DE19719344A1 - Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung von Objekten - Google Patents
Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung von ObjektenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur optischen Mikromanipulation,
Analyse und Bearbeitung von Objekten im Nanometer- und
Mikrometerbereich (10-9-10-3 m), mittels fokussierter Strahlung im
Spektralbereich von 400 nm bis 1200 nm eines Lasers. Ein solcher Laser
arbeitet entweder im kontinuierlich emittierenden (cw) Modus oder im
gepulsten Modus mit ultrakurzen Laserpulsen im Nanosekunden-,
Pikosekunden- oder Femtosekundenbereich. Die Anordnung ist geeignet,
Objekte durch optische Mikromanipulation an einen bestimmten Ort zu
transportieren, durch nichtlineare Fluoreszenzanregung eine Analyse sowie
lokalisierte Laserbearbeitungen vorzunehmen, wobei die
Bearbeitungsprodukte mittels optischer Mikromanipulation abtransportiert
werden können.
Bisherige Anordnungen zur optischen Mikromanipulation beinhalten einen
Laser im cw-Modus in Kombination mit einem Mikroskop. So wird für die
optische Mikromanipulation von biologischen Objekten bevorzugt ein Laser
im cw-Modus mit einer Emission im nahen infraroten (NIR) Spektralbereich
eingesetzt. Geeignete Laser sind der Nd:YAG-Laser mit einer typischen
Emission bei 1064 nm, der durchstimmbare cw-Ti:Saphir Laser mit einer
typischen Emission im Bereich 700-1000 nm und der Diodenlaser mit einer
typischen Emission im Bereich 670-1000 nm. Eine derartige Anordnung
wird auch als Lichtfalle oder Laserpinzette bezeichnet. Anordnungen zur
optischen Mikromanipulation sind bereits patentiert worden (US 4.887.721,
US 4.893.886, US 5.212.382, US 5.308.976, US 5.363.190, US 5.512.745).
Im US-PS 4.887.721 wird eine Zwei-Laser-Anordnung beschrieben, wobei
ein Laser für die optische Mikromanipulation und ein zweiter für eine
Analyse verwendet wird.
Nichtlineare Fluoreszenzanregungen sowie die Freisetzung von Stoffen, die
von photolabilen chemischen Käfigen eingeschlossen sind ("caged
compounds"), in biologischen Systemen werden im allgemeinen mit
Femtosekundenpulsen eines modensynchronisierten MR-Lasers
(typischerweise ein gepulster Ti:Saphir Laser) durchgeführt. Durch simultane
Absorption von zwei langwelligen Photonen (Zweiphotonen-Anregung)
können so sichtbare Fluoreszenzen induziert werden, die sonst nur mit
kurzwelliger Strahlung, z. B. im ultravioletten (UV) Bereich, hätten angeregt
werden können. Diese Verfahren zur nichtlinearen Fluoreszenzdiagnostik
und Stoffreisetzung mittels Laserpulsen im Femtosekundenbereich und im
roten/NIR-Spektralbereich sind ebenfalls patentiert (US 5.034.613,
EP 500.717) und z. B. in der Zeitschrift Science 248 (1990) S. 73-76
beschrieben worden. Eine Schädigung oder Bearbeitung zelleigener
Strukturen bzw. von Biomolekülen ist dabei nicht vorgesehen. Im Gegenteil,
destruktive Wirkungen in der Zelle bzw. am Biomolekül sollen vermieden
werden. Die typischerweise verwendete mittlere Leistung liegt im Bereich <
10 mW. Für eine optische Mikromanipulation sind diese Leistungen oftmals
zu gering. Eine Erhöhung der mittleren Leistung der gepulsten
Laserstrahlung würde jedoch destruktive Wirkungen induzieren [König et al.
J. Microscopy 183 (1996) S. 197-204]. Daher werden z. B. keine
Femtosekundenpulse für eine optische Mikromanipulation eingesetzt. In dem
europaischen Patent EP 706.671 wird ein Scanning-Mikroskop zur Analyse
basierend auf der Zweiphotonen-angeregten Fluoreszenz beschrieben, das
cw- oder gepulste Laserstrahlung mit Pulslängen im Pikosekundenbereich
oder längere Pulslängen nutzt.
Die Bearbeitung intrazellulärer Strukturen mittels Licht ist bereits von
Tschachotin 1912 durchgeführt worden. Er bearbeitete einzelne
Zellorganellen mittels fokussierter Strahlung einer konventionellen
UV-Quelle (Lampe). Wesentlich bessere Fokussierungen konnten mit der
Konstruktion des Lasers erreicht werden. So wurden z. B. 1965 durch Amy
und Storb [Science 150 (1965) S. 756-757] und 1969 durch Berns et al.
