DE19613091A1 - New 6-substituted phenanthridine derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenylphenanthridine, die in der pharmazeuti schen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.The invention relates to novel 6-Phenylphenanthridine, which in the pharmi industry for the production of medicines.
In Chem.Ber. 1939, 72, 675-677, J.Chem.Soc., 1956, 4280-4283 und J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 wird die Synthese von 6-Phenylphenanthri dinen beschrieben.In Chem. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 and J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 describes the synthesis of 6-phenylphenanthrene described.
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen 6-Phenylphenanthridine überraschende und besonders vorteilhafte Eigen schaften besitzen.It has now been found that the new described in more detail below 6-Phenylphenanthridines surprising and particularly advantageous properties Ownership.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei
gefügtes Formelblatt), worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder
ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder
ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl
carbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino
oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl
oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten,
ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen, 1-4C-Alkylcar
bonylamino, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes
1-4C-Alkoxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl oder Trifluormethyl, substitu
iertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.The invention thus relates to compounds of the formula I (see in attached formula sheet), in which
R 1 denotes hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy or fully or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
R 2 is hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3-7C -cycloalkoxy, C 3-7C -cycloalkylmethoxy or C 1 -C 4 -alkoxy which is wholly or partly fluorine-substituted,
or in which
R1 and R2 together represent a 1-2C-alkylenedioxy group,
R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, cyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl-carbonyloxy, trifluoromethyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen, 1-4C-alkyl, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl and wherein
R9 and R10 are independently 1-4C-alkyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl or by one or more identical or different substituents selected from the group nitro, 1-4C-alkyl, halogen, 1-4C-Alkylcar bonylamino , 1-4C-alkoxy, wholly or partly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, cyano, phenyl, naphthyl or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradketti gen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.- Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.1-4C-Alkoxy stands for radicals, which in addition to the oxygen atom a geradketti or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are the butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert. Butoxy, propoxy, isopropoxy and preferably the ethoxy and methoxy.
3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.3-7C-Cycloalkoxy is, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and cycloheptyloxy, of which cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy and cyclopentyloxy are preferred.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclo butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevor zugt sind.3-7C-Cycloalkylmethoxy is, for example, cyclopropylmethoxy, cyclo butylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptylmethoxy, of which cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy and cyclopentylmethoxy before are awarded.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien bei spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.As completely or partially substituted by fluorine 1-4C-alkoxy are at For example, the 1,2,2-trifluoroethoxy, the 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, the perfluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, in particular the 2,2,2-trifluoroethoxy and preferably the difluoromethoxy radical called.
1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Bu tyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest. 1-4C-Alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical with 1 up to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-Bu tyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl and preferably the Ethyl and methyl radical.
1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy- (-O-CH₂-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-).1-2C-alkylenedioxy represents, for example, the methylenedioxy- (-O-CH₂-O-) and the ethylene dioxy (-O-CH₂-CH₂-O-).
Hat R3 die Bedeutung 1-4C-Alkylen, so sind die Positionen 1 und 4 in Ver bindungen der Formel I durch eine 1-4C-Alkylenbrücke miteinander verknüpft, wobei 1-4C-Alkylen für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Beispielsweise genannt seien die Reste 1,2-Di methylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] und bevorzugt Methylen (-CH₂-) und Ethylen (-CH₂-CH₂-).If R3 is 1-4C-alkylene, positions 1 and 4 in Ver compounds of the formula I linked to one another by a 1-4C-alkylene bridge, where 1-4C-alkylene for straight-chain or branched alkylene radicals having 1 to 4 carbon atoms. For example, the radicals 1,2-di may be mentioned methylethylene [-CH (CH₃) -CH (CH₃) -], isopropylidene [-C (CH₃) ₂-] and preferred Methylene (-CH₂-) and ethylene (-CH₂-CH₂-).
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.Halogen in the context of the present invention is bromine, chlorine and fluorine.
Wenn R5 eine zusätzliche Bindung bedeutet, dann sind die Kohlenstoffatome in den Positionen 2 und 3 der Verbindungen der Formel I über eine Doppel bindung miteinander verknüpft.If R5 is an additional bond then the carbon atoms are in positions 2 and 3 of the compounds of formula I via a double linked together.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Carbonyloxyrest einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest (CH₃CO-O-) genannt.1-4C-Alkylcarbonyloxyreste contain in addition to the Carbonyloxyrest one of 1-4C-alkyl radicals mentioned above. For example, be the acetyloxy radical (CH₃CO-O-) called.
Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der obengenannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen Phenylrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien der Benzyl- und der Phenethylrest.Phenyl-1-4C-alkyl is one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals, the is substituted by a phenyl radical. For example, be called Benzyl and the phenethyl radical.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise genannt sei der Acetylrest.1-4C-Alkylcarbonyl is a radical which, in addition to the carbonyl group one the above-mentioned 1-4C-alkyl radicals. For example, called be the acetyl radical.
1-4C-Alkylcarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels weise genannt sei der Acetylaminorest (CH₃CO-NH-).1-4C-Alkylcarbonylamino represents an amino radical which is replaced by one of 1-4C alkylcarbonyl radicals mentioned above. example Worth mentioning is the acetylamino radical (CH₃CO-NH-).
