DE1963992C - Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes - Google Patents
Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des ChinchoninsalzesInfo
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- DE1963992C DE1963992C DE19691963992 DE1963992A DE1963992C DE 1963992 C DE1963992 C DE 1963992C DE 19691963992 DE19691963992 DE 19691963992 DE 1963992 A DE1963992 A DE 1963992A DE 1963992 C DE1963992 C DE 1963992C
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Description
in das Cinchonin-Salz überführte und dieses durch Man kann jedoch mit ausgezeichneter Ausbeute eine
trennte. Bei diesem Verfahren wird die entsprechende Cinchoninsalz von N-Benzoyl-X^t-dihydroxy-phenyl-
!.-Verbindung als Lösung in Alkohol erhalten, wäh- alanin aus einem homogenen Gemisch aus einem nierend
die i>-Verbindung auskristallisiert. deren aliphatischen Keton, Alkohol oder Äther oder
Ein weiteres bekanntes Verfahren (HeIv. Chim. mehrerer solcher Verbindungen und Wasser, insbe-Acta
35, 1952, S. I7#«, zeigt, daß durch Verwendung 65 sondere einem Gemisch aus Aceton und Wasser, kristäleines
anders substituierten Ausgangsproduktes das lisieren läßt.
1 963=892
pro Mol des eingesetzten N-Benzovl-Dopa vor- das Salz gespalten. Es entsteht jdas in der wäßrigen
n Wasserüherschuß hat jedoch' keinen nn- Phase lösüche C&chonn&ydrocnlorid und das b-N-insögen
Einfluß auf die Racemattrennung. tBenzoyl-DOPA, welches aus der salzsaureß wäßngea
,-Für die Zwecke der Erfindung eignen sich besonders Schicht mit Essigester extrahiert wird. Nach Entfernung
iemiscbe aus aliphatischen Ketonen, Alkoholen und/ S des Lösungsmittels/ wndL Umkristallisieren «^ £$*"
[irÄtherninit2bis6 Kohlenstoffatomen und Wasser. stands aus Wasser erMltman i^-a^Qyiie
zur Kristallisation verwendete flüsig Ph farblose kristalline Sabs^nz vom Fp-130 C
spezifischen Drehung von [«1? =~ +30° (c
tbanol). ,
kriih Bd
ί Die
„ zur Kristallisation verwendete flüssige Phase
, homogen sein. Wird daher ein Alkohol, Äther
Keton mit zu geringer Wassermischbarkeit verbiet, so setzt man eine ausreichende Menge einer
t Wasser gut mischbaren Verbindung der genannten Hassen zu.
i Ein zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verhrens
besonders bevorzugtes Medium ist wasserhal- »os Aceton. Zu guten Ergebnissen fähren auch wasser-Beifälliges
n-Butanol, wasserhaltiges Methylethylketon,
dem eine geringe Menge Isopropanol zugesetzt ist, ein wasserhaltiges Gemisch aus Isopropyläther und Isopropanol,
wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol. ao
Zur praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird zunächst das Cinchonin-Salz von
dl- N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin (DL-N-Benzoyl-Dopa)
hergestellt Zu diesem Zweck kann man die 1;
charakteristische Banden:
3400 cm-1
1725 cm-1632 cm-1600 cm-1570 cm-1533 cm-1511 cm-1318 cm-1282 cm-1233 cm-
1725 cm-1632 cm-1600 cm-1570 cm-1533 cm-1511 cm-1318 cm-1282 cm-1233 cm-
1118 cm-1 ifl78 cm-1
960 cm-1 946 cm-1 880 cm-870 cm-801 CBi-790
cm-695 cm-574 cm-
llöZcra
zoyl-Dopa) hergestellt Zu diesem Zweck kann man die Verseift man D-N-Benzoyl-DOPA durch Kocnen
beiden salzbildenden Komponenten in einem geeigne- as mit Säuren, insbesondere Salzsäure, so'erhalt man
ten Lösungsmittel, wie Methanol, miteinander um- reines DO^Dihydroxy-phenylalanin, Fp. - z/4 c
- - (Zers.);[*l? = +11,3°.
