DE19624687A1 - Verfahren zur Durchführung chemischer, insbesondere biochemischer Reaktionen und Pipettierspitze, ggf. mit Reaktionsgefäß - Google Patents
Verfahren zur Durchführung chemischer, insbesondere biochemischer Reaktionen und Pipettierspitze, ggf. mit ReaktionsgefäßInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung
chemischer, insbesondere biochemischer Reaktionen in einer
Reaktionsflüssigkeit unter Verwendung einer Pipettierspitze,
ggf. mit Reaktionsgefäß.
Bei der Durchführung von chemischen Reaktionen, insbesondere
biochemischen Reaktionen wird häufig mit Pipettierspitzen
gearbeitet, wobei in diesem Zusammenhang unter Pipettierspitze
eine Einrichtung meist in Röhrchenform zu verstehen ist, die
die dosierte Aufnahme zumeist kleinerer Flüssigkeitsmengen
erlaubt. Damit lassen sich schnell und kostengünstig
vorgegebene Mengen an Reagenzien oder Probenflüssigkeit
aufnehmen. Derartige Pipettierspitzen werden in großen Mengen
eingesetzt, insbesondere in Verbindung mit halbautomatischen
oder vollautomatischen Analysegeräten.
Aus der EP 0 226 867 B1 ist eine entsprechende Pipette aus
Pipettierspitze und in dieser Pipettierspitze verschiebbar
angeordnetem Pipettierkolben bekannt. Diese ist manuell
bedienbar, oder, wie in dieser Druckschrift näher dargestellt,
auch innerhalb einer Analysevorrichtung einsetzbar. Zumeist
werden Wegwerf-Pipetten eingesetzt, vorzugsweise aus
Kunststoff, um eine Reinigung der Pipette unnötig zu machen
und auch die Gefahr auszuschließen, daß bei nicht
ausreichender Reinigung Rückstände in der Pipette
zurückbleiben, die die anschließenden Messungen verfälschen
könnten. Es sind jedoch auch Pipetten aus Metall, Glas oder
Kunststoff im Einsatz, die mehrfach einsetzbar sind.
Bislang werden Pipetten ausschließlich zur Dosierung
entsprechender Flüssigkeit eingesetzt sowie zum Transport
einer Probe oder Reagenzien mit vorgegebenem Probenvolumen.
Sind bei der Reaktion mehrere Reaktionspartner beteiligt (im
folgenden Probenflüssigkeit sowie wenigstens ein Reagens
genannt), wird herkömmlicherweise jeweils mit einer
gesonderten Pipette Probenflüssigkeit sowie Reagens in der
gewünschten Menge vom jeweiligen Vorratsbehälter zum
Reaktionsgefäß gebracht. Nach Durchführung der Reaktion, z. B.
nach Durchführung eines ggf. mehrstufigen Temperaturprogramms
mit entsprechender Erhitzung und Abkühlung der
Probenflüssigkeit bzw. des Gemisches aus Probenflüssigkeit und
Reagens im Reaktionsbehälter, wird herkömmlicherweise mit
Hilfe einer weiteren Pipette wiederum ein gewisses Volumen aus
dem Reaktionsgefäß abgezogen und weiter verwertet,
insbesondere zur Analyse einer Nachweisapparatur zugeführt.
Diese Vorgehensweise erfordert den Einsatz einer Vielzahl von
Pipetten; werden Einmal-Pipetten eingesetzt, so ergeben sich
nicht nur hohe Anschaffungskosten, sondern auch Kosten für die
Entsorgung der ggf. kontaminierten Pipetten. Zusätzlich muß
jeweils ein neues Reaktionsgefäß bereitgestellt werden.
Gravierender ist zumindest bei biochemischen Reaktionen, daß
die Umgebung beim Ablassen der Probenflüssigkeit in das
Reaktionsgefäß sowie beim anschließenden Aufnehmen einer Probe
aus dem Reaktionsgefäß durch Aerosole kontaminiert werden
kann. Derartige Kontaminationen können bei einer nachfolgenden
Messung das Meßergebnis verfälschen. Bei biochemischen
Reaktionen mit höchster Empfindlichkeit, die soweit geht, daß
sogar ein einzelnes Molekül (RNA bzw. DNA) aufgrund eines
entsprechenden Multiplikationsmechanismus noch detektiert
werden kann, können selbst geringste Kontaminationsspuren zu
grobfalschen Meßergebnissen führen. Es sei beispielsweise auf
die PCR-(Polymerase chain reaction)Technik (EP 0 200 362 B1)
sowie auf die NASBA-Technik (EP 0 329 822 B1) hingewiesen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der
eingangs genannten Art anzugeben, welches mit erheblich
reduziertem Aufwand durchführbar ist und die Gefahr von
Kontaminationen im wesentlichen beseitigt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man die
Reaktionsflüssigkeit in die Pipettierspitze einsaugt, daß man
die Ansaugöffnung der Pipettierspitze verschließt und daß man
die Reaktion in der Pipettierspitze ablaufen läßt (erste
Lösung der Aufgabe gemäß Anspruch 1) oder, daß man wenigstens
einen Teil bzw. Teilbestandteil der Reaktionsflüssigkeit mit
der Pipettierspitze in das Reaktionsgefäß überführt, daß man
das Reaktionsgefäß mittels der Pipettierspitze verschließt,
wobei die Ansaugöffnung innerhalb des Reaktionsgefäßes liegt,
und daß man die Reaktion im Reaktionsgefäß ablaufen läßt
(zweite Lösung der Aufgabe gemäß Anspruch 17).
Erfindungsgemäß wird die Pipettierspitze also nicht nur zur
Aufnahme der jeweiligen Flüssigkeit und ggf. Dosierung
eingesetzt, sondern, nach Verschließen ihrer Ansaugöffnung,
auch als Reaktionsgefäß oder als Verschluß des
Reaktionsgefäßes. Nach Ablauf der Reaktion kann die
Ansaugöffnung wieder geöffnet werden bzw. die Pipettierspitze
vom Reaktionsgefäß entfernt werden, um das erhaltene
Reaktionsgemisch mittels der Pipettierspitze in ein oder
mehrere neue Gefäße zu verteilen.
Man erhält ein vollständig geschlossenes System nach der
Aufnahme der beteiligten Flüssigkeiten und vor der Auswertung
des Reaktionsergebnisses. Die angesprochene
Kontaminationsgefahr ist im wesentlichen beseitigt. Es wird
lediglich eine einzige Pipettierspitze benötigt.
Soll die Reaktionsflüssigkeit nach der durchgeführten Reaktion
gesondert analysiert werden, z. B. in einer entsprechenden
Nachweisapparatur, so kann die die Reaktionsflüssigkeit
beherbergende Pipettierspitze nach Öffnung ihrer Ansaugöffnung
bzw. nach ihrer Entfernung vom Reaktionsgefäß zur
unmittelbaren Abgabe einer gewünschten Menge an
Reaktionsflüssigkeit eingesetzt werden.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des Verfahrens nach
Anspruch 1 sind in den Unteransprüchen 2 bis 5 angegeben.
Die Erfindung betrifft auch eine Pipettierspitze zur
Durchführung des vorstehend angegebenen Verfahrens (erste
Lösung der Aufgabe). Diese Pipettierspitze ist im Gegensatz zu
der, beispielsweise aus der bereits genannten EP 0 226 867 B1
bekannten Pipettierspitze mit einer auch bei wenigstens
teilweise gefüllter Pipettierspitze verschließbaren
Ansaugöffnung versehen. Bei der bekannten Pipettierspitze
dagegen wird die Ansaugöffnung nur dann verschlossen, und zwar
durch einen Fortsatz des Pipettierkolbens, wenn der Kolben in
seiner der Ansaugöffnung nächstgelegenen Extremstellung
angeordnet ist (mit Null-Aufnahmevolumen der Pipettierspitze).