Als beispielhafte, durch R7 und R8 substituierte Phenylreste seien die Reste 4-Acetamidophenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Acetoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor- 4-nitrophenyl, 4-Diethylamino-2-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxy phenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Di fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxy phenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethyl aminophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlor-6- methylphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl phenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitrophenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluor methylphenyl, 4-(p-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 3-(p-Toluolsulfonami do)phenyl, 4-(p-Toluolsulfonamido)phenyl, 4-(4-Ethylphenylsulfonamido)phe nyl, 4-Bis(p-toluolsulfonyl)aminophenyl, 4-Bis(p-nitrophenylsulfonyl)amino phenyl, 3-(p-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, (N-Acetyl-4-p-toluolsulfonami do)phenyl, 4-(Benzylsulfonamido)phenyl, 3-(Benzylsulfonamido)phenyl, 4-(Methylsulfonamido)phenyl, 3-(Methylsulfonamido)phenyl, 4-(N-Methyl methylsulfonamido)phenyl, 3-(N-Methyl-methylsulfonamido)phenyl, 4-(3,4-Di chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3,4-Dichlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Nitrophenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Bromphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Acetylaminophenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Acetylaminophenylsulfona mido)phenyl, 4-(4-Methoxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Methoxyphenylsul fonamido)phenyl, 4-(3-Trifluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Tri fluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Trifluormethylphenylsulfonami do)phenyl, 3-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Trifluormeth oxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Trifluormethoxyphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Methylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Methylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3,4-Dimethoxyphenylsulfon amido)phenyl, 4-(4-Cyanophenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Cyanophenylsulfon amido)phenyl, 4-(3-Cyanophenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Cyanophenylsulfon amido)phenyl, 4-(3-Chlor-4-methylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(3-Chlor-4- methylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Biphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Bi phenylsulfonamido)phenyl, 4-(4-Isopropylphenylsulfonamido)phenyl, 3-(4-Isopropylphenylsulfonamido)phenyl, 4-(Naphth-1-ylsulfonamido)phenyl, 3-(Naphth-1-ylsulfonamido)phenyl, 4-(Naphth-2-ylsulfonamido)phenyl, 3-(Naphth-2-ylsulfonamido)phenyl, 4-Benzylphenyl oder 4-Biphenyl genannt.As an example, substituted by R7 and R8 phenyl radicals are the Radicals 4-acetamidophenyl, 3-acetamidophenyl, 4-acetoxyphenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-chloro 4-nitrophenyl, 4-diethylamino-2-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxy phenyl, 2-chloro-5-nitrophenyl, 4-chloro-3-nitrophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dibromophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 4-diethylaminophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,6-di fluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2-fluoro-5-nitrophenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-hydroxy-3-methoxy phenyl, 2-hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-dihydroxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-dimethyl aminophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chloro-6- methylphenyl, 4-methyl-3-nitrophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-dinitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 2,6-dinitrophenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoro methylphenyl, 4- (p-nitrophenylsulfonamido) phenyl, 3- (p-toluenesulfonamine do) phenyl, 4- (p-toluenesulfonamido) phenyl, 4- (4-ethylphenylsulfonamido) phe nyl, 4-bis (p-toluenesulfonyl) aminophenyl, 4-bis (p-nitrophenylsulfonyl) amino phenyl, 3- (p-nitrophenylsulfonamido) phenyl, (N-acetyl-4-p-toluenesulfonamine do) phenyl, 4- (benzylsulfonamido) phenyl, 3- (benzylsulfonamido) phenyl, 4- (methylsulfonamido) phenyl, 3- (methylsulfonamido) phenyl, 4- (N-methyl methylsulfonamido) phenyl, 3- (N-methyl-methylsulfonamido) phenyl, 4- (3,4-di chlorophenylsulphonamido) phenyl, 3- (3,4-dichlorophenylsulphonamido) phenyl, 4- (3-nitrophenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-nitrophenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-bromophenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-bromophenylsulfonamido) phenyl, 4- (3-bromophenylsulphonamido) phenyl, 3- (3-bromophenylsulphonamido) phenyl, 4- (3-fluorophenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-fluorophenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-fluorophenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-fluorophenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-chlorophenylsulphonamido) phenyl, 3- (4-chlorophenylsulphonamido) phenyl, 4- (3-chlorophenylsulphonamido) phenyl, 3- (3-chlorophenylsulphonamido) phenyl, 4- (4-acetylaminophenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-acetylaminophenylsulfone mido) phenyl, 4- (4-methoxyphenylsulphonamido) phenyl, 3- (4-methoxyphenylsul fonamido) phenyl, 4- (3-trifluoromethylphenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-tri fluoromethylphenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-trifluoromethylphenylsulfonamine do) phenyl, 3- (4-trifluoromethylphenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-trifluorometh oxyphenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-trifluoromethoxyphenylsulfonamido) phenyl, 4- (3-methylphenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-methylphenylsulfonamido) phenyl, 4- (3,4-dimethoxyphenylsulfonamido) phenyl, 3- (3,4-dimethoxyphenylsulfone amido) phenyl, 4- (4-cyanophenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-cyanophenylsulfone amido) phenyl, 4- (3-cyanophenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-cyanophenylsulfone amido) phenyl, 4- (3-chloro-4-methylphenylsulfonamido) phenyl, 3- (3-chloro-4- methylphenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-biphenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-Bi phenylsulfonamido) phenyl, 4- (4-isopropylphenylsulfonamido) phenyl, 3- (4-Isopropylphenylsulfonamido) phenyl, 4- (naphth-1-ylsulfonamido) phenyl, 3- (naphth-1-ylsulfonamido) -phenyl, 4- (naphth-2-ylsulfonamido) -phenyl, 3- (naphth-2-ylsulfonamido) phenyl, 4-benzylphenyl or 4-biphenyl called.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder
teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder
teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy,
Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72
bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, oder durch einen
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen
oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.Notable compounds of formula I are those in which
R1 is 1-4C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy or wholly or partly fluorine-substituted 1-2C-alkoxy,
R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy, C 3-7C -cycloalkylmethoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R3 is hydrogen or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, trifluoromethyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, wherein
R71 is hydrogen, 1-4C-alkyl, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl and wherein
R9 and R10 independently of one another are 1-4C-alkyl, phenyl, or by a substituent selected from the group consisting of nitro, 1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor
substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor
substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl,
Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander Phenyl, oder durch einen Substituenten,
ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder
Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.Particularly noteworthy compounds of the formula I are those in which
R 1 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R3 is hydrogen or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, halogen or 1-4C-alkoxy
and where
R9 and R10 are each independently phenyl, or by a substituent selected from the group consisting of nitro, 1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl,
Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R10 durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro oder
1-4C-Alkyl, substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.Preferred compounds of the formula I are those in which
R1 is 1-4C-alkoxy or 3-7C-cycloalkoxy,
R2 is 1-4C-alkoxy or 3-7C-cycloalkoxy,
R3 is hydrogen or 1-2C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, halogen or 1-4C-alkoxy
and where
R 10 is a substituted substituent selected from the group consisting of nitro or C 1-4 -alkyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - all acid addition salts or all salts with bases into consideration. Especially mention may be made of the pharmacologically acceptable salts of galenics commonly used inorganic and organic acids and bases.
Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoe säure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Apfel säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stea rinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoe säure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz ge wünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhält nis eingesetzt werden.As such are on the one hand water-soluble and water-insoluble Acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, bromine water acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, Citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, apple acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stea rinsäure, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoe acid, whereby the acids in the salt production - depending on whether it is is a mono- or polybasic acid and, depending on which salt ge is desired - in the equimolar or a deviating quantity relationship be used.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.On the other hand, salts with bases are also suitable. As examples of Salts with bases are alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, Aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts mentioned, whereby also here in the salt production the bases in equimolar or a deviating quantity ratio are used.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.Pharmacologically incompatible salts, for example, in the manufacture ment of the compounds of the invention on an industrial scale as Ver are initially incurred by the skilled person te procedures converted into pharmacologically acceptable salts.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b und je nach Bedeutung der Substituenten R3, R4 und R5 weiteren Chiralitätszentren in den Posi tionen 1, 2, 3 und 4. Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Dia stereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mi schungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Ver bindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei die reinen cis-Diastereomeren und die reinen cis-Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis und einschließlich der Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden. The compounds of the formula I are chiral compounds with chiral centers in positions 4a and 10b and depending on their meaning the substituents R3, R4 and R5 further chiral centers in the Posi tions 1, 2, 3 and 4. The invention therefore includes all conceivable pure slide stereomeric and pure enantiomers as well as their mixtures in each Mi ratio, including the racemates. Preferably, the Ver Compounds of the formula I in which the hydrogen atoms in the positions 4a and 10b are cis-to each other. Particularly preferred are the pure cis diastereomers and the pure cis enantiomers as well as their Mixtures in any mixing ratio and including racemates. The enantiomers can be prepared in a manner known per se (for example by Preparation and separation of corresponding diastereoisomeric compounds) be separated.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben ange gebenen Bedeutungen besitzen, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß manAnother object of the invention is a process for the preparation of Compounds of the formula I in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are those mentioned above possess given meanings, and their salts. The procedure is thereby characterized in that
- a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert, oder daß mana) compounds of the formula II (see attached formula sheet) in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the meanings given above, cyclocondensed, or that one
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, wobei R7 Amino bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 Nitro bedeutet, re duziert, oder daß manb) for the preparation of compounds of formula I, wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the abovementioned meanings, R7 being amino, corresponding compounds of formula I, wherein R7 is nitro, re reduced, or that one
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, wobei R7 Hydroxy bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, hydrolysiert, oder daß manc) for the preparation of compounds of formula I, wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the abovementioned meanings, R7 being hydroxyl, corresponding compounds of formula I, wherein R7 is 1-4C-alkylcarbonyloxy means, hydrolyzed, or that one
- d) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert, oder daß mand) compounds of the formula I, wherein R7 is amino, with one suitable activated 1-4C-alkylcarbonyl derivative N-acylated, or that
- e) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einer Sulfon säureverbindung der Formel X-SO₂-R10, worin R10 die oben genannte Be deutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß mane) Compounds of formula I, wherein R7 is amino, with a sulfone acid compound of the formula X-SO₂-R10, wherein R10 is the abovementioned Be has meaning and X represents a suitable leaving group, converts, or that one
- f) Verbindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, mit einem ge eignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert oder mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel X-SO₂-R9 oder X-SO₂-R10, worin R9 und R10 die oben genannten Bedeutungen besitzen und X eine geeignete Ab gangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß manf) compounds of formula I, wherein R7 is the group N (H) R72, wherein R72 is 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10, with a ge is activated 1-4C-alkyl carbonyl derivative N-acylated or with a Sulfonic acid compound of the formula X-SO₂-R9 or X-SO₂-R10, wherein R9 and R10 have the abovementioned meanings and X is a suitable Ab represents, implements, and that one
gewünschtenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch tenfalls anschließend nach a), b), c), d), e) oder f) erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.if desired, then according to a), b), c), d), e) or f) Compounds of formula I converted into their salts, or that one wished then, according to a), b), c), d), e) or f), the salts obtained Compounds of formula I converted into the free compounds.