Durch Einengen der Mutterlauge des D-Salzes erhält man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA,
welches nach Umkristallisieren aus Essigester einen Schmelzpunkt von 154 bis 155°C und eine spezifische
Drehung von Wf = +135° (c = l; Methanol)
seuen und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels
isolieren. Dieses Salz wird dann, gegebenenfalls unter Erwärmen, in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgtmisch
gelöst.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man äquimolare Mengen
ar. Cinchonin und DL-N-Benzoyl-Dopa sofort in dem
zur Kristallisation verwendeten. Wasser enthaltenden „„ r
Gemisch erwärmt, bis durch eine deutlich sichtbare 35 charakteristische Banden auf:
Umwandlung der Kristallstruktur das Reaktionsende angezeigt wird. Im allgemeinen erreicht man dies
durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in dem
Lösungsmittel-Wasser-Gemisch unter Rückfluß.
durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in dem
Lösungsmittel-Wasser-Gemisch unter Rückfluß.
Durch Stehenlassen der Lösung erhält man Kristalle des Cinchonin-Salzes von n-N-Benzoyl-Diopa, die von
der Lösung abfiltriert werden.
Das entsprechende Salz der L-Verbindung wird
durch Eindampfen des Lösungsmittelgemisches oder . Spaltet man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyldurch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel erhalten. 45 DOPA, wie beim D-Salz beschrieben, so erhält man
durch Eindampfen des Lösungsmittelgemisches oder . Spaltet man das Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyldurch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel erhalten. 45 DOPA, wie beim D-Salz beschrieben, so erhält man
Die voneinander getrennten und isolierten Salze nach der Aufarbeitung der organischen Phase das
der D-und der L-Verbindung können in üblicher Weise
durch Behandeln mit Säuren oder Basen in D- bzw.
L-N-Benzoyl-DOPA übergeführt werden. Durch saure
Verseifung der N-Benzoylverbindung wird DOPA ge- 50
wonnen.
durch Behandeln mit Säuren oder Basen in D- bzw.
L-N-Benzoyl-DOPA übergeführt werden. Durch saure
Verseifung der N-Benzoylverbindung wird DOPA ge- 50
wonnen.
3385 cm-1
1625 cm1
1585 cm"1
1566 cm-1
1502 cm1
1474 cm-1
1435 cm-1
1625 cm1
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1566 cm-1
1502 cm1
1474 cm-1
1435 cm-1
1382 cm-1
1276 cm-1
1108 cm-1
918 cm"1
795 cm-1
768 cm1
708 cm-1
onnen.
Das erfindungsgemäß aus dem Lösungsmittel-Wasser-Gemisch auskristallisierte Cinchonin-Salz des
ü-N-Benzoyl-DOPA enthält 1 Mol Kristallwasser, zeigt eine spezifische Drehung von [\]f = t-85°
(c = 1; Methanol) und schmilzt bei Fp. 168° C.
Im IR-Spektrum dieser Substanz finden sich folgende charakteristische Bänden:
nacn aer Auimucuuiig uu v,.6u...„_... —
L-N-Benzoyl-DOPA als eine farblose kristalline Substanz
vom Schmelzpunkt 172° C und einer spezifischen Drehung [%]? = -30° (c = 1; Methanol).
Im IR-Spektrum dieser Substanz treten folgende charakteristische Banden auf:
3380 cm-1
1632 cm-1
1589 cm-1
158Θ cm-1
156Ö cm-1
1496 crir1
1468 cm-1
1632 cm-1
1589 cm-1
158Θ cm-1
156Ö cm-1
1496 crir1
1468 cm-1
1390 cm-1
1260 cm-1
1102 cm-1
770 cm-1
718 cm-1
635 enr1
572 cm-1
. Behandelt man dieses Ginchönin-Salz mit wäßrigen
Säuren oder Basen, 1. B. wäßriger Salzsäure, so wird
3340 cm-1 1185 cm
1695 cm-1 1150 cm
1625 cm-1 1140 cm
1588 cm-1 1105 cm-
1562 cm-1 959 cnr
1530 cm-1 932 cm-
1505 cm-1 922 cnr
1478 cm-1 890 cm
1425 cm-1 798 cm~
1355 CnV* 711 cm-
1340 cm-1 682 cm
1272 cm-1 578cm
1210 cm-1
Verseift man t*N-Belhzoyl-DOPA durch Kochen mit
Verseift man t*N-Belhzoyl-DOPA durch Kochen mit
nyialättln, Fp. 290dti fieri); Ιλ]? » -
5 - · Wasser erhält man 30,10 gremes D-DOPA (=92%
a) HeisteüungdeitCinchoiiin-Salzec von D-N-Benzoyl- spezifische Drehung £«]? = ^3" ± 0^ <? = *ϊ
DOPA InHCl).