Bevorzugt ist die Ansaugöffnung durch Umformung des
Pipettierspitzenmaterials verschließbar. Die Ansaugöffnung ist
so besonders einfach ohne gesonderte Verschlußelemente
verschließbar, insbesondere durch Erwärmung des
thermoplastischen Pipettierspitzenmaterials, bis dieses
ausreichend schmelzflüssig ist, um die Ansaugöffnung
zuverlässig zu verschließen.
Die Ansaugöffnung kann alternativ auch mittels Kleber
verschließbar sein oder mittels eines gesonderten
Verschlußelements.
Bei dem Verschlußelement kann es sich um eine Kappe oder um
einen Pfropfen oder dergleichen handeln. Man kann auch eine
Verschlußfolie einsetzen, die mit der Ansaugspitze verschweißt
oder an diese angeklebt werden kann.
Zum Öffnen der verschlossenen Ansaugöffnung nach dem
Durchführen der Reaktion kann ein entsprechender Dorn
eingesetzt werden. Dieser kann zur Erleichterung des Öffnens
auch heizbar ausgebildet sein.
Das Ansaugen und Ablassen der jeweiligen Flüssigkeit durch die
Pipettierspitze kann unter Umständen durch Anlegen von
Unterdruck bzw. Überdruck an den Innenraum der
Pipettierspitze, insbesondere über eine entsprechende
Pneumatikschaltung, erfolgen, wenn auch in aller Regel ein
Pipettierkolben eingesetzt wird. Dieser erlaubt eine besonders
präzise Dosierung, da hierzu lediglich die axiale Verschiebung
des Pipettierkolbens entsprechend zu steuern ist. In diesem
Falle wird vorgeschlagen, daß der Pipettierkolben gegen die
Pipettierspitze über wenigstens eine Kolbendichtlippe sowie
einen Ölfilm auf der von der Ansaugspitze abgewandten Seite
der Dichtlippe abgedichtet ist. Man erhält auf diese Weise
einen Verdunstungsschutz, wie auch einen Schutz gegen
Aerosolbildung. Unter Umständen kann der Ölfilm auch
entfallen, wenn die Gefahr der Aeorsolbildung bzw. die
Verdunstungsgefahr nicht so groß ist.
Es wird weiterhin vorgeschlagen, daß die Wandstärke der
Pipettierspitze bzw. des Probengefäßes so gewählt wird, daß
eine optimale thermische Ankopplung der Pipettierspitze bzw.
des Probengefäßes an eine vorgesehene Erwärmungseinrichtung,
insbesondere Heizblock mit an die Pipettierspitze bzw. das
Probengefäß formangepaßter Aufnahme garantiert ist. Diese gute
thermische Ankopplung ist insbesondere für die PCR-Technik von
Bedeutung, da dort mit hoher Präzision und Geschwindigkeit
unterschiedliche Temperaturen einzustellen sind. Zusätzlich
kann auch der Innendruck in der Pipettierspitze bzw. des
Reaktionsgefäßes erhöht werden, was zu einem Andrücken der
Pipettierspitze bzw. des Reaktionsgefäßes an die
Erwärmungseinrichtung und damit einer besseren thermischen
Ankopplung führt.
Weiterhin wird vorgeschlagen, daß die Pipettierspitze sowie
der Pipettierkolben zur Ansaugöffnung hin im wesentlichen
konisch zuläuft. Man erhält so zwischen Kolben und Innenumfang
der Pipettierspitze einen von der Probenflüssigkeit zumindest
teilweise ausgefüllten Ringraum. Die von der Probenflüssigkeit
benutzte, für den Wärmeübergang sorgende Innenumfangsfläche
der Pipettierspitze wird auf diese Weise vergrößert bei
gleichzeitiger Reduzierung der erforderlichen Eindringtiefe
der Wärme in die Probenflüssigkeit. Eine noch schnellere
Erwärmung bzw. Abkühlung der Probenmasse ist die Folge.
Die Ansaugöffnung kann, wie erwähnt, mit Hilfe eines von außen
eintretenden Dorns geöffnet werden. Dieser Dorn kann
entfallen, wenn im Pipettierkolben eine Aufstechnadel
beweglich gelagert ist.
Um bei der Probenentnahme den Pegelstand der jeweiligen
Flüssigkeit kontinuierlich feststellen zu können, wird
vorgeschlagen, daß die Pipettierspitze und/oder der
Pipettierkolben elektrisch leitfähig ausgebildet sind. Der
Einsatz einer elektrisch leitfähigen Pipettierspitze zur
Pegelmessung ist beispielsweise in der EP 0 226 867 B1
beschrieben.
Durch das eingangs als zweite Lösung der Aufgabe der Erfindung
angegebene Verfahren spart man gegenüber dem sonst üblichen
Verfahren einen Korken oder dergleichen zum Verschließen des
Reaktionsgefäßes bei der Reaktion und wenigstens eine
Pipettierspitze ein.
Dabei ist vorteilhaft, daß man die Reaktionsflüssigkeit mit
der Pipettierspitze bei noch geschlossenem Reaktionsgefäß
aufnimmt, was ein Freisetzen von Aerosolen bei der Entnahme
verhindert, wie auch weitgehend beim nachfolgenden Öffnen des
Reaktionsgefäßes aufgrund des bei der Aufnahme der
Reaktionsflüssigkeit erzeugten, geringfügigen Unterdrucks im
Reaktionsgefäß.
Bevorzugt wird zur Bildung der Reaktionsflüssigkeit zuerst
wenigstens eine Probenflüssigkeit in die Pipettierspitze ein
saugt und anschließend dem Reagens in dem Reaktionsgefäß
zuführt. Es ist somit möglich, mit Reagenzien vorbefüllte
Reaktionsgefäße zu verwenden.
Zum Vermischen von dem wenigstens einen Reagens mit der
Probenflüssigkeit in dem Reaktionsgefäß kann nach dem Ver
schließen der Reaktionsgefäß-Öffnung mittels der
Pipettierspitze die Probenflüssigkeit und das wenigstens eine
Reagens ein- oder mehrmals in die Pipettierspitze eingesaugt
und wieder abgelassen werden, wobei ein Freisetzen von
Aerosolen bei diesem Vorgang verhindert wird und gleichzeitig
eine vollständige Vermischung der beteiligten Flüssigkeiten
gewährleistet ist.
Weiterhin wird vorgeschlagen, daß beim Ablauf der Reaktion die
Ausgangsöffnung in die Reaktionsflüssigkeit eintaucht,
vorzugsweise bei zumindest weitgehend entleerter
Pipettierspitze. Man erhält damit zwischen Pipettierspitze und
Reaktionsgefäß einen Ringraum, in welchen die von der
Pipettierspitze verdrängte Reaktionsflüssigkeit einströmt.
Damit wird die für den Wärmeübergang sorgende
Innenumfangsfläche des Reaktionsgefäßes vergrößert bei
gleichzeitiger Reduzierung der erforderlichen Eindringtiefe
der Wärme in die Reaktionsflüssigkeit.