Die Cyclokondensation analog Variante a) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler-Napieralski (z. B. so, wie in J.Chem.Soc., 1956, 4280-4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpenta chlorid, Phosphorpentoxid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasser stoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.The cyclocondensation analogous to variant a) is carried out by a person skilled in the art according to Bischler-Napieralski (for example, as in J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) in the presence of a suitable Condensing agent, such as polyphosphoric acid, phosphorus penta chloride, phosphorus pentoxide or preferably phosphorus oxychloride, in one suitable inert solvent, for. In a chlorinated hydrocarbon substance such as chloroform, or in a cyclic hydrocarbon such as toluene or xylene, or other inert solvent such as acetonitrile, or readily solvent using an excess Condensing agent, preferably at elevated temperature, in particular at the boiling point of the solvent or condensing agent used.
Die Reduktion der Nitroverbindungen analog Variante b) erfolgt zweck mäßigerweise durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Raney-Nickel und molekularem Wasserstoff oder einer anderen Wasserstoffquelle wie Hydra zin, mit unedlen Metallen wie Zinn, Zink und Eisen (vorzugsweise in saurer Lösung), auf elektrolytische Weise oder mit sonstigen geeigneten Reduk tionsmitteln, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und gewünschtenfalls in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise Salzsäure.The reduction of the nitro compounds analogous to variant b) purpose moderately by catalytic hydrogenation, for example with Raney nickel and molecular hydrogen or another source of hydrogen such as hydra zin, with base metals such as tin, zinc and iron (preferably in acidic Solution), in an electrolytic manner or with other suitable reduct tion agents, in a suitable solvent, for. B. in water or a Alcohol such as methanol or ethanol and if desired in the presence of a Acid such as hydrochloric acid.
Insbesondere bevorzugt ist die Reduktion mit Eisen und Salzsäure, z. B. so wie in den Beispielen beschrieben.Particularly preferred is the reduction with iron and hydrochloric acid, z. For example as described in the examples.
Die Hydrolyse nach Variante c) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise, bevorzugt unter basischen Bedingungen, beispielsweise mit einer Base wie Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol und in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser.The hydrolysis according to variant c) is likewise carried out by a person skilled in the art known manner, preferably under basic conditions, for example with a base such as potassium hydroxide in a suitable solvent, e.g. B. one Alcohol such as methanol and in the presence or absence of water.
Die N-Acylierung nach Variante d) erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von Amiden bekannt ist. Geeignet aktivierte 1-4C-Alkylcarbo nylderivate sind beispielsweise entsprechende Säuren, Ester, Azide und insbesondere Anhydride und Halogenide (bevorzugt Chloride und Bromide).The N-acylation according to variant d) is carried out in a manner as described for the Production of amides is known. Suitably activated 1-4C-alkylcarbo nylderivate are, for example, corresponding acids, esters, azides and in particular anhydrides and halides (preferably chlorides and bromides).
Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonates wie Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydro xids wie Natriumhydroxid oder einer Stickstoffbase wie Pyridin, Triethyl amin oder Ethyldiisopropylamin und oder unter Einsetzung eines Überschusses an Amin der Formel I erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Base durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gege benenfalls zuerst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abge trennt werden können.If desired, the reaction may be carried out in the presence of a suitable base, e.g. B. an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal hydro xids such as sodium hydroxide or a nitrogen base such as pyridine, triethyl amine or ethyldiisopropylamine and or with the addition of an excess take place on the amine of formula I. Alternatively, the reaction can also be done without a base be performed, depending on the nature of the starting compounds - gege if necessary, the acid addition salts are first removed in a particularly pure form can be separated.
Als geeignete Lösungsmittel für die Acylierung seien beispielsweise genannt Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylform amid oder Acetonitril, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methy lenchlorid. Gewünschtenfalls kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lö sungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und oder Base als Lösungsmittel erfolgen.Examples of suitable solvents for the acylation are mentioned Solvents such as dimethylsulfoxide, acetone, tetrahydrofuran, dimethylform amide or acetonitrile, or chlorinated hydrocarbons such as methyl lenchlorid. If desired, the reaction can also without additional Lö using an excess of acylating agent and or base as a solvent.
Die Darstellung von erfindungsgemäßen Sulfonamiden der Formel I nach Variante e) erfolgt in einer Weise wie sie für die Synthese von Sulfon amiden bekannt ist, beispielsweise analog der N-Acylierung nach Variante d). Bevorzugte Sulfonsäurederivate der Formel X-SO₂-R10, die dabei Ver wendung finden sind solche, worin X eine geeignete Abgangsgruppe wie bei spielsweise Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet.The representation of sulfonamides of the formula I according to the invention Variant e) is carried out in a manner as described for the synthesis of sulfone amides is known, for example analogously to the N-acylation by variant d). Preferred sulfonic acid derivatives of the formula X-SO₂-R10, the Ver Such are those in which X is a suitable leaving group as in For example, halogen, especially chlorine, means.
Je nachdem, ob Verbindungen der Formel I, worin R7 N(H)SO₂-R10 oder N(SO₂-R10)₂ bedeutet, das gewünschte Produkt sind, wird das Sulfonsäure derivat der Formel X-SO₂-R10 im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt.Depending on whether compounds of formula I wherein R7 is N (H) SO₂-R10 or N (SO₂-R10) ₂ means the desired product, the sulfonic acid derivative of the formula X-SO₂-R10 in the equimolar or a derivative thereof Quantity ratio used.
