM Glutamin enthielt, in einer Konzentration von 58500 Zellen/ml. Die Zellen wurden in einer Dichte von 13000 Zellen/cm2 ausgesät und in einen Inkubator (37 °C, 5 % CO2) drei Tage lang gegeben. Die Zellen wurden geerntet und in einem DMEM-F12-Medium ohne Phenolrot in einer Konzentration von 83000 Zellen/ml resuspendiert, wobei das Medium 1 % FBS (über Aktivkohle gereinigt), 2 mM Glutamin, 100 Units/ml Penicillin und 100 μg/m1 Streptomycin enthielt. Die Zellen wurden in einer Dichte von 8300 Zellen/Loch in 96-Lochplatten ausgesät und über Nacht anhaften gelassen. Geeignete Behandlungsweisen mit dem Medikament wurden bei Zweifach-Konzentration in 0,1 ml des Mediums mit 0,2%DMSO hinzugegeben. Die Platten wurden zwei Tage lang inkubiert, die Medien wurden belüftet und dann wurden die Platten einmal mit 300 μl 0,9 % steriler Kochsalzlösung gewaschen. Die Platten wurden bei –70 °C tiefgefroren und dann auf RT erwärmt. Die anhaftenden Zellen wurden auf ihre Aktivität für alkalische Phosphatase durch Zugabe von 200 μl 5 mM p-Nitrophenylphosphat in 1 M Diethanolamin, pH 10,4, mit 0,1 % (w/v) Trition X-100 bei 37 °C 30 Minuten lang inkubiert, die Messung der Absorption bei 405 nm erfolgte an einem Molecular Devices-ThermoMax-Plattenablesegerät.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wie vorstehend wiedergegeben, getestet, um ihre Fähigkeit zu bewerten, die Expression von alkalischer Phosphatase als für Estrogen-Agonisten spezifische in-vitro Antwort zu induzieren, von der gezeigt wurde, daß sie mit der in-vivo uterotrophen Antwort von Estrogen-Agonisten in Ratten korreliert. Bezugnehmend auf die nachfolgend gezeigte Tabelle 1 sind die Ergebnisse als die Konzentration von verschiedenen erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindungen wiedergegeben, die 50 % ihrer maximalen Aktivität (Emax) für alkalische Phosphatase induzieren, wobei diese maximale Aktivität als Prozentsatz der Aktivität für alkalische Phosphatase ausgedrückt ist, die durch eine Sättigungskonzentration an Estradiol induziert wird. In zusätzlichen Studien wurde gezeigt, daß alle Verbindungen, deren Werte für Emax < 20 % waren als Antagonisten für Estradiol bei Konzentrationen fungieren, die ihre Rezeptorbindungsaffinitäten Wiederspiegeln.
  • Tabelle 1 Estrogen-Agonist-Aktivität
    Figure 00380001
  • Von Verbindung Nr. 1 wurde gefunden, daß sie an den Estrogen-Rezeptor mit etwa der 10-fach höheren Affinität band als Tamoxifen, was sich mit einem niedrigeren Wert EC50 in den Funktionstest für die Ishikawa-Zellen (vgl. Tabelle 1) übersetzen ließ. Zusätzlich zeigte die Verbindung Nr. 1 eine signifikant niedrigere Agonistenaktivität (Emax) als Tamoxifen. Eine Reihe von Amidanalogen der Verbindung Nr. 1 wurde daraufhin bewertet, um die strukturellen Anforderungen dafür zu etablieren, den Wert für EC50 zu erniedrigen und den Wert für Emax in dem Funktionstest bei den Ishikawa-Zellen zu minimieren. Die Daten zeigten, daß ein breiter Bereich an struktureller Diversität (lipophile Eigenschaften, sterische Anordnung, Donoraktivität und Akzeptoraktivität für Wasserstoffbrückenbindungen) in diesem Bereich des Moleküls toleriert wurde und daß lediglich die sperrige bzw. voluminöse Verbindung Nr. 12 eine redu zierte Rezeptoraffinität zeigte. Verbindung Nr. 1 zeigte die höchste Affinität beim Rezeptor-Bindungstest und sie besaß den niedrigsten Wert für EC50 in dem Funktionstest, wenn jedoch die Daten für Emax analysiert wurden, zeigten die Verbindungen Nr. 9, 14 und 15 die niedrigste restliche Agonistenaktivität.