Die Erfindung betrifft auch eine Pipettierspitze und ein
Reaktionsgefäß mit einer durch eine Pipettierspitze
verschließbaren Reaktionsgefäß-Öffnung zur Durchführung des
vorstehend angegebenen Verfahrens (zweite Lösung der Aufgabe)
Die Pipettierspitze ist im Gegensatz zu der oben erwähnten
Pipettierspitze aus der bekannten EP 0 226 867 B1 bevorzugt
derart ausgebildet, daß die Öffnung des Reaktionsgefäßes durch
Einführen eines Vorderabschnitts der Pipettierspitze in das
Reaktionsgefäß verschließbar ist. Es wäre aber auch denkbar
und im Rahmen der Erfindung, die Verbindung zwischen
Pipettierspitze und Reaktionsgefäß durch Aufstecken oder
Aufschrauben eines z. B. kappenartigen Vorderabschnitts der
Pipettierspitze auf das Reaktionsgefäß zu erzielen.
Bevorzugt ist die Öffnung des Reaktionsgefäßes formschlüssig
durch die Pipettierspitze verschließbar insbesondere durch
Verrasten, wobei die Gefäßöffnung alternativ auch
reibschlüssig durch die Pipettierspitze verschließbar sein
kann.
Wie oben erwähnt wird vorgeschlagen, daß beim Ablauf der
Reaktion die Ausgangsöffnung in die Reaktionsflüssigkeit
eintaucht und damit zwischen Pipettierspitze und
Reaktionsgefäß einen Ringraum erhält, der für einen besseren
Wärmeübergang und Reduzierung der erforderlichen Eindringtiefe
der Wärme in die Reaktionsflüssigkeit sorgt. Dabei ist es
vorteilhaft, daß das Reaktionsgefäß und der Vorderabschnitt
der Pipettierspitze zylindrisch ausgebildet sind, um einen
Ringraum mit in Achsrichtung im wesentlichen konstantem
Querschnitt zu erhalten.
Um das Reaktionsgefäß zuverlässig zu halten, insbesondere nach
dem Ablauf der Reaktion in dem Reaktionsgefäß zur leichteren
Entnahme der Reaktionsflüssigkeit mit der Pipettierspitze aus
dem Reaktionsgefäß zur Weiterverwertung, insbesondere zur
Analyse in einer Nachweisapparatur, wird vorgeschlagen, daß
das Reaktionsgefäß ein Verbindungselement für die Verbindung
mit einem Gefäßträger aufweist.
Bevorzugt wird die Öffnung des Reaktionsgefäßes durch
Einführen eines Vorderabschnitts der Pipettierspitze in das
Reaktionsgefäß verschlossen, wobei der Vorderabschnitt der
Pipettierspitze mit einem Bund versehen ist, der gegen das
Reaktionsgefäß abgedichtet ist. Der Bund läuft vorzugsweise
zur Ansaugöffnung hin im wesentlichen konisch zu, was ein
leichtes Einführen des Bundes in das Reaktionsgefäß bei
gleichzeitiger guter Dichtwirkung erlaubt. Es wäre aber auch
möglich, einen zylindrischen Bund mit entsprechenden
Dichtlippen zu verwenden.
Bevorzugt ist der Pipettierkolben in der Ausstoßposition
selbsthaltend, was ein Absetzen des Reaktionsgefäßes und der
Pipettierspitze z. B. während des Ablaufs der Reaktion im
Reaktionsgefäß erlaubt, ohne daß auftretende Drücke im Reak
tionsgefäß ein Verschieben des Pipettierkolbens nach oben und
damit ein Absinken der Reaktionsflüssigkeit im Reaktionsgefäß
bewirken, was zu einer verschlechterten thermischen Ankopplung
führen würde.
Die Erfindung betrifft ferner eine Pipettierspitze zur Durch
führung des vorstehend angegebenen Verfahrens.
Die Erfindung wird im folgenden anhand mehrerer Ausführungs
beispiele an der beigefügten Zeichnung erläutert. Es zeigt:
Fig. 1 einen vereinfachten Vertikalschnitt einer
erfindungsgemäß ausgebildeten Pipette vor der
Aufnahme von Reaktionsflüssigkeit;
Fig. 2 die Anordnung in Fig. 1 während der Aufnahme;
Fig. 3A-3C das anschließende Verschließen der Pipettierspitze
durch Zuschmelzen der Ansaugöffnung in einem
geheizten Zuschmelzblock und zwar während des
Einführens in den Block (Fig. 3A), während des
Zuschmelzens (Fig. 3B) und während des Heraushebens
(Fig. 3C);
Fig. 4 die gemäß Fig. 3A-3C verschlossene Pipette
entsprechend Fig. 1 und 2, eingesetzt in ein
Heizblock einer weiter nicht dargestellten
Einrichtung zur Durchführung eines vorgegebenen
Temperaturprogramms, um eine gewünschte biochemische
Reaktion innerhalb der Pipettierspitze zu erhalten;
Fig. 5 das anschließende Öffnen der Pipettierspitze und
zwar bei der Annäherung an einen Öffnungsdorn (Fig.
5A), bei eingestochenem Dorn (Fig. 5B) und beim
Abheben (Fig. 5C);
Fig. 6 die Pipette gemäß Fig. 1, 2 und 4 nach der Abgabe
von Flüssigkeit durch die gemäß Fig. 5 geöffnete
Pipettierspitze;
Fig. 7 einen Längsschnitt einer zweiten Ausführungsform der
Pipette mit Einsatz eines Verschlußelements in Form
eines Pfropfens;
Fig. 8 ein Detail der Pipette gemäß Fig. 7, nämlich im
Bereich des oberen Endes eines Pipettierkolbens mit
Dichtlippen und Abdicht-Ölfilm (Detail VIII in Fig.
7);
Fig. 9 ein weiteres Detail der Pipettierspitze in Fig. 7,
nämlich das untere Ende der Pipettierspitze samt dem
Verschlußpfropfen (Detail IX in Fig. 7);
Fig. 10 eine isometrische Gesamtansicht der Pipette gemäß
Fig. 7;
Fig. 11 einen Längsschnitt ähnlich Fig. 7 einer weiteren
Ausführungsform der Pipette mit Verschlußfolie;
Fig. 12 ein Detail der Pipette gemäß Fig. 11 und zwar das
untere Ende der Pipettierspitze samt Verschlußfolie
vor dem Aufsetzen auf einen Dorn zur Öffnung der
Pipettenspitze (Detail XII in Fig. 11);
Fig. 13 eine isometrische Ansicht der Pipette gemäß Fig. 11;
Fig. 14 einen Längsschnitt entsprechend den Fig. 7 und 11
einer weiteren Ausführungsform der Pipette mit
Verschlußkappe;
Fig. 15 ein Detail der Pipette gemäß Fig. 14, nämlich
Pipettierspitze samt Kappe (Detail XV in Fig. 14;
und
Fig. 16 eine isometrische Ansicht der Pipette gemäß Fig. 14;
Fig. 17 einen vereinfachten Vertikalschnitt einer erfin
dungsgemäß ausgebildeten Pipette mit einem konischen
Bund bei der Aufnahme von Probenflüssigkeit gemäß
einer weiteren Ausführungsform der Erfindung;
Fig. 18 die vereinfachten Vertikalschnitt eines
erfindungsgemäß ausgebildeten Reaktionsgefäßes,
welches mit Reagens vorgefüllt ist;
Fig. 19 das Einführen der Pipettierspitze gemäß Fig. 17 in
das Reaktionsgefäß gemäß Fig. 18 und anschließende
Einbringen der Probenflüssigkeit in das vorgefüllte
Reaktionsgefäß;
Fig. 20 die Pipettierspitze gemäß Fig. 17 beim Verschließen
des Reaktionsgefäßes;
Fig. 21 das anschließende Vermischen der Probenflüssigkeit
mit den Reagenzien bei verschlossenem Reaktions
gefäß;
Fig. 22 das Reaktionsgefäß mit eingesteckter Pipettier
spitze, eingesetzt in einen Heizblock einer weiter
nicht dargestellten Einrichtung zur Durchführung
eines vorgegebenen Temperaturprogramms, um eine
gewünschte biochemische Reaktion innerhalb des
Reaktionsgefäßes zu erhalten;
Fig. 23 das Aufnehmen des Reaktionsgemisches durch die
Pipettierspitze bei geschlossenem Reaktionsgefäß;
Fig. 24 das anschließende Öffnen des in einen Gefäßträger
eingesetzten Reaktionsgefäßes und Entnehmen von
Reaktionsflüssigkeit;
Mit der nachfolgend im einzelnen beschriebenen Pipette, ggf.