N-Benzoyl-DOPA-monohydrat (0,5MoI) und 147g d) GewiBnungdes Onchonm-Salzes von L-N-Ben-XSnchonin
(0,5MoI) in etwa 750 ral Methanol und zoyl-DOPA
filtriert die lösung in einen 4-1-Rundkolben und ent- ^^ j aj nash dem Absaugen und
ietnt Jas Lösungsmittel unter Erwärmen im Wasser- „«^^^oa^^üJstalleerhalteneMutteilaugeim
straMv-akuura. Das zurückbleibende, sirupöse Salz lost to ^asd»^ »^ ^1 Trockene ein und wäscht den
man unter kräftigem Schütteln oder Rühren to einem W^^f^Lester, so erhält man das rohe
siedendenGemisch aus 2,5 !Aceton und 250 ml Wasser. apwfaiX dö^N-Benzoyl-DOPA in einer Aus-Unmittelbar
danach beginnt das Cinchonin-Salz des Cmf 0^nJUJaes ^^ Für ^ Weiterver.
D-N-Benzoyl-DOPA auszukiistallisieren. Zur Veryoll- ^fj^lf, N-Benloyl-DOPA bzw. l-DOPA ist die
ständigung der Kristallisation läflt man die Mischung x5 ^!"£,2^
über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank V^^Z^f^eJtünteB^nn&nvwdeianTea
stehen, Die Kristalle werden abgesaugt und nut gut ge- jT^f^fösigester umkristallisiert. Folgende
küfaltem, wäßrigem Aceton (etwa 10% Was**) ge- de/ Slubstanz^^*1*1
waschen. Ausbeute: 150,25 g (= 98«/. der Theorie). Werte wurden erhalten.
ist die Substanz reia genug und braucht daher nicht [λ], = u 135° ± 2° (c = 1, Methanol).
weiter gereinigt zu werden. m „_„.
umkristaDisiert Sie zeigt dann folgende Werte: a5 Man versetzt w ^g^^yHjQPA mit 100 ml
b) Herstellung von D-N-Benzoyl-DOPA 3o g** ^jToch fünfmal nut je^^χ^ ^^
Zur isolierung von D-N-Benzoyl-DOPA versetzt3 geschüttelt-^^giSXSSSundt
man 150 g des unter l,a) aus dem Lösungsmittel- mit Wassere^JJTeüSeS Ak Rückstand erhält
gemisch auskristallisierten Qnchonin-Salzes des Wasserstrahlvakuum«J«^ di Weiten,a.
D-N-Benzoyl-DOPA mit 100 ml halbkonzentrierter man ^Ν*Ββ^-2°^1 Aufist.
so lang«;, bis Lösung eingetreten ist Die organische Ausbeute: 72 g (= 96% der Theorie).
noch fünfmal mit je 200 ml Essigester ausgezogen. Em Teü der Substai«=£urae a
Die vereinigten Essigesterschichten werden mit hsiert zur Bestimmung der anaiynscuc
Wasser gewaschen, mit Na1SO4 getrocknet und im 40 Fp. = 1720C;
Wasserstrahlvakuum eingeengt. Als Rückstand erhalt ffl(jg, = _3o° ± 2° (c = 1; Methanol),
man D-N-Benzoyl-DOPA, welches für die Weiterverarbeitung zu D-DOPA rein genug ist. f) Herstellung von L-DOPA
Für die analyUschen Untersuchungen wurde ein ^JS^^^J!^SSSSi
Teil der Substanz aus Wasser umknstalhsiert. Danach f^JJJS^M der freigewordenen
wurden folgende Werte «halten. SJäSta!Taufund[\*d durch Filtrieren entfernt.