  • Um die vorstehend beschriebenen Verbindungen in bezug auf ihre anti-uterotrophe in-vivo Aktivität zu bewerten, wurden Gruppen von fünf 21 Tage alten weiblichen SD-Ratten (30–35 g) gewogen, die Durchschnittsgewichte wurden für jede Behandlungsgruppe, wie in 1 gezeigt, aufgezeichnet. Stammlösungen (10 X der Triphenylethylen-Analoge in Ethanol wurden mit 0,5 % Methylcellulose verdünnt und 10 μmol/kg wurden mittels einer Sonde den Tieren verabreicht. Estradiol wurde in Sesamöl gelöst und in einer Dosis von 100 nmol/kg mittels subkutaner Injektion verabreicht. Die Tiere wurden drei Tage lang dosiert und am vierten Tag mittels CO2-Behandlung getötet. Die Körpergewichte wurden vermerkt, die Uteri entfernt, ausbluten gelassen und gewogen. Die Daten sind als Verhältnis Uterusgewicht/Körpergewicht ± Standardirrtum wiedergegeben. Ausgefüllt wiedergegebene Balken repräsentieren die Daten von Tieren, die mit der Testverbindung allein behandelt wurden. Nicht ausgefüllte Balken repräsentieren die Daten von Tieren, die mit Testverbindungen 6 Stunden vor einer Dosis mit Estradiol behandelt wurden. Verbindungen 9 und 15 zeigten eine Restagonistenaktivität, die niedriger war als diejenige von Tamoxifen.
  • Als Beispiel für das funktionelle Profil dieser Verbindungen in Knochen wurde Verbindung Nr. 9 bei 90 Tage alten, Estrogen-Mangelratten, denen man die Eierstöcke entnommen hatte, auf ihre Fähigkeit hin bewertet, den Verlust der Mineraldichte des Knochens zu inhibieren. 90 Tage alte SD-Ratten wurden in zwei Gruppen von jeweils sechs aufgeteilt. Drei Gruppen wurden chirurgisch die Ovarien entnommen. Zwei Tage nach der Operation wurden die Tiere mit einer Schlundsonde mit entweder 10 μmol/kg von Verbindung Nr. 9 in 0,5 % Methylcellulose oder einem Vehikel einmal am Tag 28 Tage lang behandelt. Eine Gruppe von Tieren wurde sham-operiert und zwei Tage nach der Entnahme der Eierstöcke mit dem Vehikel alleine einmal am Tag 28 Tage lang behandelt. Beim Zeitpunkt 0, 14 und 28 Tage wurden die Tiere mit Isofluran betäubt und in die Rückenlage gebracht, wobei sich ihre Wirbelsäulen parallel zu der Längs achse des Densitometertischs befanden. Die Hüftwirbelsäule wurde unter Verwendung der Beckenknochen als ein Orientierungspunkt gescannt. Um das rechte Schienbein zu scannen wurde das Bein in einer Position festgeklebt, die sich parallel zu der Längsachse des Tischs befand, und es wurde bis zur Verbindung mit dem Femurknochen gescannt. Die Analyse der Wirbelsäule im Hüftbereich wurde vervollständigt, indem durch die Zahl der Wirbel und der Zwischenwirbelräume mittels einer Normalanalysesoftware geteilt wurde und indem lediglich der Zielwirbel in dem allgemein interessierenden Bereich einbezogen wurde. Der rechte Schienbeinknochen wurde mittels Unterbereich-Hochauflösungssoftware analysiert, wobei man sich auf die 3 bis 5 mm distal von der Wachstumsplatte fokussierte, die zuvor als ein Bereich beschleunigten Knochenverlusts aufgrund von Entfernung der Eierstöcke identifiziert waren. Die Daten bei den Tagen 14 und 28 unterschieden sich nicht signifikant. Die Daten bei Tag 28 sind in 2 gezeigt.