mit Reaktionsgefäß, lassen sich chemische, insbesondere
biochemische Verfahren unter extrem geringem Materialaufwand
durchführen bei ebenfalls extrem reduzierter
Kontaminationsgefahr.
Die Pipette, wie diese in ihrer ersten Ausführungsform gemäß
Fig. 1-6 dargestellt ist, und dabei das Bezugszeichen 10
trägt, ist Teil einer nicht dargestellten
Pipettiereinrichtung. Eine solche ist in der EP 0 226 867 B1
dargestellt, wenn auch dort mit einer Vielzahl weiterer
Einzelpipetten, von denen erfindungsgemäß ein Großteil in
Wegfall kommt. Die Pipette 10 besteht aus Pipettierspitze 12
und in dieser axial beweglich gelagerten
Pipettierkolbenanordnung 14. Nicht dargestellten Teile der
Pipettiereinrichtung dienen der Halterung der Pipettierspitze
12 sowie der Halterung und gewünschten Axialbewegung der
Pipettierkolbenanordung 14.
Die Pipettierspitze 12 weist einen Halterungsbund 16 an ihrem
oberen offenen Ende auf, an den sich ein zylindrischer
Abschnitt 18 anschließt, welcher sich in einem im wesentlichen
konischen, sich zum unteren Pipettenende hin verjüngenden
Abschnitt 20 fortsetzt. Dessen unteres Ende 56 bildet eine
Ansaugöffnung 22.
Die Pipettierkolbenanordnung 14 ist an ihrem, in den Fig. 1
und 2 oberen Ende mit einem zylindrischen Halterungsabschnitt
24 ausgebildet, an den ein nicht dargestelltes
Betätigungselement der Pipettiereinrichtung angreift. Es
schließt sich ein durchmesservergrößerter Abschnitt 26 an, der
in seiner untersten Stellung gemäß Fig. 1 den erwähnten
Halterungsbund 16 im wesentlichen ausfüllt.
An den Abschnitt 26 schließt sich ein Kolbenstangenabschnitt
28 an. Auf diesen folgt ein eigentlicher Kolben 30, welcher in
sämtlichen Axialstellungen der Pipettierkolbenanordnung 14
relativ zur Pipettierspitze 12 abdichtend am Innenumfang des
zylindrischen Abschnitts 18 der Pipettierspitze 12 anliegt.
Auf den Kolben 30 folgt ein Füllstück 32, welches in der
Ausgangsposition gemäß Fig. 1 den konischen Abschnitt 20
vollständig ausfüllt, wozu das Füllstück 32 dementsprechend
komplementär konisch ausgebildet ist. Das Füllstück 32 ragt
mit einem zylindrischen Endabschnitt 34 nach unten über die
Ansaugöffnung 22 vor. Auf diese Weise wird die Ansaugöffnung
22 zuverlässig geschlossen; bei der dargestellten Form des
Füllstücks 32 ergibt sich auch kein Totvolumen innerhalb der
Pipettierspitze 12. Bei anderer Gestaltung des Füllstücks 32
kann, sofern gewünscht, auch ein gewisses Totvolumen
vorgesehen sein.
Erfindungsgemäß wird die Pipette 10 nicht nur zur
Flüssigkeitsaufnahme, wie in den Fig. 1 und 2 angedeutet,
sondern auch für die Durchführung der eigentlichen Reaktion
(Fig. 4) sowie für die anschließende Flüssigkeitsabgabe (Fig.
6) für eine nachfolgende Analyse eingesetzt.
In den Fig. 1 und 2 ist die Flüssigkeitsaufnahmephase
dargestellt. Gemäß Fig. 1 (unmittelbar vor der
Flüssigkeitsaufnahme) taucht die Ansaugöffnung 22 gerade in
eine aufzunehmende Flüssigkeit 36 innerhalb eines oben offenen
Gefäßes 38 ein. Diese Position kann insbesondere dadurch
automatisch angefahren werden, daß die Pipette elektrisch
leitfähig ausgebildet ist und Teil eines elektrischen
Stromkreises bildet mit entsprechender Nachweiselektronik zur
Feststellung eines Kontakts mit dem Flüssigkeitspegel. Hierzu
kann die Pipettierspitze 12 und/oder die
Pipettierkolbenanordnung 14 elektrisch leitfähig ausgebildet
sein.
Durch Herausziehen der Pipettierkolbenanordnung 14 aus der
Pipettierspitze 12 (mit entsprechend dem Absinken des Pegels
fortwährend abgesenkter Pipettierspitze 12 bzw. angehobenem
Gefäß 38) kann dann eine gewünschte Flüssigkeitsmenge in die
Pipettierspitze 12 eingesaugt werden. Falls für die
nachfolgende Reaktion gewünscht, kann auch ein Gasvolumen mit
eingesaugt werden.
Sollen mehrere Flüssigkeiten eingesaugt werden, so ist der
Ansaugvorgang dementsprechend zu wiederholen. Falls
Kontamination durch eine der einzusaugenden Flüssigkeiten,
insbesondere eine Probenflüssigkeit zu befürchten ist, so wird
diese zuletzt eingesaugt.
Anschließend wird die Ansaugöffnung 22 verschlossen. Dies
kann, wie in den Fig. 3A-3C angedeutet, dadurch erfolgen, daß
die Ansaugöffnung 22 zugeschmolzen wird. Hierzu kann ein
Zuschmelzblock 40 eingesetzt werden, der in nicht
dargestellter Weise beheizbar ist. Er weist eine an die
Konusform des Abschnitts 20 der Pipettierspitze 12 angepaßte
und an ihrem Boden 44 halbkugelig abgerundete Aufnahme 42 auf.
Wird nun die Pipettierspitze 12 in die Aufnahme 42 abgesenkt,
bis sie mit ihrer Ansaugöffnung 22 den aufgeheizten Boden 44
erreicht, so führt dies zu einem lokalen Aufschmelzen der
Pipettierspitze 12 im Bereich der Ansaugöffnung 22 mit der
Folge, daß das Pipettierspitzenmaterial (Thermoplast) dort
unter Beseitigung der Ansaugöffnung 22 zusammenfließt
(Materialflußpfeile 46 in Fig. 3B).
Anschließend wird die Pipettierspitze 12 aus dem
Zuschmelzblock 40 herausgehoben (Fig. 3C) und an der
Umgebungsluft abgekühlt.