[«]? = + 30° ± 2° (c = 1; Methanol). 5° -„ . Lösung ^10 unter Schutegas (Stickstoff) zur
Trockene eingedampft. Das L-3,4-Dihydroxyphenylc)
Herstellung von u-Dihydroxy-phenylalanin alaninhydrochlorid wird in Wasser aufgenommen, die
ass
wird unier Schutzgas (Stickstoff) zur Trockene einge- 60 FPl290°e(Zers.);
dampri. , ul ., Wf--11,3· ±0.5» (c = l; in HQ).
wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung B c i s ρ i e I 2
mil einer Base, z. Ii. Triälhylamin, auf den isoclcktri- UerelcUunttdce Cinchonin-Salzcs von »^N
schen Punkl «iugcstelll. Nach langBrem Mohcn, am 65 *) »««« t DOpA
^ "f??*1 üSSüS1 kriSUllliSiUrCn ι« einen 4^RuAdko1taA gibt man 159,5g rac.
S(Vha.,ißCm ^^^A-mnWm (0,5 Md)1. Hf« Ch,
chonin* (0,5-Mol),r 2,5 1 Aceton sowie 250 ml Wasser
und erhitzt so lange zum Sieden, bis sich die anfangs
grobkristalline .;Mischung:.irr ,eine -einheitliche,; feinkristalline
Krislallmasse umgewandelt hat/ Das* ist nach etwa/2 Stundender-Fall.* Zur -Vervollständigung
der Kristallisation läßt man über Macht bei Raumtemperatur oder auch im Kühlschrank-stehen.
<
Anschließend saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem wäßrigem Aceton (etwa 10%
Wasser).
Nach dem Umkristallisieren eines Teils der Substanz aus einem Aceton-Wasser-Gemisch erhält man
folgende Werte: Fp. - 167,5°C;
[«]? - -t 85° ± 2° (c = 1; Methanol).
Verfährt man wie unter-1, b) und 1, c) beschrieben, so bekommt man D-N-Benzoyl-DOPA bzw. «-DOPA *o
mit den dort aufgeführten Eigenschaften und Ausbeuten.
b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Ben-
zoyl-DOPA aJ
Dampft man die im Beispiel 2, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene
Mutterlauge im Wasserstrahlvakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester,
so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA.
Isopropanol-Diisopropyläther-Wasser liefert eine Sub
stanz mit folgenden Werten:
Pp.'= I67; Bis 168° C;
[«]? = 85°";£ 2°. (c = 1; Methanol): *
Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieber so erhält man »-"N-Benzoyl-DOPA bzw. i>DOPA mi
den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten
b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl
DOPA
Dampft man die nach Beispiel 3, a> nach dem Ab saugen und Waschen der n-Salz-Kristallc erhalten«
Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wasch den Rückstand mit kaltem Essigester oder Di-isopro
pyläther, so erhält man das rohe Cinchonin-Sal? de1
L-Benzoyl-DOPA.
Umkristallisieren aus Essigester ergibt eine Substan: mit folgenden Werten:
Fp. = 154 bis 155°C;
a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von i>-N-Benzoyl
DOPA
Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:
Fp. -=- 153bisl55°C;
[*]? = + 135° ± 2° (c = 1; Methanol).
Verfahrt man wie in den Beispielen 1, e) und 1, f) beschrieben, so erhält man L-N-Benzoyl-DOPA bzw.
L-DOPA mit den dort angeführten Eigenschaften.
a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von n-N-Benzoyl-DOPA
In einem Erlenmeyerkolben löst man, wie im Beispiel
1, a) beschrieben, 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat
(0,5 Mol) und 147 g Cinchonin (0,5 MoI) in etwa 750 ml Methanol, filtriert die Lösung in einen
4-I-Rimdkolben und entfernt das Lössmel unter
Erwärmen fan Wasserstrahlvakuum. Das zurückbleibende smipöse Sak löst iran unter kräftigem Schüttete
oder Röhren in einem siedenden Gemisch aus 21 Isopropanol,
11 Dibopropyläthcr and 250 ml Wasser.
Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des »-N-Ben-
«oyi-DOPA aoszukristalhsicren. Zar Vervollständigung der Kristallisation IiQt man die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank stehen. Die Kristalle wenden abgesaugt and mit gut ge-
!cühltcm wäßrigem Aceton oder mit Däsopropylätber
gewaschen.
Das so erhaltene Produkt fat far die Weiterverarbeitang
hinreichend rein.