Die Umsetzung gemäß Variante f) kann ebenfalls auf eine dem Fachmann be kannte Weise erfolgen, beispielsweise analog Variante d) oder e). Die Ver bindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, können dabei als solche oder bevorzugt in Form ihrer Salze mit Basen, z. B. in Form der Alkalisalze (insbesondere als Natriumsalz) eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird das Salz unmittelbar vor der Umsetzung durch Deprotonierung mit einer ge eigneten Base, beispielsweise mit einem Metallhydrid wie Natriumhydrid, in einem vorzugsweise aprotischen dipolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran aus den entsprechenden freien Verbindungen der Formel I erzeugt.The reaction according to variant f) may also be based on a specialist knew manner done, for example, analog variant d) or e). The Ver Compounds of formula I, wherein R7 is the group N (H) R72, wherein R72 is the Has 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10, can be used as such or preferably in the form of their salts with bases, e.g. B. in the form of alkali salts (in particular as the sodium salt) can be used. Appropriately, will the salt immediately before the reaction by deprotonation with a ge suitable base, for example with a metal hydride such as sodium hydride, in a preferably aprotic dipolar solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran from the corresponding free compounds of the formula I generated.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The isolation and purification of the substances according to the invention takes place in known manner z. B. such that the solvent is removed in vacuo distilled and the resulting residue from a suitable solvent recrystallized or one of the usual purification methods, such as as the column chromatography on a suitable carrier material, subjected.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable Solvent, for. In a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (Ethanol, isopropanol) containing the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added. The salts are by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent recovered for the addition salt or by evaporation of the solvent. Salts obtained by alkalization or by acidification in the free compounds are converted, which in turn überge salts can be led. In this way can not be pharmacologically convert compatible salts into pharmacologically acceptable salts.
Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den ent sprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R6-CO-X, worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chlor atom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 beschrieben durchgeführt.Compounds of the formula II (see attached formula sheet), in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings given above, are from the ent corresponding compounds of the formula III (see attached formula sheet), wherein R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings given above, by Reaction with compounds of the formula R6-CO-X, where R6 is as indicated above Has meaning and X is a suitable leaving group, preferably a chlorine represents atom, accessible. For example, the benzoylation is as in in the following examples or as described in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 described carried out.
Verbindungen der Formel R6-CO-X und Verbindungen der Formel III sind ent weder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Compounds of the formula R6-CO-X and compounds of the formula III are ent neither known nor can be prepared in a known manner.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich z. B. aus Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Reduktion der Nitrogruppe dar stellen.The compounds of formula III can be z. B. from compounds of Formula IV (see attached formula sheet), wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are the have above meanings, by reduction of the nitro group put.
Die Reduktion erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in J.Org.Chem. 1962, 27, 4426 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion durch katalytische Hy drierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur und unter Normal- oder erhöhtem Druck. Gewünschtenfalls kann dem Lösungsmittel eine katalytische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure zugesetzt werden.The reduction takes place in a manner known to the person skilled in the art, for example as in J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 or as in the following examples described. Preferably, the reduction is carried out by catalytic Hy drier, z. In the presence of Raney nickel, in a lower alcohol such as Methanol or ethanol at room temperature and under normal or elevated Print. If desired, the solvent may be a catalytic amount an acid such as hydrochloric acid.
Die Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, sind entweder bekannt oder können aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, vorzugs weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, z. B. so wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805-1808 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.The compounds of formula IV (see attached formula sheet), wherein R1, R 2, R 3 and R 4 have the meanings given above and R 5 is hydrogen means are either known or can be from appropriate connections of formula IV wherein R5 represents another bond. The reaction can be carried out in a manner known to the person skilled in the art, preferably example, by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Palladium on charcoal, e.g. As in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 or as described in the following examples.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R5 eine weitere Bindung bedeutet, sind entweder bekannt oder können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben ge nannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI (siehe beige fügtes Formelblatt), worin R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen be sitzen, erhalten werden.The compounds of the formula IV in which R 5 denotes a further bond, are either known or can by reacting compounds of Formula V (see attached formula sheet), wherein R1 and R2 are the above ge have meanings with compounds of formula VI (see beige see above formula sheet), wherein R3 and R4 have the meanings mentioned above sit, be preserved.
Die Cycloaddition erfolgt dabei auf eine dem Fachmann bekannte Weise gemäß Diels-Alder, z. B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder in J.Org.Chem. 1952, 17, 581 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.The cycloaddition is carried out in a manner known to the person skilled in the art Diels-Alder, z. As in J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 or in J. Org. 1952, 17, 581 or as described in the following examples.
Bei der Cycloaddition erhaltene Verbindungen der Formel IV, worin der Phe nylring und die Nitrogruppe trans-ständig zueinander sind, können gewünsch tenfalls in einer dem Fachmann bekannten Weise in die entsprechenden cis-Verbindungen übergeführt werden, z. B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.Compounds of the formula IV obtained in the cycloaddition, in which the Phe nylring and the nitro group are trans-to each other, can desired if appropriate in a manner known to those skilled in the corresponding cis compounds are transferred, z. As in J. Amer. Chem. Soc. 1957 79, 6559 or as described in the examples below.
Die Verbindungen der Formel VI und V sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise auf eine dem Fachmann bekannte Weise aus entsprechenden Verbindungen der Formel VII, so wie z. B. in J.Chem.Soc. 1951, 2524 oder in J.Org.Chem. 1944, 9, 170 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.The compounds of formula VI and V are either known or can known manner are produced. The compounds of formula V can for example, in a manner known to the expert from corresponding Compounds of formula VII, such as. In J. Chem. Soc. 1951, 2524 or in J. Org. 1944, 9, 170 or as described in the following examples, getting produced.
Die Verbindungen der Formel VII (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannt oder können auf eine dem Fachmann bekannte Weise, so wie z. B. in Ber.Dtsch.Chem. Ges. 1925, 58, 203 beschrieben, hergestellt werden.The compounds of formula VII (see attached formula sheet), wherein R1 and R2 have the meanings given above, are either known or can in a manner known in the art, such as. In Ber.Dtsch.Chem. Ges. 1925, 58, 203 described.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formeln I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens techniken hergestellt werden.The following examples serve to illustrate the invention without restricting it. Likewise, further compounds of the formulas I, whose preparation is not explicitly described, in analog or in a familiar to those skilled in the art using conventional method techniques are produced.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, d.Th. für "der Theorie", Sdp. für Siedepunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summen formel, MG für Molgewicht, Ber. für Berechnet, Gef. für Gefunden. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Ge genstand der Erfindung. In the examples, mp stands for melting point, d.. for "the theory", Bp for boiling point, h for hour (s), RT for room temperature, SF for sums formula, MG for molecular weight, Ber. for calculated, Gef. for found. In the The compounds mentioned in the examples and their salts are more preferably Ge object of the invention.
3,5 g (+/-)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-4-p-toluolsulfonami
dobenzamid werden in 100 ml Acetonitril und 1,0 ml Phosphoroxychlorid ge
löst und 8 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml gesät
tigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (53,2% d.Th.) der Ti
telverbindung mit Schmp.: 122°C (Zersetzung).
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S; MG: 490,63.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,54; H 6,16; N 5,71; S 6,53;
Gef.: C 68,35; H 6,24; N 5,55; S 6,47.3.5 g of (+/-) - cis-N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) cyclohexyl] -4-p-toluenesulfonamidobenzamide are dissolved in 100 ml of acetonitrile and 1.0 ml of phosphorus oxychloride and stirred for 8 hours Stirred 50 ° C. The reaction mixture is poured into 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from ethanol. This gives 1.8 g (53.2% of theory) of the Ti telverbindung with mp.: 122 ° C (decomposition).