Bei diesem Zuschmelzen tritt in aller Regel keine Flüssigkeit
aus der Pipettierspitze aus, da diese allein schon aufgrund
von Kapillarkräften innerhalb der Spitze gehalten wird. Unter
Umständen kann man zusätzlich durch geringfügiges Herausziehen
der Pipettierkolbenanordnung 14 einen Unterdruck innerhalb der
Pipettierspitze herstellen.
Die auf diese Weise verschlossene Pipette 10 kann dann zur
Durchführung der gewünschten biochemischen Reaktion einer
entsprechenden Einrichtung zugeführt werden. Im Falle der PCR-
Technik wird die Flüssigkeit innerhalb der Pipette 10 einem
Temperaturprogramm unterworfen. In Fig. 4 ist dies vereinfacht
dadurch angedeutet, daß die Pipettierspitze 12 in einen
Heizblock 48 einer im übrigen nicht dargestellten Einrichtung
zur Durchführung des gewünschten Temperaturprogramms
eingeführt ist. Der Heizblock 48 ist wiederum mit einer an die
Konusform des Abschnitts 20 der Pipettierspitze 12 angepaßten
Aufnahme 50 versehen. Auf diese Weise ergibt sich
vollflächiger Kontakt, der für einen schnellen Wärmeübergang
sorgt.
Abweichend von Fig. 4 kann zur schnellen Erwärmung der
Flüssigkeit in der Pipettierspitze 12 die
Pipettierkolbenanordnung 14 auch weiter nach unten abgesenkt
sein, so daß sich ein Ringraum zwischen dem Außenumfang des
Füllstücks 32 und dem Innenumfang des konischen Abschnitts 20
der Pipettierspitze 12 ausbildet mit vergleichsweise großer
Benetzungsfläche zur Verbesserung des Wärmeübergangs.
Anschließend wird die Pipettierspitze 12 aus der Ausnehmung 50
herausgehoben. Um nach Durchführung des Temperaturprogramms
eine Analyse der Flüssigkeit der Pipettierspitze 12
durchführen zu können, wird nunmehr das untere Ende 56 der
bislang verschlossenen Pipettierspitze 12 wieder geöffnet, um
anschließend eine gewünschte Flüssigkeitsmenge aus der
Pipettierspitze 12 ablassen zu können, wie dies in Fig. 6
angedeutet ist.
Zum Öffnen kann das äußerste Pipettenende abgeschnitten
werden. Besser ist es, das Ende aufzustechen, beispielsweise
mit Hilfe eines in den Fig. 5A-5C vereinfacht dargestellten
heizbaren Dorns 52. Er ist an einem ortsfest gehaltenen
Trägerteil 54 befestigt. Die Phasen beim Aufstechen des
Pipettenendes sind in den Fig. 5A-5C dargestellt.
Gemäß Fig. 5A werden der Dorn 52 und die noch verschlossene
Pipettierspitze 12 einander angenähert, bis schließlich die
Spitze des Dorns 52 in das gemäß Fig. 3A-3C zugeschweißte Ende
der Pipettierspitze 12 eindringt und dort wieder eine Öffnung
herstellt, die der Ansaugöffnung 22 vor dem Verschweißen mehr
oder weniger entspricht.
Nach dem Auseinanderziehen von Dorn 52 und Kapillarspitze 12
kann die Pipette 10 wieder in herkömmlicher Weise eingesetzt
werden, d. h. hier zur Abgabe von Flüssigkeit aus der
Pipettierspitze 12 an gewünschten Orten.
In Fig. 6 ist die Situation nach vollständiger Abgabe der
Flüssigkeit aus der Pipettierspitze 12 in ein Gefäß 58
angedeutet. Je nach den jeweils erforderlichen Probenmengen
für die durchzuführenden Analysen oder Nachweisreaktionen
können auch geringere Mengen abgegeben werden.
Die Pipettierspitze 12 kann, im Falle einer Einmal-Pipettier
spitze, zusammen mit der Pipettierkolbenanordnung 14 entsorgt
und durch eine neue ersetzt werden, mit der die nächste Pro
benflüssigkeit sowie die entsprechenden Reagenzien aufgenommen
werden können, zur Durchführung des vorgegebenen Temperatur
programms und nachfolgender Analyse.
In den Fig. 7-10 ist eine weitere, mit 110 bezeichnete Pipette
vereinfacht dargestellt, wobei Bauelemente, die solchen der
ersten Ausführungsform gemäß Fig. 1-6 entsprechen, mit
denselben Bezugsziffern, jeweils vermehrt um die Zahl 100,
versehen sind. Es wird im folgenden nur auf die Unterschiede
eingegangen, so daß im übrigen auf die Beschreibung des ersten
Ausführungsbeispiels verwiesen wird.
Während bei der ersten Ausführungsform die Ansaugöffnung der
Pipettierspitze 12 zugeschmolzen wird, dient bei der zweiten
Ausführungsform 110 ein Pfropfen 160 dem wahlweisen Verschluß
der Ansaugöffnung 122. Der Pfropfen 160 umfaßt den
eigentlichen Pfropfenvorsprung 162, der in die Ansaugöffnung
122 eindringt und dementsprechend geringfügig größeren
Außendurchmesser c wie der Innendurchmesser b des Endes 156
der Pipettierspitze 112 (im entspannten Zustand) aufweist. Man
erhält so einen ausreichenden Dichtdruck sowie zuverlässigen
Zusammenhalt. Der Pfropfenvorsprung 162 steht gemäß Fig. 9
nach oben ab von einer durchmesservergrößerten, ebenfalls
zylindrischen Pfropfenbasis 164. Der Außendurchmesser
entspricht im wesentlichen dem Außendurchmesser des Endes 156,
so daß sich ein im wesentlichen glatter Übergang ergibt. Dies
reduziert die Gefahr des Hängenbleibens und damit eines
unbeabsichtigten Lösens des Pfropfens. Der Pfropfen 160 kann
an der Pfropfenbasis 164 ergriffen werden zum Einstecken in
die Ansaugöffnung 122 bzw. zum Wiederherausziehen.
Zur Verbesserung des Zusammenhalts von Pfropfen 160 und
Pipettierspitze 112 kann der Pfropfen 160 auch in die
Pipettierspitze 112 eingeklebt bzw. eingeschweißt werden.
In Fig. 8 ist wiederum vergrößer die Abdichtung des Kolbens
130 gegenüber dem zylindrischen Abschnitt 118 in der
Pipettierspitze 112 angedeutet. Man erkennt insgesamt drei
Dichtlippen 166, die rings um den Kolben laufen und in
Axialrichtung gestaffelt sind. An den Kolben 130 schließt sich
nach unten das Füllstück 132 an und nach oben der
Kolbenstangenabschnitt 128. Um bei extremen Anforderungen ein
Entweichen von Material, insbesondere Aerosolen, aus dem
Bereich des Gemisches aus Probenflüssigkeit und Reagens
(Flüssigkeit 37 bzw. 137) am Kolben 130 vorbei mit höchster
Sicherheit auszuschließen, kann zusätzlich noch eine
Ölfilmdichtung vorgesehen sein. Man erkennt in Fig. 8 einen
derartigen Ölfilm 168, der sich an die oberste, d. h. von der
Ansaugöffnung 122 am weitesten entfernte Dichtlippe 166
anschließt.