I .nAnslalhMcrcn atts einem (ionivdi «r>
Acctonwie im Beispiel I, al. «>dcf aws einen ttcnriwlt
In einem Erlenmeyerkolben löst man 159,5 g rac. N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwärmen
in 21 Isopropanol, klärt die Lösung mit Aktiv kohle und filtriert sie in einen 4-1-Rundkolben. Ma
erhitzt zum Sieden und versetzt die siedende Lösun mit 11 Di-isopropyläther und 250 ml Wasser, kocht dii
Lösung noch einmal kurz auf und läßt dann abkühlen Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des n-N-Ben
zoyl-DOPA zu kristallisieren. Nach Stehen über Nach bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist di<
Kristallisation beendet. Man saugt die Kristalle ab un wäscht sie mit gut gekühltem Aceton oder mit Di-isopropyläther.
Das erhaltene Produkt ist für die Weiterverarbeitung hinreichend rein.
Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch,
wie im Beispiel 1. a), oder aus einem Gemisch Isopropanol-Di-isopropyläther-Wasser liefert eine Substanz mit folgendes Werten:
Fp. - 167 bis 168°C;
55
60
b) Gewinnung des Cinchonin-Salzes tos» t-N-Senasyl
DOPA
Man verfährt wie im Beispiel 3» b\ beschrieben and
erhält eine Substanz mit des dort beschriebenen Eigen schäften.
a) Herstellung des Cfrichonin-Salzcs von o-N-Benzoyl
DOPA
In einem Erienmeyerkolben löst man, wie im Bei
spiel 1, &l beschrieben, 859,5 g rac N-Ucnzoyl-ÖOPA
nmnohydrat (0,5 Mol} and 147 g Cinchonin (0,5 MoT
in etwa 7SSB ml Methane»!, nltricn dieertrallcee Lösung
in etueu 4-1-RondkoHwn und entfernt das I fisuujsauii
td unter Irwärmcn im WasscrstraMvakuom. l>a·
zurückbleibende Salz löst man unter kräftigem Schotteln
oder Rühren in einem siedenden Gemisch aus 31 Methyläthylketo^ 100 ml Isopropanol und 200 ml
Wasser. Bald danach beginnt das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA auszukristallisieren. Zur Vervollständigung
der Kristallisation läßt man die Mischung über Nacht stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und
mit gut gekühltem wäßrigen Aceton oder Di-isopropylather gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende
Werte:
Fp = 166 bis 168°C-
[«]? = + 85« ± 2» (c = 1; Methanol).
Verfährt man wie unter 1, b) und 1, c) beschrieben,
so erhält man B-N-Bcnzeyl-DOPA bzw. B-DOPA mit
den dort angeführten Eigenschaften und Ausbeuten. erhält man das rohe Cinchonin-Salz des L-N-Benzoyl-DOPA.
Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende
Werte:
Fp = 154 bis 155°C-
[a]» = + ^50 ± 2° (c = 1; Methanol).
"" B e i s ρ i e 1 7
a) Herstellung des Cinchonin-Salzes von D-N-Benzoyl-
DOPA
In einen 'H-Rundkolben gibt man 159,5 rac. N-Benzoyl-DOPA-monohydrat,
147 g Cinchonin, 31 Isopropanol sowie 300 ml Wasser und erhitzt die Mischung
so lange zum Sieden, bis Lösung eingetreten ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur beginnt die
Kristallisation, die nach Stehen über Nacht abgeschlos-
Dampft man die nach Beispiel 5, a) nach dem Absaugen und Waschen der D-Salz-Kristalle erhaltene
Mutterlauge im Vakuum zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit kaltem Essigester oder Diisopropyläther,
so erhält man das rohe Cinchonin-Salz des t-Benzoyl-DOPA.
Umkristallisieren ergibt eine Substanz mit folgenden Werten:
Fp. = 154 bis 155°C:
a) Herstellung des Ciocbonin-Salzes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einen 4-1-Rundkolbcn gibt man 159,5 g rac
N-Benzoyl-DOPA-nionohydrat (O^ MoI^ 147 g Cmchonin
(0,5 MoI) sowie etwa 31 wassergesättigtes n-Butanol
und erhitzt so lange zum Sieden, bis Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen beginnt die Kristallisation,
die nach Stehen über Nacht praktisch beendet ist. Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie mit gut gekühltem
Aceton oder DSsopropyläther.
Ausbeute: 146 g (95% der Theorie).