[Nature 221(1969) S. 74-75] über die Laser-induzierte Zerstörung einzelner
Mitochondrien und Chromosomen berichtet. 1981 wurde in Science 213
(1981) S. 505-513 Laser-erzeugte Läsionen in Chromosomen, Organellen
und Nervenzellen mittels eines Farbstoff-Lasers im Nanosekundenbereich
und eines Nd:YAG-Lasers im Pikosekundenbereich vorgestellt. Diese
Läsionen ermöglichten Rückschlüsse über die Funktionsweise der zellulären
Areale. Im EP 182.320 wurde ein Verfahren zur Anbringung von Schnitten
an biologischem Material mittels eines Eximer-Laser gepumpten
Farbstofflasers vorgestellt, bei dem Beugungserscheinungen zur Herstellung
von Schnitten genutzt werden. Im EP 52.409 werden ein Verfahren zur
Fusion biologischer Zellen mittels gepulstem Laserstrahl der Pulsenergie
0,1-100 µJ beschrieben und Ausführungsbeispiele mittels gepulstem
UV-Laser angegeben.
Die optische Mikromanipulation als auch die Laserbearbeitung kleiner
Strukturen mittels einer Anordnung ist mehrfach beschrieben worden.
Nachteil dieser Anordnung ist die Verwendung von zwei unterschiedlichen
Lasern. So wird in den Publikationen Labor 2000 (1989) S. 36 und Nature
368 (1994) S. 667 von einem Lasermikroskop mit einem cw Nd:YAG Laser
für die optische Mikromanipulation und einem weiteren 337 nm-Stickstoff-Laser
für den mikrochirurgischen Einsatz berichtet. Im EP 679.325 wird eine
Vorrichtung und ein Verfahren zur Handhabung, Bearbeitung und
Beobachtung mittels zweier Laser mit Emissionen in einem unterschiedlichen
Spektralbereich beschrieben. Im US 5.393.957 sind eine Anordnung für eine
Mikrobearbeitung mit einem Laser und eine optische Manipulation mit einem
weiteren Laser, insbesondere von Mikrokapseln, beschrieben. Eine Zwei-
Laser-Anordnung zur Mikromanipulation und zum Auslösen von
Photoreaktionen ist im US 5.308.976 veröffentlicht.
Nachteil dieser Anordnungen ist der hohe Aufwand in der Verwendung
unterschiedlicher Laser für die Bearbeitung und die optische
Mikromanipulation. Neben komplizierten unterschiedlichen
Strahlführungssystemen und getrennten Bedienelementen für die
Anwendungen, werden darüber hinaus im allgemeinen Laser
unterschiedlicher Emissionswellenlänge eingesetzt. Dies hat den weiteren
Nachteil unterschiedlicher Strahlverläufe im Mikroskop infolge
chromatischer Abberation und der Verwendung aufwendiger dichroitischer
Optiken.
Es ist Aufgabe der Erfindung, bei einer Anordnung zur Bearbeitung, Analyse
und optischen Mikromanipulation von Objekten im Nanometer- und
Mikrometerbereich mittels fokussierter Laserstrahlung den Aufwand zur
Erzeugung der Laserstrahlung sowie den Aufwand für den optischen
Strahlengang wesentlich zu verringern.
Erfindungsgemäß wird zur Bearbeitung, Analyse und optischen
Mikromanipulation nur ein einziges Lasersystem eingesetzt, dessen
fokussierte und in der Intensität variierbare Strahlung im Spektralbereich
400 nm bis 1200 nm wahlweise in den kontinuierlich emittierenden (cw)
Modus oder in den gepulsten Modus mit ultrakurzen Laserpulsen im Nano-,
Piko- oder Femtosekundenbereich umgeschaltet wird. Je nach Anwendung
der Laserstrahlung (Bearbeitung, Analyse bzw. optischen Mikro
manipulation) wird das Lasersystem unter Beibehaltung des Strahlengangs
im Mikroskop entweder in den cw-Modus oder in den Pulsbetrieb
umgeschaltet.