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S; MG: 490.63.
Elemental analysis:
Re: C 68.54; H 6,16; N 5.71; S 6,53;
Found: C 68.35; H 6,24; N, 5.55; S 6,47.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 1:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example 1:
Schmp.: 110-115°C, Ausbeute 42,4% d.Th.
SF: C₃₀ H₃₄ N₂ O₄ S; MG: 518,68.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,99; H 6,64; N 5,36; S 6,14;
Gef.: C 69,04; H 6,58; N 5,28; S 6,12.Mp: 110-115 ° C, yield 42.4% of theory
SF: C₃₀ H₃₄ N₂ O₄ S; MG: 518.68.
Elemental analysis:
Calc .: C 68.99; H, 6.64; N 5.36; S 6,14;
Found: C 69.04; H, 6.58; N 5.28; S 6,12.
Schmp.: 175°C, Ausbeute 62,5% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₄ S; MG: 544,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 70,56; H 6,66; N 5,14; S 5,89;
Gef.: C 70,09; H 6,72; N 5,05; S 5,88.Mp: 175 ° C, yield 62.5% of theory
SF: C₃₂H₃₆N₂O₄S; MG: 544.72.
Elemental analysis:
Calc .: C 70.56; H, 6.66; N 5:14; S 5.89;
Found: C 70.09; H 6.72; N 5.05; S 5,88.
Schmp.: 193-196°C, Ausbeute 38,9% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₄ S; MG: 544,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 70,56; H 6,66; N 5,14; S 5,89;
Gef.: C 70,39; H 6,77; N 5,10; S 5,73.Mp: 193-196 ° C, yield 38.9% of theory
SF: C₃₂H₃₆N₂O₄S; MG: 544.72.
Elemental analysis:
Calc .: C 70.56; H, 6.66; N 5:14; S 5.89;
Found .: C 70.39; H 6,77; N 5.10; S 5.73.
Schmp.: 182°C, Ausbeute 75,2% d.Th.
SF: C₂₁ H₂₂ N₂ O₄; MG: 366,42.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,84; H 6,05; N 7,65;
Gef.: C 68,88; H 6,10; N 7,57.Mp: 182 ° C, yield 75.2% of theory
SF: C₂₁ H₂₂ N₂ O₄; MG: 366.42.
Elemental analysis:
Re: C 68.84; H 6.05; N, 7.65;
Found: C 68.88; H 6,10; N 7.57.
Schmp.: 174-175°C, Ausbeute 44,0% d.Th.
SF: C₂₁ H₂₁ Cl₂ N O₂; MG: 390,31.
Elementaranalyse:
Ber.: C 64,62; H 5,42; Cl 18,17; N 3,59;
Gef.: C 64,45; H 5,40; Cl 17,89; N 3,62.Mp: 174-175 ° C, yield 44.0% of theory
SF: C₂₁ H₂₁ Cl₂NO₂; MG: 390.31.
Elemental analysis:
Calc .: C, 64.62; H 5.42; Cl 18,17; N 3.59;
Found: C, 64.45; H 5.40; Cl 17,89; N 3.62.
Schmp.: 160-162°C, Ausbeute 61,3% d.Th.
SF: C₂₃ H₂₇ N O₄; MG: 381,48.
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,42; H 7,13; N 3,67;
Gef.: C 72,38; H 7,00; N 3,53.
Mp: 160-162 ° C, yield 61.3% of theory
SF: C₂₃H₂₇NO₄; MG: 381.48.
Elemental analysis:
Ber .: C, 72.42; H 7,13; N, 3.67;
Gef .: C 72.38; H 7,00; N 3.53.
Schmp.: ab 128°C (Zersetzung).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.
Elementaranalyse (× 0,5 H₂O):
Ber.: C 68,55; H 6,33; N 5,33;
Gef.: C 68,91; H 6,29; N 5,31.M .: from 128 ° C (decomposition).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516.66.
Elemental analysis (× 0.5 H₂O):
Calc .: C 68.55; H 6,33; N, 5.33;
Found: C, 68.91; H 6,29; N 5.31.
Schmp.: 219-222°C, Ausbeute 30,2% d.Th.
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 545,1.
Elementaranalyse:
Ber.: C 61,70; H 6,10 Cl 6,50; N 5,14; S 5,88;
Gef.: C 61,94; H 6,00; Cl 6,79; N 5,15; S 5,83.Mp: 219-222 ° C, yield 30.2% of theory
SF: C₂₈ H₃₀ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 545.1.
Elemental analysis:
Calc .: C 61.70; H 6.10 Cl 6.50; N 5:14; S 5.88;
Found: C, 61.94; H 6,00; Cl 6,79; N 5.15; S 5.83.
Schmp.: 189-192°C, Ausbeute 40,6% d.Th.
SF: C₂₈ H₂₈ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 543,09.
Elementaranalyse:
Ber.: C 61,93; H 5,75; Cl 6,53; N 5,16; S 5,90;
Gef.: C 61,44; H 5,51; Cl 6,78; N 5,04; S 5,83.M.p .: 189-192 ° C, yield 40.6% of theory
SF: C₂₈ H₂₈ N₂ O₄ S × HCl × H₂O; MG: 543.09.
Elemental analysis:
Re: C 61.93; H 5.75; Cl, 6.53; N 5:16; S 5.90;
Found: C, 61.44; H, 5.51; Cl, 6.78; N 5.04; S 5.83.
Schmp.: 200-203,5°C, Ausbeute 54,2% d.Th.
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.
Elementaranalyse:
Ber.: C 69,74; H 6,24; N 5,42; S 6,21;
Gef.: C 69,67; H 6,37; N 5,37; S 6,02.Mp: 200-203.5 ° C, yield 54.2% of theory
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516.66.
Elemental analysis:
Re: C 69.74; H 6,24; N 5.42; S 6,21;
Found: C 69.67; H 6,37; N 5.37; S 6.02.
Schmp.: <220°C (Zersetzung).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516,66.
Mp: <220 ° C (decomposition).
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₄ S; MG: 516.66.
Schmp.: 99-101°C, Ausbeute 31,3% d.Th.
SF: C₂₅ H₂₉ N O₄; MG: 407,51.
Elementaranalyse:
Ber.: C 73,69; H 7,17; N 3,44;
Gef.: C 73,47; H 7,15; N 3,47.Mp: 99-101 ° C, yield 31.3% of theory
SF: C₂₅ H₂₉ N O₄; MG: 407.51.
Elemental analysis:
Calc .: C 73.69; H 7,17; N, 3.44;
Found: C 73.47; H 7,15; N 3.47.
Schmp.: 135-137°C, Ausbeute 65,1% d.Th.
Sf: C₃₀ H₃₃ N O₂; MG: 439,6.
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,97; H 7,56; N 3,18;
Gef.: C 81,93; H 7,54; N 3,43.Mp: 135-137 ° C, yield 65.1% of theory
Sf: C₃₀ H₃₃NO₂; MG: 439.6.
Elemental analysis:
Re: C 81.97; H 7.56; N 3,18;
Found: C 81.93; H, 7.54; N 3.43.