Die Fig. 11-13 zeigen eine weitere, mit 210 bezeichnete
Ausführungsform der Pipette, wobei auch hier Bauelemente, die
der Funktion nach solchen in den Fig. 1-6 entsprechen, mit
denselben Bezugsziffern, jeweils vermehrt um die Zahl 200,
versehen sind. Im folgenden wird nur auf die Unterschiede
eingegangen.
Die Ansaugöffnung 222 wird nunmehr mit Hilfe einer
Verschlußfolie 270 verschlossen, wie Fig. 12 veranschaulicht.
Sie deckt dabei die im wesentlichen ebene, radial verlaufende
Ringfläche 272 des unteren Endes 256 der Pipettierspitze 212
ab. Sie kann dabei, wie dargestellt, mit dem Außenumfang des
Endes 256 abschließen, oder, um ein späteres Abziehen zu
erleichtern, auch rundum oder stellenweise radial nach außen
vorstehen.
Die Verschlußfolie kann durch Hitzeeinwirkung mit dem Ende 256
verschweißt werden. Man kann alternativ auch eine mit
Kleberschicht versehene Verschlußfolie 270 einsetzen.
Allerdings muß dann ein Kleber verwendet werden, der die
durchzuführende Reaktion bzw. die nachfolgenden Analysen nicht
stört.
Zumindest dann, wenn die Verschlußfolie 270 mit dem Ende 256
verschweißt ist, so daß ein Abziehen der Folie zumindest
erschwert ist, kann die Verschlußfolie 270 zur Öffnung des
Endes 256 der Pipettierspitze 212 auch aufgestochen werden. In
Fig. 12 unten ist ein hierzu geeigneter Dorn 252 angedeutet,
der dem Dorn 52 der Fig. 5A-5C entspricht und in gleicher
Weise handzuhaben ist.
Die Fig. 14-16 schließlich zeigen eine mit 310 bezeichnete
Ausführungsform der Pipette, wiederum mit um 300 vermehrten
Bezugszeichen im Vergleich zur ersten Ausführungsform gemäß
Fig. 1-6. Zum Verschließen der dementsprechend mit 322
bezeichneten Ansaugöffnung dient hier eine Kappe 374. Diese
ist auf das Ende 356 der Pipettierspitze 312 aufzustecken. Im
dargestellten Ausführungsbeispiel ist die Kappe 374 nach oben
hin verlängert, so daß sie im wesentlichen den gesamten
konischen Abschnitt 320 der Pipettierspitze 312 aufnimmt. Dies
erleichtert die Handhabung und verbessert aufgrund größerer
Reibungsfläche auch den Zusammenhalt von Pipettierspitze 312
und Kappe 374.
Die Kappe 374 wird dann bei Bedarf wieder abgenommen. Unter
Umständen kann sie auch an Ort und Stelle verbleiben, sofern
der Kappenboden 376 derart dünn ausgebildet ist, daß er vom
Dorn 52 bzw. 252 durchstochen werden kann.
Die Fig. 17-24 zeigen eine weitere, mit 410 bezeichnete
Ausführungsform der Pipette. Die Pipette 410 dient bei dieser
Ausführungsform als Verschluß für das Reaktionsgefäß 412 in
Fig. 18, und ist Teil einer nicht dargestellten
Pipettiereinrichtung. Die Pipette 410 besteht aus
Pipettierspitze 414 und in dieser axial beweglich gelagerten
Pipettierkolbenanordnung 416. Nicht dargestellten Teile der
Pipettiereinrichtung dienen wie bei der Ausführungsform gemäß
Fig. 1-6 der Halterung der Pipettierspitze 414 sowie der
Halterung und gewünschten Axialbewegung der
Pipettierkolbenanordung 416.
An ihrem oberen offenen Ende weist die Pipettierspitze 414
einen Halterungsbund 418 auf, an den sich ein zylindrischer
Abschnitt 420 anschließt, welcher sich in einem im
wesentlichen konischen, sich zum unteren Pipettenende hin
verjüngenden Abschnitt 422 fortsetzt und eine Ansaugöffnung
426 am unteres Ende 424 der Pipettierspitze bildet.
Das obere Ende der Pipettierkolbenanordnung 416 ist in der
Fig. 17 mit einem zylindrischen Halterungsabschnitt 428
versehen, an den ein nicht dargestelltes Betätigungselement
der Pipettiereinrichtung angreift. Es schließt sich ein
durchmesservergrößerter Abschnitt 430 an, der in seiner
untersten Stellung gemäß Fig. 17 den erwähnten Halterungsbund
418 im wesentlichen ausfüllt und auf diese Weise einen
gewissen Auszugswiderstand herstellt, der ein ungewolltes
Verschieben der Pipettierkolbenanordnung 416 aus ihrer
untersten Stellung verhindert (z. B. bei Überdruck im
Reaktionsgefäß in der Anordnung gemäß Fig. 22).
An den Abschnitt 430 schließt sich ein Kolbenstangenabschnitt
432 an. Auf diesen folgt ein eigentlicher Kolben 434, welcher
in sämtlichen Axialstellungen der Pipettierkolbenanordnung 416
relativ zur Pipettierspitze 414 abdichtend am Innenumfang des
zylindrischen Abschnitts 420 der Pipettierspitze 414 anliegt.
Auf den Kolben 434 folgt ein Füllstück 436, welches in der
Ausstoßposition gemäß Fig. 20 den konischen Abschnitt 424
vollständig ausfüllt, wozu das Füllstück 436 dementsprechend
komplementär konisch ausgebildet ist. Das Füllstück 436 ragt
mit einem konischen Endabschnitt 438 nach unten über die
Ansaugöffnung 426 vor. Auf diese Weise wird die Ansaugöffnung
426 zuverlässig geschlossen.
An der Außenumfangsfläche 440 eines Vorderabschnitts 441 weist
die Pipettierspitze 414 einen Bund 442 auf, der sich nach
unten zur Ansaugöffnung 426 hin im wesentlichen konisch
verjüngt, und der zum oberen Pipettenende hin zylindrisch
ausgebildet ist. Der Bund 442 ist nur an dem unteren Ende des
konischen Abschnitts 444 bei 446 integral mit der Pipettier
spitze 414 verbunden. Der zylindrische Abschnitt 447 liegt in
der Verschlußstellung (Fig. 20) an der Innenumfangsfläche 448
des Reaktionsgefäßes 412 unter geringer radialer Vorspannung
an, um eine zuverlässige Abdichtung zu erhalten, ohne die
Gefahr, daß sich die Pipettierspitze 414 ungewollt vom
Reaktionsgefäß 412 löst. Zusätzliche kann eine (nicht
dargestellte) Rastverbindung vorgesehen sein.
Die Pipette 410 wird erfindungsgemäß nicht nur zur
Flüssigkeitsaufnahme, wie in den Fig. 17 angedeutet, sondern
auch für das Verschließen des Reaktionsgefäßes 412 (Fig. 20),
das Mischen der Probenflüssigkeit 450 mit den Reagenzien 452
(Fig. 21) sowie für die anschließende Flüssigkeitsabgabe (Fig.
24) für eine nachfolgende Analyse eingesetzt.
In der Fig. 17 ist die Probenaufnahmephase dargestellt. Dazu
taucht die Ansaugöffnung 426 der Pipettierspitze 414 in eine
aufzunehmende Probenflüssigkeit 450 innerhalb eines oben
offenen Probengefäßes 454 ein. Durch Herausziehen der
Pipettierkolbenanordnung 416 aus der Pipettierspitze 414 kann
dann eine gewünschte Flüssigkeitsmenge in die Pipettierspitze
414 eingesaugt werden.