Undaistaffisi«CTeIEibt«neSnbstanzmitfolgenden
Undaistaffisi«CTeIEibt«neSnbstanzmitfolgenden
äther. Ausbeute· 144 e (- 94·/ H«· Th*»rö\
AusOeute 144g(- 94 /, der Theorie).
AusOeute 144g(- 94 /, der Theorie).
as Nach dem Umkristallisieren zeigt die Substanz folgende
Werte:
ρ _
(c = j. MethanoI)
Gewinnung des Cinchonin-Salzes von L-N-Benzoyl-"
°°ΡΑ
Man verfährt w* im Beispiel 3, b) beschrieben und
0P4J* οηβ Su»»taBz mit den dort beschriebenen Eigenschäften.
a) Herstellung des Cinchonin-Saizes von D-N-Benzoyl-DOPA
In einem Ertenmeyerkolben löst man 159,5 g rac.
N-Benzoyl-DOPA und 147 g Cinchonin unter Erwärmen
in 21 Äthanol, klärt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert ab. Man erhitzt zum Sieden und versetzt
die siedende Lösung mit 11 Wasser, kocht noch einmal
« kurz auf uad läßt dann abkühlen. Bald danach beginnt
das Cinchonin-Salz des D-N-Benzoyl-DOPA zu
kristallisieren. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank ist die Kristallisation
beendet Man saugt die Kristalle ab und wäscht sie.
Wertai: stalSaeiTO Befert eine Sobstanz mit folgenden
DOPA
F^ = 166 bis 168°C;
i«^ =+85 ±2*ic = l; Methanol).
i«^ =+85 ±2*ic = l; Methanol).
Dampft man die im Beispiel 6, a) nach dem Ab-Jsaagea
and Waschen «ia^ i»Salz-Kristafle erhaltene ta
Mue int DfelsssHaMtwfaiinit zur Trockene cm
Und wäscht den Rncfaland out kaltem Essigester, so schäften.
DOPA
lean verfährt wie im Beispiel 3, b) beschrieben nnd
iältemeSiibstanzniit d drt h4Ajh^
Claims (1)
- poden getrennt, indem man das CanchonicfeSalZ vonPatentanspruch: pe, N-Benzo^-$^ij(eÄ©WiJ^y'äI<H®P'*ra®^ao'Ä aas 'reinem Aceton kristalHsjert, Dabei wild die L-Yer-1 Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen bindung als schwerlösliches Salz erl.
- , Antipoden B=- pid k-3,4-©aydjx>xy|>hen5ialaiiin S Die genannten Verfahren haben jedoch den Nacidurcb Kristallisation des CSnchoiriosalzes eines teü, daß im Anschluß an die Racematenfcrennungnieht racemischen 3,4-Dihydroxyphenylalaninderivates nur die Spaltung des Salzes und die Verseifung des und anschließende Oberführung des erhaltenen d- N-Benzcylrestes, sondern auch die Abspaltung der und i.-Derivates in freies D- und L-3,4-Dihydnjxy- Äthergrappen dorchgefuhrt »erden muß, was einen phenylalanuvdadurchgekennzeichnet, to höheren Verfahrensaufwand bedingt aod die Ausbeute daß man das. Gnchoninsalz von racemischem erniedrigt.N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin durch Kn- So erfolgt nach dem bekannten Verfahren die Abstallisieren auseiner homogenen flüssigen Phase, die spaltung der Äthergruppen im Fall der 3,4-Methylenein niederes aBphatisches Keton, einen niederen dioxyverbindang mit Jodwasserstoffsäure und rotem aliphatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Koh- 15 Phosphor in Essigsäjireanhydrid.