Das Schaltelement dient dabei der Unterbrechung der Modensynchronisation
(Modenkopplung) im gepulsten Lasersystem und der Transformation in ein
Lasersystem im cw-Modus bzw. die Überführung eines Lasersystems im
cw-Modus in ein gepulstes System mit ultrakurzen Pulsen. Im cw-Modus
operieren die einzelnen longitudinalen Moden des Lasersystems unabhängig,
während bei einem Lasersystem im Puls-Modus die einzelnen Moden durch
eine feste Phasenkopplung "synchronisiert" vorliegen.
Das Schaltelement kann die relativ geringe spektrale Bandbreite der
cw-Laserstrahlung (typischerweise kleiner oder gleich 1 nm) im Vergleich zur
Femtosekundenstrahlung (z. B. spektrale Bandbreite eines 50 fs Pulses
≈ 20 nm) für seine Wirkungsweise ausnutzen. So kann das Schaltelement
z. B. ein intracavity wellenlängenselektives Element darstellen, z. B. ein
Etalon, Lyot-Filter, Absorptions- oder Interferenzfilter, ein AOTF ("acousto
optical tunable filter"), eine absorbierende Flüssigkeit oder Gas, ein
schaltbares Flüssigkeitskristallfilter, eine Prismen- oder Gitteranordnung oder
eine mechanische Vorrichtung (z. B. Blende, Schlitz) zur räumlichen
Abtrennung bzw. Hinzufügen von Spektralanteilen (z. B. durch Veränderung
der Schlitzbreite).
Das Schaltelement kann auch auf dem Prinzip der Störung bzw.
Wiederherstellung der Modensynchronisation basieren. So kann ein die
Amplitude oder die Frequenz modulierendes intracavity Element (z. B.
Chopper; akustooptischer Modulator bei zwei verschiedenen Frequenzen,
wobei eine Frequenz entsprechend der Pulsfolgefrequenz/Resonatorlänge
gewählt wurde), ein die Resonatorlänge veränderndes Element oder ein
mechanisches Element (z. B. ein Schlitz) zur Beeinflussung unterschiedlicher
Verluste von cw- und gepulster Strahlung im Resonator, z. B. unter
Ausnutzung der Strahl-Selbstfokussierung auf der Basis des optischen
Kerr-Effektes, verwendet werden. Als Schaltelement kann auch ein extracavity-
Element verwendet werden, welches über einen Feedback-Mechanismus mit
dem Resonator gezielt die Modensynchronisation bei Einbringen in den
Strahlengang aufheben bzw. bei Entfernen wieder herstellen kann. Solch eine
Beeinflussung der Modensynchronisation kann im einfachsten Fall durch das
geeignete Einbringen/Entfernen eines planen Glasplättchens in den
extracavity-Strahlengang realisiert werden, wobei der feedback-
Mechanismus durch die geeignete Reflexion des Strahls am Glasplättchen
gegeben ist. Eine Beeinflussung der Modensynchronisation kann auch durch
geeignete Modulation des Pumplasers erfolgen.
Die Strahlung eines modensynchronisierten Lasersystems mit ultrakurzen
Pulsen kann auch cw-Anteile enthalten, die unter anderem von der Leistung
des Pumplasers abhängen. Die Modensynchronisation eines Lasersystems
kann somit bei bestimmten Pumplaser-Leistungen verhindert werden.
Insofern kann das Schaltelement auch eine Variation der Pumplaserleistung
bewirken.
Das Schaltelement kann für die Realisierung des Schaltvorgangs dabei
mechanisch in den Strahlengang eingefügt oder herausgenommen werden
oder ein elektrooptisches Schaltelement darstellen.
Für die Umschaltung vom cw-Modus in den gepulsten Modus kann das
schnelle Erreichen des stabilen modensynchronisierten Zustandes durch eine
geeignete Modulation mit einer durch die Pulsfolgefrequenz bzw. durch die
Resonatorlänge bestimmten Frequenz, z. B. mit einem akusto-optischen
Modulator oder mittels mechanischer Schwingungen, erfolgen.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von drei Ausführungsbeispielen
näher erläutert werden.
In der Zeichnung ist eine Prinzipanordnung mit einem schaltbaren
intracavity-doppelbrechenden Flüssigkeitskristallfilter als Schaltelement
dargestellt.
Ein cw-Argonionen-Laser gepumpter, gepulster modensynchronisierter
Titan:Saphir Laser 1 mit einer Ausgangs-Pulsfolgefrequenz von 80 MHz,
einer Ausgangs-Pulsdauer von 100 fs, einer mittleren Ausgangsleistung von
1,5 W und einer Wellenlänge von 800 nm dient als Anregungsquelle für die
nichtlineare Fluoreszenzanalyse und die Bearbeitung von Partikeln im
Mikrometerbereich. Ein Schaltelement in Form eines im µs-Bereich
schaltbaren intracavity-doppelbrechenden Flüssigkeitskristallfilters 2 erlaubt
den schnellen Wechsel in den cw-Modus für die optische Mikromanipulation.