  • Bezugnehmend auf 2 zeigte eine oral verabreichte Dosis von 10 μmol/kg von Verbindung Nr. 9 die volle Aktivität als Agonist, wobei der Wert für BMD bei dem Spiegel für sham-operierte Ratten für die Dauer der 28-tägigen Untersuchung aufrechterhalten wurde. Die biochemischen Daten zeigten, daß der Mechanismus der Wirkung über die Inhibierung der Knochenresorption erfolgte, was mit ihrer Aktivität als Estrogen-Agonisten im Knochen übereinstimmt. Das BMD wurde mittels Dual-Energy-Röntgenstrahl-Absorptionsmessung unter Verwendung eines Hologic-QDR-2000-Knochendensitometers gemessen, wobei ein Bereichs-Hochauflösung-Softwarepaket mit voreingestellten Werten für die Scanlänge, Breite, Zeilenabstand und die Punktauflösung von 2, 0,75, 0,01 bzw. 0,005 Zoll verwendet wurde.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00410001
    wobei R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
    Figure 00410002
    ist; R2 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist, R3 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist; R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Halogen ist; n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 oder 2, ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 bis 4; ist und q eine ganze Zahl von 1–12 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung der Formel I:
    Figure 00420001
    wobei R1 -(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
    Figure 00420002
    ist; R2 -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist, R3 H, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 ist; R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14),-CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist. R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Halogen ist; n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 oder 2, ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 bis 4, ist und q eine ganze Zahl von 1–12 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  3. Verbindung der Formel I:
    Figure 00440001
    wobei R1-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
    Figure 00440002
    ist; R2 und R3 unabhängig H, -CH3, -OH, -OCH3, -CCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH2-Y oder -Y; R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind; R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist; R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Halogen ist; n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 oder 2, ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 bis 4, ist und q eine ganze Zahl von 1–12 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  4. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X O ist.
  5. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1-(CH2)nCR5 = CR6R7 ist.
  6. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 5, wobei n = 0, R5 = H, R6 = H, R7 = C(O)OR12 und R12 = H ist.
  7. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 3, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, -OH oder -OCH3.
  8. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 7, wobei R2 und R3 H sind.
  9. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 entweder -CH3, -CH2CH3 oder -CH2CH2-Cl ist.
  10. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander H oder -C1-4-Alkyl sind.
  11. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, -C1-7-Alkyl oder -C3-7-Cycloalkyl sind.
  12. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R7 C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NHC(O)R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)NR12R13) oder -P(O)(NR12R13)(OR14) ist.
  13. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R12, R13 und R14 unabhängig voneinander H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl sind.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  15. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von arthritischen Krankheiten, Brustkrebs oder Herz-Kreislauferkrankungen,
    Figure 00470001
    wobei R1-(CH2)nCR5=CR6R7; -(CH2)mC(X)NR8R9 oder
    Figure 00470002
    ist; R2 und R3 unabhängig H, -CH3, -OH, -OCH3, -CCH2CH3 oder -CH2(CH3)2 sind; R4 -CN, NO2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-Y oder -Y ist; R5 und R6 unabhängig H, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -X-C1-3-Alkyl, -X-C2-4-Alkenyl, -X-C2-4-Alkinyl oder -Y sind. R7 -CN, -C1-4-Alkyl-OH, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)NR10R11, -C(O)NR12R13, -C1-4-Alkyl-NR10R11, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12OR13, -C(O)NHC(O)R12, -C(O)NHCH2R12, -C(NH2)(NOR12), -S(O)R12, -S(O)(O)(OR12), -S(O)(O)(NHCO2R12), PO3R12, -P(O)(NR12R13)(NR12R13), -P(O)(NR12R13)(OR14), -CONR12(CH2)qOCH3, -CONR12(CH2)qNR8R9 oder mit Methyl substituiertes Oxadiazol ist; R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, -C1-7-Alkyl, -C3-7-Cycloalkyl, -O-C1-7-Alkyl, -C1-7-Alkyl-Y oder Phenyl sind; R10 und R11 unabhängig Methyl oder Ethyl sind oder zusammen genommen eine Morpholingruppe bilden, die mittels ihres Stickstoffatoms gebunden ist. R12, R13 und R14 unabhängig H, -C1-12-Alkyl, -C2-12-Alkenyl, -C2-12-Alkinyl, -O-C1-12-Alkyl, -O-C2-12-Alkenyl, -O-C2-12-Alkinyl, -C3-7-Cycloalkyl, -C3-7-Cycloalkenyl, lineares und cyclisches Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl oder -Y sind; X Sauerstoff oder Schwefel ist; Y Halogen ist; n eine ganze Zahl, ausgewählt aus 0, 1 oder 2, ist; m die ganze Zahl 1 oder 2 ist; p eine ganze Zahl, ausgewählt aus 1 bis 4; ist und q eine ganze Zahl von 1–12 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
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