Schmp.: 156-158°C, Ausbeute 38,6% d.Th.
SF: C₂₉ H₃₁ N O₂; MG: 425,58.
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,85; H 7,34; N 3,29;
Gef.: C 81,69; H 7,34; N 3,17.Mp: 156-158 ° C, yield 38.6% of theory
SF: C₂₉H₃₁NO₂; MG: 425.58.
Elemental analysis:
Re: C 81.85; H 7,34; N 3,29;
Found: C 81.69; H 7,34; N 3,17.
8,5 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-nitrophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro
phenanthridin werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 5 ml konzentrierter
Salzsäure, 20 ml Wasser und 800 mg Eisenpulver versetzt und über Nacht bei
RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat eingeengt,
der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung/Essigsäureethylester extra
hiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Toluol/Dioxan/Tri
ethylamin im Verhältnis 40 : 20 : 2 chromatographiert. Nach Einengen der ent
sprechenden Eluatfraktionen erhält man 5,5 g (70,5% d.Th.) der Titelver
bindung mit Schmp. 159,5-161°C.
SF: C₂₁ H₂₄ N₂ O₂; MG: 336,44.8.5 g (+/-) - cis -8,9-dimethoxy-6- (4-nitrophenyl) -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro phenanthridine are dissolved in 200 ml of methanol, with 5 ml concentrated hydrochloric acid, 20 ml of water and 800 mg of iron powder and stirred overnight at RT. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated, the residue extracted with sodium bicarbonate solution / ethyl acetate extra hiert, the organic phase dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of toluene / dioxane / triethylamine in a ratio of 40: 20: 2. Concentration of the ent speaking eluate fractions gives 5.5 g (70.5% of theory) of Titelver compound with mp. 159.5-161 ° C.
SF: C₂₁ H₂₄ N₂ O₂; MG: 336.44.
Zu einer Lösung von 2,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-aminophenyl)-
1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 50 ml Methylenchlorid und 1,0 ml
Triethylamin werden 1,45 g 4-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid in 20 ml Methyl
enchlorid getropft. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser
extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Petroläther/Essigsäureethylester
im Verhältnis 3 : 2 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden
Eluatfraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 234,5°C.
SF: C₃₃ H₃₀ N₄ O₁₀ S₂; MG: 706,76.
Elementaranalyse:
Ber.: C 56,08; H 4,28; N 7,93; S 9,07;
Gef.: C 55,93; H 4,29; N 7,73; S 8,86.To a solution of 2.0 g of (+/-) cis -8,9-dimethoxy-6- (4-aminophenyl) -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrophenanthridine in 50 ml of methylene chloride and 1, 0 ml of triethylamine are added dropwise 1.45 g of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride in 20 ml of methylene chloride. The solution is stirred at RT overnight, extracted with water, the organic phase is dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with a 3: 2 mixture of petroleum ether / ethyl acetate. After concentrating the appropriate eluate fractions, the title compound is obtained with mp 234.5 ° C.
SF: C₃₃ H₃₀ N₄ O₁₀ S₂; MG: 706.76.
Elemental analysis:
Calc .: C 56.08; H 4,28; N, 7, 93; S 9.07;
Found .: C 55.93; H 4,29; N, 7.73; S 8,86.
1,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-aminophenyl)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro
phenanthridin werden in 10 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 1 h bei RT
gerührt. Die Lösung wird mit Diethylether versetzt, der Niederschlag wird
abgesaugt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung/Essigsäureethylester extra
hiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand
aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,63 g
(56,0% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 218°C.
SF: C₂₃ H₂₆ N₂ O₃; MG: 378,48.
Elementaranalyse:
Ber.: C 72,99; H 6,92; N 7,40;
Gef.: C 72,93; H 6,91; N 7,33.
1.0 g of (+/-) - cis-8,9-dimethoxy-6- (4-aminophenyl) -1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro phenanthridin are suspended in 10 ml of acetic anhydride and 1 h at RT stirred. The solution is treated with diethyl ether, the precipitate is filtered off with suction and extracted with sodium bicarbonate solution / ethyl acetate. After drying and concentration of the organic phase, the residue is recrystallized from ethyl acetate / methanol. This gives 0.63 g (56.0% of theory) of the title compound of mp. 218 ° C.
SF: C₂₃H₂₆N₂O₃; MG: 378.48.
Elemental analysis:
Calc .: C, 72.99; H 6,92; N, 7.40;
Found: C, 72.93; H, 6.91; N 7,33.
Zu einer Suspension von 200 mg 80%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylfor
mamid werden 2,0 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-
1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml Dimethylformamid und an
schließend 1,0 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 5 ml Dimethylformamid ge
tropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird auf Eiswasser gegeben und mit Essig
säureethylester/Diethylether im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Nach Trocknen
und Einengen der organischen Phase wird der Rückstand über Kieselgel mit
einer Mischung aus Essigsäureethylester/Petroläther im Verhältnis 4 : 1
chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden Eluatfraktionen erhält
man die Titelverbindung mit Schmp. 120-130°C.
SF: C₃₅ H₃₆ N₂ O₆ S₂; MG: 644,81.
Elementaranalyse:
Ber.: C 64,30; H 5,70; N 4,28; S 9,81;
Gef.: C 64,19; H 5,71; N 4,22; S 9,74.To a suspension of 200 mg of 80% sodium hydride in 20 ml of dimethylformamide are added 2.0 g of (+/-) cis-8,9-dimethoxy-6- (4-p-toluenesulfonamidophenyl) -1,2,3, 4,4a, 10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml of dimethylformamide and then 1.0 g of p-toluenesulfonyl chloride in 5 ml of dimethylformamide ge drips. After stirring for 2 h at RT is added to ice-water and extracted with ethyl acetate / diethyl ether in a ratio of 1: 1. After drying and concentration of the organic phase, the residue is chromatographed on silica gel with a 4: 1 mixture of ethyl acetate / petroleum ether. After concentrating the corresponding eluate fractions, the title compound is obtained with mp 120-130 ° C.
SF: C₃₅ H₃₆ N₂ O₆ S₂; MG: 644.81.
Elemental analysis:
Calc .: C, 64.30; H 5.70; N 4,28; S 9,81;
Gef .: C 64.19; H 5.71; N 4,22; S 9,74.
Zu einer Suspension von 100 mg 80%igem Natriumhydrid in 10 ml Dimethylfor
mamid werden 1,5 g (+/-)-cis-8,9-Dimethoxy-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-
1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml Dimethylformamid und an
schließend 0,5 ml Acetylchlorid in 5 ml Dimethylformamid getropft. Man läßt
über Nacht bei RT rühren, gibt auf Natriumhydrogencarbonatlösung und extra
hiert mit Essigsäureethylester. Nach Trocknen und Einengen der organischen
Phase wird der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Di
oxan im Verhältnis 2 : 1 chromatographiert. Nach Einengen der entsprechenden
Eluatfraktionen erhält man die Titelverbindung mit Schmp. 212-216°C.
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₅ S; MG: 532,66.
Elementaranalyse:
Ber.: C 67,65; H 6,06; N 5,26; S 6,02;
Gef.: C 67,71; H 6,03; N 5,21; S 5,83.