Anschließend wird die aufgenommene Probenflüssigkeit in das
bereitgestellte Reaktionsgefäß 412 abgegeben, wie in Fig. 19
angedeutet ist. Durch Einführen der Pipettierspitze 414 in das
Reaktionsgefäß 412 wird die Gefäßöffnung 456 anschließend
verschlossen.
Dies erfolgt, wie in der Fig. 20 dargestellt, dadurch, daß die
Pipettierspitze 414 mit der Ansaugöffnung 426 voraus in die
Gefäßöffnung 456 eingeführt wird, wobei der konische Abschnitt
444 nach Anlage am Rand der Gefäßöffnung 456 diese geringfügig
aufweitet und/oder vom Rand geringfügig gestaucht wird (z. B.
bei Reaktionsgefäßen aus Glas), so daß anschließend der
zylindrische Abschnitt 447 am Innenumfang 448 unter radialer
Vorspannung abdichtend anliegt.
Um das positions-genaue Einsetzen des Bundes 442 in das
Reaktionsgefäß 412 zu erleichtern, kann der Bund 442 an seinem
oberen Ende mit einem Anschlag 458 versehen sein, wie in Fig.
20 gestrichelt angedeutet ist. Alternativ hierzu kann der Bund 442
als Verschlußkappe (in Fig. 21 gestrichelt angedeutet)
ausgebildet sein, die einen oberen Rand 474 des
Reaktionsgefäßes 412 ggf. mit einem Rastelement übergreift.
Durch Herausziehen und Einschieben der Pipettierkolbenanord
nung 416 aus bzw. in die Pipettierspitze 414 können die
Reagenzien 452 mit der Probeflüssigkeit 450 bei verschlossenem
Reaktionsgefäß 412 vollständig vermischt werden, wie in Fig.
21 dargestellt ist. Das hierfür erforderliche
Ausgleichsvolumen im Reaktionsgefäß 412 wird vom angedeuteten
Luftvolumen oberhalb der Reaktionsflüssigkeit bereitgestellt.
Alternativ kommt auch eine Faltenbalgkonstruktion oder
dergleichen in Frage.
Das Reaktionsgefäß 414 kann nun zur Durchführung der
gewünschten biochemischen Reaktion einer entsprechenden
Einrichtung zugeführt werden. Im Falle der PCR-Technik wird
die Reaktionsflüssigkeit innerhalb des Reaktionsgefäßes 412
einem Temperaturprogramm unterworfen. In Fig. 22 ist dies
vereinfacht dadurch angedeutet, daß das Reaktionsgefäß 412 in
einen Heizblock 462 einer im übrigen nicht dargestellten
Einrichtung zur Durchführung des gewünschten
Temperaturprogramms eingeführt ist. Der Heizblock 462 ist mit
einer an die Zylinderform des Abschnitts 464 des
Reaktionsgefäßes 412 angepaßten Aufnahme 466 versehen. Auf
diese Weise ergibt sich vollflächiger Kontakt, der für einen
schnellen Wärmeübergang sorgt.
Zur schnellen Erwärmung der Reaktionsflüssigkeit 468 in dem
Reaktionsgefäß 412 wird die Pipettierspitze 414 in
Reaktionsflüssigkeit 468 eingetaucht, wobei die
Pipettierkolbenanordnung 416 nach unten abgesenkt ist, so daß
sich ein Ringraum 470 zwischen dem Außenumfang 440 der
Pipettierspitze 414 und dem Innenumfang 448 des
Reaktionsgefäßes 412 ausbildet mit vergleichsweise großer
Benetzungsfläche zur Verbesserung des Wärmeübergangs.
Zusätzlich kann auch der Innendruck des Reaktionsgefäßes durch
Absenken der Pipettierkolbenanordnung 416 erhöht werden, was
(zumindest bei einem Kunststoff-Reaktionsgefäß) zum Aufdehnen
des Reaktionsgefäßes 412 und damit zu einem engen Anliegen des
Reaktionsgefäßes 412 an der Aufnahme 466 führt.
Nach abgeschlossener Reaktion wird das Reaktionsgefäß 412 aus
der Ausnehmung 466 des Heizblocks 462 entfernt. Um nun eine
Analyse der Flüssigkeit 468 in dem Reaktionsgefäß 412
durchführen zu können, wird die Reaktionsflüssigkeit 468 bei
weiterhin verschlossenem Reaktionsgefäß 412 in die
Pipettierspitze 414 eingesaugt, wie dies in Fig. 23 angedeutet
ist. Dabei wird in dem Reaktionsgefäß 412 ein geringer
Unterdruck erzeugt, der beim nachfolgenden Öffnen des
Reaktionsgefäßes 412 durch Entfernen der Pipettierspitze 414
ein Freisetzen von Aerosolen weitgehend verhindert.
Zur Lagerung oder zum Öffnen oder für sonstige Manipulationen,
kann das Reaktionsgefäß 412, wie in Fig. 24 dargestellt, in
einen Gefäßträger 472 gesteckt werden, der das Reaktionsgefäß
412 zuverlässig hält und ein Verrutschen des Reaktionsgefäßes
412 oder sogar Verschütten von Reaktionsflüssigkeit 464
verhindert. Der Rand 474 des Reaktionsgefäßes 412 ist hierzu
radial nach außen verdickt ausgebildet. In einer, der Dicke a
der Auflageplatte 476 des Gefäßträgers 472 entsprechenden
Entfernung vom Rand 474, ist ein vom Außenumfang des
Reaktionsgefäßes 412 radial nach außen vorstehender
Umfangsbund 478 vorgesehen, welcher sich zum unteren,
geschlossenen Ende des Reaktionsgefäßes 412 hin im
wesentlichen konisch verjüngt. Zum Einsetzen des
Reaktionsgefäßes 412 in den Gefäßträger 472 wird das Gefäß mit
seinem geschlossenen Ende voraus von oben in eine entsprechend
geformte Einstecköffnung 482 des Gefäßträgers 472 eingesetzt,
bis, nach momentaner Stauchung des Umfangsbundes 478
(erleichtert durch die Konusform), ggf. auch der
Pipettierspitze in diesem Bereich, die in Fig. 24 dargestellte
Lagerposition 412′ des Gefäßes 412 erreicht ist.
Für das eben beschriebene Verfahren läßt sich auch ein
herkömmliches Probengefäß, z. B. Glasgefäß gemäß Fig. 6,
einsetzen.
Mit den vorstehend beschriebenen Varianten der Pipette bzw.
Pipettierspitze, ggf. mit Reaktionsgefäß und ihren
verschiedenen Verschlußmöglichkeiten, lassen sich beliebige
chemische Reaktionen durchführen, mit besonderen Vorteilen
biochemischer Reaktionen aufgrund ihrer hohen
Kontaminationsempfindlichkeit. Mit einer einzigen
Pipettierspitze, ggf. mit Reaktionsgefäß, können im
geschlossenen System sowohl die erforderlichen Flüssigkeiten
aufgenommen werden als auch anschließend die gewünschte
Reaktion durchgeführt werden.
Die verschlossene Pipettierspitze dient in den Fig. 1-16 als
(verschlossenes) Reaktionsgefäß; gemäß Fig. 17 bis 24 wird das
verschlossene Reaktionsgefäß von Reaktionsgefäß und einge
steckter Pipettierspitze gebildet. Anschließend erlaubt die
wieder geöffnete bzw. vom Reaktionsgefäß gelöste
Pipettierspitze die ggf. feindosierte Abgabe von Flüssigkeit
aus der Pipettierspitze an nachfolgende Untersuchungsstufen.