Die Ausgangsstrahlung des Lasers 1 wird über einen 1 : 4 Strahlaufweiter 3
und einen Strahlabschwächer 4 in den externen Port eines inversen Laser-
Scanning-Mikroskops 5 eingekoppelt sowie mit einem Objektiv 6 hoher
numerischer Apertur (100×, NA = 1.3, Öl-Immersion) auf eine Probe 7 nahezu
beugungsbegrenzt fokussiert. Die zu analysierenden und zu bearbeitenden
Probenareale werden mit einem fluoreszierenden Farbstoff mit hohem
molekularen Zweiphotonenabsorptionskoeffizienten im NIR-Bereich
markiert. Zunächst wird mit dem cw-Laserstrahl von 100 mW Leistung
(Flüssigkeitskristallfilter "an") die Probe 7 durch eine Videokamera 8
kontrolliert (als Beleuchtungsquelle dient eine Halogenlampe 9) und mittels
optischer Mikromanipulation an den gewünschten Ort transportiert.
Anschließend wird der Laser 1 in den Femtosekunden-Modus geschaltet
(Flüssigkeits-kristallfilter "aus"), wobei mittels einer elektrischen Steuerung
10 simultan der Laserstrahl auf eine mittlere Leistung von 2 mW an der
Probe 7 abgeschwächt wird. Mittels Zweiphotonen-Fluoreszenzanregung
wird im Scanning-Mode das zu bearbeitende Probenareal zunächst mit einem
abgeschwächten Laserstrahl und den Mikroskop-internen Fluoreszenz
detektor 11 analysiert. Anschließend wird der Laserstrahl mittels einer
Scanningeinheit 12 und einem motorisierten Probentisch 13 auf das zu
bearbeitende Areal der Probe 7 für eine Punkt-Bestrahlung (Scanning-Spiegel
fixiert) eingestellt. Die Bestrahlungsdauer wird mit der Mikroskop-eigenen
Software festgelegt. Die Bearbeitung erfolgt mit dem ungeschwächten
Laserstrahl hoher Pulsleistung. Nach dem erneuten Wechsel in den
cw-Modus (Flüssigkeitskristallfilter "an") werden die Bearbeitungsprodukte
mittels optischer Mikromanipulation abtransportiert.
Als zweites Ausführungsbeispiel ist prinzipiell der gleiche in der Zeichnung
dargestellte Prinzipaufbau vorgesehen, mit dem Unterschied, daß der
Ti:Saphir Laser 1 bereits intern einen nicht dargestellten akustooptischen
Modulator (AOM) einer Betriebsfrequenz f1 entsprechend der
Pulsfolgefrequenz bzw. entsprechend der Resonatorlänge des Lasers 1 für die
Realisierung der Modensynchronisation enthält. Dieser AOM dient als
Schaltelement derart, daß durch Wechsel auf eine zweite Betriebsfrequenz f2
die Modensynchronisation gestört wird. Eine Umschaltung auf die
Betriebsfrequenz f1 bewirkt wiederum den Laserbetrieb im gepulsten Modus.
Das Schaltelement Flüssigkeitskristallfilter 2 vom ersten Ausführungs
beispiel in der Zeichnung entfällt.
Als drittes Ausführungsbeispiel ist prinzipiell wiederum der in der Zeichnung
dargestellte Prinzipaufbau des ersten Ausführungsbeispiels vorgesehen, mit
dem Unterschied, daß als Schaltelement ein nicht gezeigtes mechanisch in
den intracavity-Strahlengang ein- und ausführbares Absorptionsfilter
vorgesehen ist. Auch hier entfällt das in der Zeichnung dargestellte
Flüssigkeitskristallfilter 2 vom ersten Ausführungsbeispiel.