To a suspension of 100 mg of 80% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide are added 1.5 g of (+/-) cis-8,9-dimethoxy-6- (4-p-toluenesulfonamidophenyl) -1,2,3, 4,4a, 10b-hexahydrophenanthridin in 5 ml of dimethylformamide and then added dropwise 0.5 ml of acetyl chloride in 5 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at RT overnight, are added to sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. After drying and concentration of the organic phase, the residue is chromatographed on silica gel with a mixture of toluene / Di oxan in the ratio 2: 1. Concentration of the appropriate eluate fractions gives the title compound of mp 212-216 ° C.
SF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₅ S; MG: 532.66.
Elemental analysis:
Calc .: C, 67.65; H 6.06; N 5.26; S 6.02;
Found: C 67.71; H 6.03; N, 5.21; S 5.83.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel 20:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example 20:
Erstarrtes Öl, Ausbeute 41,6% d.Th.
SF: C₃₂ H₃₆ N₂ O₅ S; MG: 560,72.
Elementaranalyse:
Ber.: C 68,55; H 6,74; N 5,00; S 5,72;
Gef.: C 68,71; H 6,49; N 4,81; S 5,52.Solidified oil, yield 41.6% of theory
SF: C₃₂H₃₆N₂O₅S; MG: 560.72.
Elemental analysis:
Calc .: C 68.55; H 6.74; N 5.00; S 5.72;
Found: C, 68.71; H 6,49; N, 4.81; S 5.52.
2,68 g (+/-)-cis-6-(4-Acetoxyphenyl)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro
phenanthridin werden in 15 ml Methanol gelöst, mit 1,1 g Kaliumhydroxid
versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Va
kuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, neutral gestellt und mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsul
fat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1,23 g
(51,2% d.Th.) der Titelverbindung mit Schmp. 232-234°C.
SF: C₂₃ H₂₇ N O₃; MG: 365,48.
Elementaranalyse (× 0,6 H₂ O):
Ber.: C 73,42; H 7,55; N 3,72;
Gef.: C 73,51; H 7,39; N 3,79.
2.68 g (+/-) - cis-6- (4-acetoxyphenyl) -8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-phenanthridine are dissolved in 15 ml of methanol, with 1, 1 g of potassium hydroxide and stirred for 2 h at RT. After removal of the solvent in vacuo, the residue is taken up in water, made neutral and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. This gives 1.23 g (51.2% of theory) of the title compound with mp 232-234 ° C.
SF: C₂₃H₂₇NO₃; MG: 365.48.
Elemental analysis (× 0.6 H₂O):
Re: C 73.42; H 7.55; N 3.72;
Found: C 73.51; H 7,39; N 3.79.
6,4 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol werden in 150 ml Methylenchlorid und 9 ml Triethylamin gelöst. Man tropft bei RT innerhalb von 3 h eine Lösung von 11,2 g 4-p-Toluolsulfonsäurechlorid in 200 ml Me thylenchlorid zu, extrahiert nach 1 h Rühren mit je 100 ml Wasser, 2N Salz säure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser. Die organi sche Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Essigsäure ethylester kristallisiert. Man erhält 3,9 g (28,2% d.Th.) der Titelver bindung mit Schmp. 174-176°C.6.4 g of (+/-) cis-1,2-dimethoxy-4- (2-aminocyclohexyl) benzene are dissolved in 150 ml Methylene chloride and 9 ml of triethylamine. It drips at RT within 3 h, a solution of 11.2 g of 4-p-toluenesulfonyl chloride in 200 ml of Me Thienyl chloride to, extracted after 1 h stirring with 100 ml of water, 2N salt acid, sat. Sodium bicarbonate solution and water again. The organi phase is dried with sodium sulfate, concentrated and from acetic acid ethyl ester crystallized. 3.9 g (28.2% of theory) of the title compound are obtained binding with m.p. 174-176 ° C.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel A1:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example A1:
Erstarrendes Öl; Ausbeute 70,6% d.Th.Solidifying oil; Yield 70.6% of theory
Öl; Ausbeute 71,6% d.Th.Oil; Yield 71.6% of theory
Schmp.: 90°C, Ausbeute 55,6% d.Th.Mp .: 90 ° C, yield 55.6% of theory
Schmp.: 122°C, Ausbeute 98,0% d.Th. Mp: 122 ° C, yield 98.0% of theory
Schmp.: 181-184,5°C, Ausbeute quantitativ.M.p .: 181-184.5 ° C, quantitative yield.
Öl, Ausbeute quantitativ.Oil, yield quantitatively.
Schmp.: 129-141°C, Ausbeute 31,5% d.Th.Mp: 129-141 ° C, yield 31.5% of theory
Schmp.: 214-220°C, Ausbeute 34,5% d.Th.Mp .: 214-220 ° C, yield 34.5% of theory
Schmp.: 119-126°C, Ausbeute 93,5% d.Th.Mp: 119-126 ° C, yield 93.5% of theory
Schmp.: 139°C (Zersetzung), Ausbeute 64,9% d.Th.Mp .: 139 ° C (decomposition), yield 64.9% of theory
Öl, Ausbeute 52,5% d.Th. Oil, yield 52.5% of theory
Schmp.: 81-84°C, Ausbeute 75,8% d.Th.M.p .: 81-84 ° C, yield 75.8% of theory
Schmp.: 146-150°C, Ausbeute 72,7% d.Th.Mp: 146-150 ° C, yield 72.7% of theory
Schmp.: 151-154°C, Ausbeute 48,0% d.Th.Mp: 151-154 ° C, yield 48.0% of theory
8,5 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol werden in 400 ml
Methanol gelöst und bei RT innerhalb von 8 h portionsweise mit 7 ml Hydra
zinhydrat und 2,5 g Raney-Nickel versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT
wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rück
stand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Essigsäureethylester/
Triethylamin = (4 : 2 : 0,5) chromatographiert.
Öl; Ausbeute 74,4% d.Th.8.5 g (+/-) - cis-1,2-dimethoxy-4- (2-nitrocyclohexyl) benzene are dissolved in 400 ml of methanol and at RT within 8 h in portions with 7 ml of hydrazine hydrate and 2.5 g Raney nickel spiked. After stirring overnight at RT, the reaction mixture is filtered, the filtrate was concentrated and the residue was chromatographed over silica gel with a mixture of toluene / ethyl acetate / triethylamine = (4: 2: 0.5).
