DE19711597C2 - Arzneimittelzubereitung zur Eradikation einer Infektion mit Helicobacter pylori - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine unlösliche Wismutsalze enthaltende Arzneimittelzubereitung zur Eradikation einer Infektion mit Helicobacter pylori.

Es ist bekannt, daß als eine Hauptursache für die Entstehung der Magenschleimhautentzündung (Gastritis) sowie des Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürs eine Infektion mit Helicobacter pylori verantwortlich gemacht werden muß. Während man lange Zeit davon ausging, daß die Magenbeschwerden fast immer eine Folge von übermäßigen Streß und seelischen Belastungen seien, hat man heute Gewißheit darüber, daß viele Magenbeschwerden auf das 1983 von den beiden australischen Ärzten Barry Marshall und Rob Warren entdeckte Bakterium Helicobacter pylori zurückzuführen sind. Heute geht man davon aus, daß ein Drittel der Weltbevölkerung mit dem Bakterium infiziert ist. Jede Infektion mit Helicobacter pylori löst eine Magen­ schleimhautentzündung aus, doch die weitaus meisten der chronischen Entzündungen bleiben ohne Symptome. Mehr als 90% aller Zwölffingerdarmgeschwüre und 80% der Magengeschwüre haben ihren Ausgangspunkt in einer Infektion mit Helicobacter pylori. Er wird außerdem als ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines bösartigen Magentumors angesehen. Die Weltgesundheitsorganisation hat Helicobacter pylori kürzlich als "definitives Karzinogen" eingestuft (1).

Bei der Behandlung von durch Helicobacter pylori hervor­ gerufenen Magenerkrankungen erwiesen sich Monotherapien mit Wismutsalzen allein oder mit Antibiotika wie Amoxicillin als nicht sehr erfolgreich. Es wurde jedoch bald erkannt, daß zur Ulkusbehandlung Antibiotika mit säurehemmenden Wirkstoffen kombiniert werden müssen. Als Standard galt bis vor kurzem die klassische Tripeltherapie. Dabei werden Wismutsalze mit Metronidazol und Amoxicillin oder Tetracyclinen verabreicht, um antibiotische und säurehemmende Wirkungen miteinander zu kombinieren. Die Tripeltherapie ist zwar sehr effizient, die Heilungsraten liegen bei 65 bis 96%, aber sie ist auch komplikationsträchtig: ihre Nebenwirkungsrate beträgt wegen der hohen einzunehmenden Substanzmenge 30 bis 60%. Ein weiterer Nachteil ist die große Menge an Tabletten, die der Patient einnehmen muß (2).

Als nebenwirkungsärmere Alternative kann eine Dualtherapie über 14 Tage durchgeführt werden. Dabei wird ein H₂-Antagonist meistens mit Amoxicillin kombiniert. Die Heilungsraten liegen bei dieser Therapieform stark schwankend zwischen 23 und 91%. Der Vorteil des H₂-Antagonisten liegt in der raschen Schmerz­ linderung durch die effiziente Unterdrückung der Säure­ produktion.

Eine weitere Behandlungsform ist die modifizierte Kurzzeit- Tripeltherapie über 7 Tage. Dabei wird an Stelle eines Wismutsalzes ein H₂-Antagonist mit Metronidazol und Clari­ thromycin kombiniert. Mit dieser Therapie können annähernd 95% der Patienten geheilt werden (2).

Alle auf dem Einsatz einer Kombination verschiedener Antibio­ tika beruhenden Therapien von Helicobacter pylori-Infektionen haben jedoch den Nachteil, daß sie Schädungen des intestinalen Immunsystems durch die Zerstörung der physiologischen Darmflora zur Folge haben. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö werden deshalb als unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet.

Es stellte sich deshalb die Aufgabe, eine gegen Helicobacter pylori hochwirksame Arzneizubereitung zu entwickeln, bei der auf den Einsatz von Antibiotika verzichtet werden kann.

Diese Aufgabe wird durch eine Arzneimittelzubereitung zur Eradikation einer Infektion mit Helicobacter pylori gelöst, die als Wirkstoffe ein praktisch wasserunlösliches Wismutsalz, einen Trockenextrakt aus der Kamille und ein entöltes Leinsamenpulver sowie andere physiologisch verträgliche Zusatzstoffe, zum Beispiel Lactose, enthält.

Im allgemeinen enthält die erfindungsgemäße Arzneimittel­ zubereitung 5 bis 25 Gewichtsprozent des praktisch wasser­ unlöslichen Wismutsalzes, 1 bis 10 Gewichtsprozent des Trockenextraktes aus der Kamille und 10 bis 80 Gewichtsprozent des entölten Leinsamenpulvers.

Als praktisch wasserunlösliche Wismutsalze haben sich Wismutsubnitrat, Wismutsubzitrat und Wismutsubsalizylat besonders bewährt.