1
Laser
2
Flüssigkeitskristallfilter
3
Strahlaufweiter
4
Strahlabschwächer
5
Laser-Scanning-Mikroskop
6
Objektiv
7
Probe
8
Videokamera
9
Halogenlampe
10
elektrische Steuerung
11
Fluoreszenzdetektor
12
Scanningeinheit
13
Probentisch
f1
f1
, f2
Betriebsfrequenz
Claims (17)
1. Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung
von Objekten im Nanometer- und Mikrometerbereich mit einem
Lasersystem, dadurch gekennzeichnet, daß nur ein einziges Lasersystem (1)
eingesetzt wird und daß Mittel (2) vorgesehen sind, welche das Lasersystem
(1) mit seiner fokussierten und in der Intensität variierbaren Strahlung im
Spektralbereich 400 nm bis 1200 nm je nach Verwendung der Laserstrahlung
wahlweise in den kontinuierlich emittierenden (cw) Modus oder in den
gepulsten Modus mit ultrakurzen Laserpulsen im Nano-, Piko- oder
Femtosekundenbereich umschalten.
2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel
durch ein intracavity Schaltelement realisiert werden.
3. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel
durch ein extracavity Schaltelement realisiert werden.
4. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel aus
einem Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des
Lasersystems (1) bestehen.
5. Anordnung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des Lasersystems (1)
auf an sich bekannten doppelbrechenden Flüssigkeitsfiltern (2) beruht.
6. Anordnung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des Lasersystems (1)
auf an sich bekannten Interferenz- bzw. Absorptionsfiltern beruht.
7. Anordnung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des Lasersystems (1)
auf an sich bekannten absorbierenden Flüssigkeiten oder Gasen beruht.
8. Anordnung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des Lasersystems (1)
auf an sich bekannten optischen Filtern, z. B. Lyotfiltern, auf
interferometrischen Anordnungen, auf AOTF-Elementen ("acousto-optical
tunable filter") bzw. auf Prismen- und Gitteranordnungen beruht.
9. Anordnung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Änderung der spektralen Bandbreite des Lasersystems (1)
auf an sich bekannten mechanischen Anordnungen zur räumlichen
Beeinflussung von Spektralanteilen, wie z. B. Lochblenden und Spalte,
beruht.
10. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel aus
einem Schaltelement zur Beeinflussung der Modensynchronisation bestehen.
11. Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Beeinflussung der Modensynchronisation auf Elementen
zur Variation der Resonatorlänge beruht.
12. Anordnung nach Ansprüchen 3 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Beeinflussung der Modensynchronisation aus einem
extracavity-Element mit Rückkopplungsmechanismus besteht.
13. Anordnung nach Ansprüchen 2 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Beeinflussung der Modensynchronisation aus einem
intracavity Modulator, z. B. aus einem akustooptischen Modulator, besteht.
14. Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das
Schaltelement zur Beeinflussung der Modensynchronisation aus einem
Modulator für den Pumplaser des Lasersystems (1) besteht.
15. Anordnung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel aus
an sich bekannten Elementen zur Veränderung der Pumplaserleistung des
Lasersystems (1) bestehen.
16. Anordnung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel aus
einem elektrooptischen Schalter bestehen.
17. Anordnung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zum
Zweck ihrer Einführung und Entfernung in den bzw. aus dem Strahlengang
des Lasersystems (1) bewegbar angeordnet sind.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19719344A DE19719344A1 (de) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung von Objekten |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19719344A DE19719344A1 (de) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung von Objekten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19719344A1 true DE19719344A1 (de) | 1998-11-12 |
Family
ID=7828925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19719344A Ceased DE19719344A1 (de) | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Anordnung zur optischen Mikromanipulation, Analyse und Bearbeitung von Objekten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19719344A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10065146A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-11 | Karsten Koenig | Verfahren und Anordnung zur nicht-invasiven dreidimensionalen optischen Untersuchung und Therapie der Haut |
CN101890575A (zh) * | 2010-07-14 | 2010-11-24 | 中国科学院上海光学精密机械研究所 | 具有实时监测的基于达曼光栅的飞秒激光并行微加工装置 |
US7888659B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-02-15 | Ltb Lasertechnik Berlin Gmbh | Spatially-resolved measurement method for the detection of melanin in fluorophor mixtures in a solid sample |
DE10347326B4 (de) | 2003-10-11 | 2022-08-04 | Leica Microsystems Cms Gmbh | Anordnung mit einem Mikroskop und einem Modul |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD233248A1 (de) * | 1984-12-27 | 1986-02-19 | Zeiss Jena Veb Carl | Verfahren und anordnung zur erzeugung ultrakurzer lichtimpulse |
DE4300698A1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-07-14 | Raimund Schuetze | Vorrichtung und Verfahren zur Handhabung, Bearbeitung und Beobachtung kleiner Teilchen, insbesondere biologischer Teilchen |
-
1997
- 1997-05-07 DE DE19719344A patent/DE19719344A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
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8131 | Rejection |