Da lediglich eine einzige Pipettierspitze benötigt wird, ist
auch der Material- und Entsorgungsaufwand gering.
Claims (33)
1. Verfahren zur Durchführung chemischer, insbesondere
biochemischer Reaktionen in einer Reaktionsflüssigkeit
(37; 137) unter Verwendung einer Pipettierspitze (12;
112; 212; 312) und eines Reaktionsgefäßes,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reaktionsflüssigkeit (37; 137) in die
Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) einsaugt, daß man die
Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322) der Pipettierspitze
(12; 112; 212; 312) verschließt und daß man die Reaktion
in der Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) ablaufen läßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man nach Ablauf der Reaktion in der Pipettierspitze (12;
112; 212; 312) die Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322)
öffnet und die Reaktionsflüssigkeit (37; 137) wenigstens
teilweise aus der Pipettierspitze (12; 112; 212; 312)
abläßt zur Weiterverwertung, insbesondere zur Analyse in
einer Nachweisapparatur.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Bildung der Reaktionsflüssigkeit (37; 137)
zuerst wenigstens ein Reagens und anschließend
Probenflüssigkeit einsaugt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man zur Vermischung von dem wenigstens einen Reagens mit
der Probenflüssigkeit in der Pipettierspitze (12; 112;
212; 312) die Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) nach
dem Verschließen der Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322)
erwärmt und/oder schüttelt und/oder zentrifugiert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Vermischung des wenigstens
einen Reagens mit der Probenflüssigkeit nach deren
Einsaugen in die Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) das
wenigstens eine Reagens mit der Probenflüssigkeit ein-
oder mehrmals aus der Pipettierspitze (12; 112; 212; 312)
abläßt und wieder einsaugt.
6. Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) zur Durchführung des
Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit
einer auch bei wenigstens teilweise gefüllter
Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) verschließbaren
Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322)
7. Pipettierspitze (12) nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ansaugöffnung (22) durch
Umformung des Pipettierspitzenmaterials verschließbar
ist.
8. Pipettierspitze (12) nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ansaugöffnung (22) zuschmelzbar
ist.
9. Pipettierspitze (12; 212) nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ansaugöffnung (122; 222) mittels
Kleber verschließbar ist.
10. Pipettierspitze (112; 212; 312) nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Ansaugöffnung (122; 222; 322)
mittels eines Verschlußelements (160; 270; 374)
verschließbar ist.
11. Pipettierspitze (112; 312) nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verschlußelement von einer Kappe
(374) oder einem Pfropfen (160) gebildet ist.
12. Pipettierspitze (212) nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verschlußelement von einer
Verschlußfolie (270) gebildet ist.
13. Pipettierspitze (12; 212) nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die verschlossene
Ansaugöffnung (22; 222) mittels Dorn (52; 252) öffenbar
ist.
14. Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) nach einem der
Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein in
die Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) eingesetzter
Pipettierkolben (30; 130) vorgesehen ist, der gegen die
Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) über wenigstens eine
Kolbendichtlippe (166) sowie vorzugsweise einen Ölfilm
(168) auf der von der Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322)
abgewandten Seite der Dichtlippe (166) abgedichtet ist.
15. Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Pipettierspitze (12; 112;
212; 312) sowie der Pipettierkolben (32; 132) zur
Ansaugöffnung (22; 122; 222; 322) hin im wesentlichen
konisch zuläuft.
16. Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) nach einem der
Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die
Pipettierspitze (12; 112; 212; 312) und/oder der
Pipettierkolben (14; 114; 214; 314) elektrisch leitfähig
ausgebildet sind.
17. Verfahren zur Durchführung chemischer, insbesondere
biochemischer Reaktionen in einer Reaktionsflüssigkeit
(468) unter Verwendung einer Pipettierspitze (414) und
eines Reaktionsgefäßes (412), dadurch gekennzeichnet, daß
man wenigstens einen Teil bzw. Teilbestandteil der
Reaktionsflüssigkeit (468) mit der Pipettierspitze (414)
in das Reaktionsgefäß (412) überführt, daß man das
Reaktionsgefäß (412) mittels der Pipettierspitze (414,
442) verschließt, wobei die Ansaugöffnung (426)
innerhalb des Reaktionsgefäßes (412) liegt, und daß man
die Reaktion im Reaktionsgefäß (412) ablaufen läßt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß
man nach Ablauf der Reaktion in dem Reaktionsgefäß (412)
die Verbindung zwischen Reaktionsgefäß (412) und
Pipettierspitze (414) löst und die Reaktionsflüssigkeit
(468) wenigstens teilweise mit der Pipettierspitze (414)
aus dem Reaktionsgefäß (412) entnimmt zur Weiterver
wertung, insbesondere zur Analyse in einer Nachweisappa
ratur.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Reaktionsflüssigkeit (468) mit der Pipettier
spitze (414) bei geschlossenem Reaktionsgefäß (412)
aufnimmt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
man beim Aufnehmen der Reaktionsflüssigkeit (468) in dem
Reaktionsgefäß (412) einen Unterdruck erzeugt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Bildung der Reaktionsflüssig
keit (468) zuerst wenigstens eine Probenflüssigkeit (450)
in die Pipettierspitze (414) einsaugt und anschließend
dem Reagens (452) in dem Reaktionsgefäß (412) zuführt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß man zur Vermischung von dem
wenigstens einen Reagens (452) mit der Probenflüssigkeit
(450) in dem Reaktionsgefäß (412) nach dem Verschließen
der Reaktionsgefäß-Öffnung (456) mittels Pipettierspitze
(414, 442) die Probenflüssigkeit (450) und das wenigstens
eine Reagens (452) ein- oder mehrmals in die Pipettier
spitze (414) einsaugt und wieder abläßt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß beim Ablauf der Reaktion die Aus
gangsöffnung (426) in die Reaktionsflüssigkeit (468)
eintaucht, vorzugsweise bei zumindest weitgehend
entleerter Pipettierspitze (414).
24. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) zur
Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 17
bis 23 mit einer durch eine Pipettierspitze (414, 442)
verschließbaren Reaktionsgefäß-Öffnung (456).
25. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefäß
öffnung (456) durch Einführen eines Vorderabschnitts
(441) der Pipettierspitze (414) in das Reaktionsgefäß
(412) verschließbar ist.
26. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß die
Gefäßöffnung (456) formschlüssig durch die Pipet
tierspitze (414, 442) verschließbar ist, insbesondere
durch Verrasten.
27. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß die
Gefäßöffnung (456) reibschlüssig durch die Pipet
tierspitze (414, 442) verschließbar ist.
28. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktions
gefäß (412) und der Vorderabschnitt (441) der
Pipettierspitze (414) zylindrisch ausgebildet sind.
29. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das
Reaktionsgefäß (412) ein Verbindungselement (474, 478)
für die Verbindung mit einem Gefäßträger (472) aufweist.
30. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der
Vorderabschnitt (441) der Pipettierspitze (414) mit einem
Bund (442) versehen ist, der gegen das Reaktionsgefäß
(412) abgedichtet ist.
31. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Bund (442)
zur Ansaugöffnung (426) hin im wesentlichen konisch
zuläuft.
32. Pipettierspitze (414) und Reaktionsgefäß (412) nach
Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der
Pipettierkolben (434) in der Ausstoßposition
selbsthaltend ist.
33. Pipettierspitze (414) zur Durchführung des Verfahrens
nach einem der Ansprüche 17 bis 23.
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