Die Wirkung von Wismutsalzen bei der Behandlung einer Helicobacter pylori-Infektion beruht auf drei verschiedenen Wirkungen von Wismutsalzen:

• 1. Wismutsalze haben einen antibakteriellen Effekt gegen Helicobacter pylori wegen Hemmung möglicher Virulenzfak­ toren wie bakteriellen Lipasen, Phospholipasen, Protea­ sen und Glykosidasen. Es kommt zu einem Verlust der Adhäsion von Helicobacter pylori an der apikalen Zell­ membran der Mukosazellen und zur Vakuolenbildungen und Fragmentierungen der Zellwände von Helicobacter pylori.
• 2. Wismutsalze schützen darüber hinaus die Magenschleimhaut durch Steigerung der Synthese des Prostaglandins PGE 2 in der Schleimhaut; sie stimulieren die Bicarbonat­ sekretion in der Schleimhaut und schützen sie vor exogenen Noxen wie Alkohol oder Aspirin.
• 3. Außerdem ist bekannt, daß Wismutsalze den von der Mukosa gebildeten Schleim, den Mucus, schützen.

Diese Wirkungen praktisch unlöslicher basischer Wismutsalze werden nun erfindungsgemäß verstärkt durch Naturheilmittel, die die Magenschleimheit oder den von ihr gebildeten Schleim zusätzlich schützen und damit die Wirkung der Wismutsalze unterstüten. Der Schutz der Magenschleimhaut wird deshalb erfindungsgemäß durch einen Trockenextrakt aus den Blüten der Kamille verstärkt, der als Wirkstoffe Chamazulen, Bisabolol, Terpene, Flavone und Schleimstoffe enthält und für seine analgetische wie auch spasmolytische und antiphlogistische Wirkung bekannt ist. Chamazulen, Bisabolol, Terpene und Flavone wirken antiphlogistisch, Bisabolol und Flavone außerdem auch spasmolytisch. Weiterhin ist bekannt, daß Bisabolol auch antiseptische und kurativ antiulcerogene Wirkungen hat.

Eine ausgeprägte schleimhautprotektive Wirkung wird auch dem entölten Leinsamenpulver zugeordnet. Leinsamen gehört zu den wichtigsten schleimbildenden Naturstoffen. Entölter Leinsamen entfaltet über seine abdeckende Wirkung und seine Schleim­ bildung in erster Linie eine Schutzschicht über der gereizten und entzündlich veränderten Mucosa des Magens und des Duodenums. Im Zusammenwirken mit den Wirkstoffen der Kamille führt entölter Leinsamen auf schnellem Wege eine Schmerzlin­ derung herbei.

Der Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arznei­ mittelzubereitung wurde mit folgender Mischung durchgeführt:

Arzneilich wirksame Bestandteile	5 g Pulver enthalten
Basisches Wismutnitrat	0,50 g
Trockenextrakt aus Kamillenblüten	0,135 g
Leinsamen entölt	2,25 g
Lactose	ad 5 g

Mit dieser Arzneimittelzubereitung wurde eine Anwendungsbeob­ achtung an Patienten durchgeführt, die einen positiven Helicobacter-Befund aufwiesen. Zur Objektivierung der Ergebnisse diente der C¹³-Harnstoff-Atemtest für den Nachweis für Helicobacter pylori vor und nach der Therapie mit der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung.

Dieser Atemtest, der von der amerikanischen Gesundheitsbehörde NIH 1994 als die beste Nachweismethode für eine erfolgreiche Therapiekontrolle empfohlen wurde, wird in folgender Weise durchgeführt:

• - es wird zunächst der Nullwert t₀ gemessen, indem Atemluft über ein Trinkröhrchen in ein Reagenzglas geblasen wird,
• - es werden 200 ml einer Nährlösung bestehend aus frischem Orangensaft verabreicht,
• - dann wird als Testsubstanz Harnstoff verabreicht, der ein markiertes C₁₃-Atom enthält,
• - 30 Minuten nach Einnahme der Testsubstanz werden die ersten Meßwerte erfaßt.

Helicobacter pylori metabolisiert den Harnstoff mittels Urease in CO₂ und NH₃. CO₂ erreicht über die Blutbahn die Lunge und entweicht mit der Atemluft.

Der Test ist nicht belastend, sicher, frei von Nebenwirkungen, kann beliebig oft wiederholt werden und weist Helicobacter pylori mit hoher Sensitivität und Spezifität von über 97% nach. Damit sind die erzielten Untersuchungsergebnisse dem serologischen und endoskopischen Nachweis mindestens gleich­ wertig.

Vor Beginn der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Arznei­ mittelzubereitung wurden 27 Patienten von drei Ärzten auf das Vorhandensein einer Helicobacter pylori-Infektion mittels des Atemtests untersucht. Von den Patienten waren 15 weiblichen und 12 männlichen Geschlechts. Eine Helicobacter pylori- Infektion konnte bei 14 Patienten nachgewiesen werden.