lenstoffatomen oder ein Gemisch solcher Ver- Es wurde nun gefunden, daß die Racematentrennungbindungen sowie mindestens I MoI Wasser pro in einfacher Weise unter Verwendung von N-Benzoyl-MoI des eingesetzten N-Benzoyl-M-dihydroxy- 3,4-dihydroxyphenylalanin über das entsprechende phenylalanins enthält, in das Cinchoninsalz von d- Cinchoninsalz erfolgen kann, das eine neue Verbindung und i.-N-Benzoyl-3,4-d!hydroxyphenylalanin zer- ao darstellt.legt, diese Salze durch Umsetzen mit einer Säure Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahrenoder Base in üblicher Weise spaltet und die zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D-N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise ab- und ^,^Dihydroxyphenylalanin durch Kristallisation spaltet. des Cinchoninsalzes eines racemischen 3,4-Dihydroxy-35 phenylalaninderivats und anschließende Oberführungdes erhaltenen D- und L-Derivates in freies D- und!.-^Dihydroxyphenylalanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Cinchoninsalz von racemischem N-Benzoy)-3,4-dihydroxyphenylalanin durchDie Erfindung betrifft die Gewinnung der reinen 3» Kristallisieren auseiner homogenen flüssigen Phase, die optischen Antipoden D-und L-3,4-dihydroxy-phenyl- ein niederes aliphatisches Keton, einen niederen alialanin (D- und L-DOPA). phatischen Alkohol oder Äther mit 2 bis 8 Kohlen-In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen Stoffatomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes sowie mindestens 1 Mol Wasser pro Mol des eingesetz-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (d-DOPA) erhalten wer- 35 ton N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanins enthält, in den kann, mit D- und alle, aus denen linksdrehendes das Cinchoninsalz von d- und L-N-Benzoyl-3,4-dihy-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (L-DOPA) entsteht, mit droxyphenylalanin zerlegt, diese Salze durch Umsetzen ^bezeichnet mit einer Säure oder Base in üblicher Weise spaltet undEs ist bereits bekannt (Harington und Ran- die N-Benzoylgruppe in an sich bekannter Weise dall, The Biochem. J. 25, 1931, S. 1028), das Di- 40 abspaltet.acetylderivat von rac. N-Benzoyl-S.^-dihydroxy-phe- Die Trennung des Racemats nach dem Verfahrennylalanin über das entsprechende Brucin-Salz in die der Erfindung unter Verwendung der 3,4-Dihydroxyoptisch reinen Antipoden zu spalten. Dieses Verfahren verbindung hat den Vorteil, daß auf die bei bekannten ist jedoch ungünstig, da die Kristallisation nur sehr Verfahren erforderliche spätere Ätherspaltung verzichlangsam erfolgt und auch nach vierzehn Tagen noch 45 tet werden kann.nicht abgeschlossen ist. überraschenderweise hat sich gezeigt, daß im Ge-Nach einem von Y a m a d a et al., in Chem. gensatz zu dem Cinchoninsalz der entsprechenden Pharm, Bull. (Tokyo) 10, 1962, S. 680 bis 688, be- 3-Methoxyverbindung das Cinchoninsalz der 3,4-Dischriebenen Verfahren wurde die Racematenspaltung hydroxyverbindung nicht durch Kristallisieren aus außerdem bereits durchgeführt, indem man rac. 50 reinem Aceton getrennt werden kann, da beide Anti-N-Acetyl-SAmethylendioxy-phenylalanin der Formel poden in reinem Aceton weitgehend löslich sind.Während' bei der bekannten Trennung des 3-Me-j thoxy-4-hydroxyderivats durch Kristallisation aus0 , CH2-CH-COOH Aceton das L-SaIz auskristallisiert, bleiben die opti-\ 55 sehen Antipoden in Lösung bzw. bilden nicht isolier-„ _, ' bare, sirupöse, Niedet schlage, wenn man dieses Ver-H*c "" υ NH-CU-CH3 fahren auf das entsprechende 3,4-Dihydroxyderivatanwendet.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691963992 DE1963992C (de) | 1969-12-20 | Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes | |
FR7045838A FR2074023A5 (de) | 1969-12-20 | 1970-12-18 | |
US00099527A US3794655A (en) | 1969-12-20 | 1970-12-18 | Optical antipodes d-and l-n-benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanine and a process for their preparation |
SE7017232A SE383736B (sv) | 1969-12-20 | 1970-12-18 | De optiska antipoderna d- och l-n-bensoyl-3,4-dihydroxifenylalanin samt sett att framstella dessa |
GB60345/70A GB1280615A (en) | 1969-12-20 | 1970-12-18 | Alanine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691963992 DE1963992C (de) | 1969-12-20 | Verfahren zum Gewinnen der reinen optischen Antipoden D und L 3,4 dihydroxy phenylalanin durch Kristallisation des Chinchoninsalzes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1963992A1 DE1963992A1 (de) | 1971-07-15 |
DE1963992C true DE1963992C (de) | 1973-02-08 |
Family
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