Nach einer Therapie mit der erfindungsgemäßen Arzneimittel­ zubereitung durch 3mal tägliche Einnahme von jeweils 5 g vor den Mahlzeiten mit etwas Wasser über einen Zeitraum von 28 Tagen wurde bei allen Patienten mit nachgewiesener Helic­ obacter-Infektion ein zweiter Atemtest durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß der Atemkontrolltest in 13 von 14 Fällen negativ war. Bei einem Patienten ergab sich auch nach 28 Tagen ein positiver Helicobacter pylori-Nachweis. Nach Angaben des behandelnden Arztes handelte es sich um einen Patienten mit mangelnder Compliance, der nicht regelmäßig die Prüfmedikation einnahm.

Zur Überprüfung der Therapieergebnisse und der Dauerhaftigkeit des Therapieerfolges wurde bei 10 Patienten mit nachgewiesener Helicobacter pylori-Infektion und einem negativen Helicobacter pylori-Nachweis nach 4 Wochen erneut sowohl 6 Wochen als auch 1 Jahr nach dem Therapieende ein zweiter und dritter Kontroll­ atemtest durchgeführt. Auch diese Befunde bestätigten die hohe Effektivität der Therapie mit der erfindungsgemäßen Arznei­ mittelzubereitung: es war nur ein Rezidiv nachzuweisen.

Legt man zur Bewertung die Definition von David Y. Graham et al. zur Eradikation zugrunde ("Eradication was defind as in­ ability to show H. pylori more than one month after ending therapy") zeigte sich eine Eradikationsrate von 86%. Aber selbst ein Jahr nach Therapieende betrug die Eradikationsrate noch 79%.

Aus den hierbei erhaltenen Ergebnissen ist zu erkennen, daß Wismutsalze in der Therapie zur Beseitigung einer Helicobacter pylori-Infektion ein hervorragendes Mittel sind. Während die Monotherapie mit Wismutsalzen zu keinen befriedigenden Helicobacter pylori-Eradikationsraten führt, ist die Kombina­ tionstherapie bei gleichzeitiger Verabreichung der Wismutsalze mit Amoxicillin, Tetracyclinen und/oder H₂-Antagonisten durch eine verbesserte Eradikationsrate gegenüber der Wismut­ monotherapie von ca. 89% gekennzeichnet, weist aber gleich­ zeitig eine hohe Nebenwirkungsrate von 15% auf (3). Nicht eingeschlossen sind die Nebenwirkungen durch Schädigungen des intestinalen Immunsystems infolge der Zerstörung der physiolo­ gischen Darmflora (Darmdysbiose).

Alle bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse zeigen eindeutig die Überlegenheit der Kombination der Wismutsalze mit phytotherapeutischen Komponenten. Die kontrollierte Anwendungsbeobachtung berechtigt zu der Aussage, eine Therapie mit der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung führt nicht nur zur Eliminierung des Helicobacter pylori, sondern auch zu einer Eradikation. Da die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zubereitung gegenüber einer antibiotischen Komplextherapie wesentlich kostengünstiger durchgeführt werden kann, der Patient kein kompliziertes Arzneimittel-Regime zu beachten hat, keine zusätzlichen Schäden wie Antibiotikaresistenz, Dysbiose des Darmes u. a. zu erwarten sind, ergibt sich ein eindeutiger Vorteil der Behandlung von Helicobacter pylori- Patienten mit der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung.

Literaturzusammenstellung

• 1. Deutsche Apothekerzeitung 1996, 136. Jahrgang, Nr. 47, Seite 4221 ff.
• 2. Deutsche Apothekerzeitung 1995, 135. Jahrgang, Nr. 41, Seite 3859 ff.
• 3. Leiss, O.; von Bergmann, K.: "Klinisch-pharmakologische Überlegungen zur Helicobacter pylori-Eradikationsthera­ pie"; Z. für Gastroenterologie, 31/1993, 7/8.

Claims (6)

1. Arzneimittelzubereitung zur Eradikation einer Infektion mit Helicobacter pylori, dadurch gekennzeichnet, daß sie

• a) ein praktisch wasserunlösliches Wismutsalz,
• b) einen Trockenextrakt aus der Kamille,
• c) ein entöltes Leinsamenpulver

sowie andere physiologisch verträgliche Zusatzstoffe enthält.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie

• a) 5 bis 25 Gewichtsprozent eines praktisch wasser­ unlöslichen Wismutsalzes,
• b) 1 bis 10 Gewichtsprozent eines Trockenextraktes aus der Kamille,
• c) 10 bis 80 Gewichtsprozent eines entöltes Lein­ samenpulvers

sowie andere physiologisch verträgliche Zusatzstoffe enthält.

3. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als praktisch wasserunlösli­ ches Wismutsalz basisches Wismutnitrat (Bismutum subnitricum) enthält.

4. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Trockenextrakt aus dem Blüten von Matricaria chamomilla enthält.

5. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als physiologisch ver­ träglichen Zusatzstoff Lactose enthält.

6. Arzneimittelzubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Trockenpulver vorliegt.