Oil; Yield 74.4% of theory
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel B1:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example B1:
Öl; Ausbeute 42,8% d.Th.Oil; Yield 42.8% of theory
Öl; Ausbeute 68,2% d.Th. Oil; Yield 68.2% of theory
Öl, Ausbeute 69,0% d.Th.Oil, yield 69.0% of theory
Öl, Ausbeute 87,3% d.Th.Oil, yield 87.3% of theory
Öl, Ausbeute 65,9% d.Th.Oil, yield 65.9% of theory
Öl, Ausbeute 28,9% d.Th.Oil, yield 28.9% of theory
Erstarrtes Öl, Ausbeute 94% d.Th.Solidified oil, yield 94% of theory
Öl, Ausbeute 70,7% d.Th.Oil, yield 70.7% of theory
8,4 g (+/-)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 mg Pd/C 10%ig hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Schmp.: 84-86,5°C; Ausbeute quantitativ.8.4 g of (+/-) cis-1,2-dimethoxy-4- (2-nitrocyclohex-4-enyl) benzene are dissolved in Dissolved 450 ml of methanol, with 2 ml of conc. Hydrochloric acid added and after addition of 500 mg Pd / C 10% hydrogenated. The reaction mixture is filtered and the filtrate was concentrated. Mp .: 84-86.5 ° C; Yield quantitatively.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel C1: Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example C1:
Öl; Ausbeute 96,5% d.Th.Oil; Yield 96.5% of theory
Schmp.: 107,5°C, Ausbeute 53,5% d.Th.Mp: 107.5 ° C, yield 53.5% of theory
Schmp.: 92-94,5°C, Ausbeute 74,8% d.Th.Mp .: 92-94.5 ° C, yield 74.8% of theory
Öl, Ausbeute 47,0% d.Th.Oil, yield 47.0% of theory
Öl, Ausbeute 76,0% d.Th.Oil, yield 76.0% of theory
10,0 g (+/-)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol und 20,0 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml Ethanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 17,5 ml konz. Schwefelsäure in 60 ml Ethanol so zugetropft, daß die Innentemperatur 4°C nicht übersteigt. Nach 1 h Rühren wird auf 1 l Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristal lisiert. Schmp.: 82,5-84°C; Ausbeute 86% d.Th.10.0 g (+/-) - trans-1,2-dimethoxy-4- (2-nitrocyclohex-4-enyl) benzene and 20.0 g of potassium hydroxide are dissolved in 150 ml of ethanol and 35 ml of dimethylformamide solved. Then a solution of 17.5 ml conc. Sulfuric acid in 60 ml of ethanol are added dropwise so that the internal temperature does not exceed 4 ° C. After stirring for 1 h, the mixture is added to 1 l of ice-water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and the crude product of ethanol umkristal lisiert. Mp .: 82.5-84 ° C; Yield 86% of theory
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel D1:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure of Example D1:
Öl; Ausbeute 96,5% d.Th. Oil; Yield 96.5% of theory
Schmp.: 78-81°C, Ausbeute 89,2% d.Th.M.p .: 78-81 ° C, yield 89.2% of theory
Schmp.: 81,5-85°C, Ausbeute quantitativMp .: 81.5-85 ° C, quantitative yield
Schmp.: 97,5°C, Ausbeute 91,8% d.Th.Mp .: 97.5 ° C, yield 91.8% of theory
50,0 g 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol und 1,0 g (9,1 mmol) Hydrochinon werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und bei -70°C mit 55,0 g (1,02 mol) flüssigem 1,3-Butadien versetzt. Die Mischung wird im Autoklaven 6 Tage bei 160°C gerührt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lösungsmittels wird im Vaku um abdestilliert, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in Etha nol umkristallisiert. Schmp.: 113,5-115,5°C; Ausbeute 76,3% d.Th.50.0 g of 3,4-dimethoxy-ω-nitrostyrene and 1.0 g (9.1 mmol) of hydroquinone in 200 ml abs. Suspended toluene and at -70 ° C with 55.0 g (1.02 mol) added to liquid 1,3-butadiene. The mixture is autoclaved for 6 days Stirred 160 ° C and then cooled. Part of the solvent is in vacu distilled off, the resulting precipitate is filtered off with suction and in Etha recrystallized. M .: 113.5-115.5 ° C; Yield 76.3% of theory
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man entsprechend der Arbeitsweise nach Beispiel E1:Starting from the starting compounds described below to obtain according to the procedure according to Example E1:
Schmp.: 80-81,5°C; Ausbeute 59,8% d.Th.Mp: 80-81.5 ° C; Yield 59.8% of theory
Schmp.: 135-136°C; Ausbeute 77,7% d.Th.Mp .: 135-136 ° C; Yield 77.7% of theory
Schmp.: 109°C; Ausbeute 71,1% d.Th. M.p .: 109 ° C; Yield 71.1% of theory
Schmp.: 131,5°C; Ausbeute 79,3% d.Th.Mp .: 131.5 ° C; Yield 79.3% of theory
Öl, Ausbeute quantitativ.Oil, yield quantitatively.
207,0 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 100,0 g Ammoniumacetat und 125 ml Nitro methan werden in 1,0 l Eisessig 3-4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Petroläther nach gespült und getrocknet. Schmp.: 140-141°C. Ausbeute: 179,0 g (68,5% d.Th.).207.0 g of 3,4-dimethoxybenzaldehyde, 100.0 g of ammonium acetate and 125 ml of nitro methane are heated to boiling point in 1.0 l of glacial acetic acid for 3-4 h. After cooling in The precipitate is filtered off with suction, washed with glacial acetic acid and petroleum ether rinsed and dried. M.p .: 140-141 ° C. Yield: 179.0 g (68.5% of theory).
Ausgehend von entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel VII erhält man analog der Arbeitsweise nach Beispiel F1:Starting from corresponding starting compounds of formula VII is obtained analogous to the procedure of Example F1:
Schmp.: 136-136,5°C; Ausbeute: 76,2% d.Th.Mp: 136-136.5 ° C; Yield: 76.2% of theory
Schmp.: 137-138°C; Ausbeute: 86,6% d.Th.Mp .: 137-138 ° C; Yield: 86.6% of theory
Schmp.: 90-91°C; Ausbeute: 44,0% d.Th. M.p .: 90-91 ° C; Yield: 44.0% of theory
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch- Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegs obstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atem frequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzünd licher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauer stoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.The compounds of the invention have valuable pharmacological Ei properties that make them commercially viable. As a selective cyclic Nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors (of type IV) are suitable on the one hand as bronchial therapeutics (for the treatment of respiratory tract obstructions due to their dilating but also due to their breath frequency or respiratory drive increasing effect) and to remedy erectile dysfunction due to vasodilating effect, on the other hand However, especially for the treatment of diseases, especially inflammatory nature, z. As the respiratory (asthma prophylaxis), the skin, the intestine, of the eyes and the joints mediated by mediators, such as Histamine, PAF (platelet activating factor), arachidonic acid derivatives such as leukotrienes and prostaglandins, cytokines, interleukins, chemokines, alpha, beta and gamma interferon, tumor necrosis factor (TNF) or acid substance radicals and proteases. In this case, the invention are characterized Low toxicity compounds, good enteral absorption (high bioavailability), a wide therapeutic range and the absence significant side effects.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pru ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun systems (AIDS), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endo toxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regio nen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhi nitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemm stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemm stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nieren steinen.Due to their PDE-inhibiting properties, the inventive Compounds used in human and veterinary medicine as therapeutics They are, for example, for the treatment and prophylaxis of the following Diseases can be used: Acute and chronic (in particular inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases of various types (bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma); dermatoses (especially proliferative, inflammatory and allergic type) as in For example psoriasis (vulgaris), toxic and allergic contact dermatitis, atopic eczema, seborrheic dermatitis, lichen simplex, sunburn, pru in the genitoanal area, alopecia areata, hypertrophic scars, discoid Lupus erythematosus, follicular and planar pyoderma, endogenous and exogenous acne, acne rosacea as well as other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases; Diseases that are on an excessive free tion of TNF and leukotrienes, such. B. Diseases from the Form of Arthritis (Rheumatoid Arthritis, Rheumatoid Spondylitis, Osteoarthritis and other arthritic conditions), diseases of the immune (AIDS), manifestations of shock [septic shock, Endo Toxin shock, Gram-negative sepsis, Toxic shock syndrome and the ARDS (adult respiratory distress syndrome)] as well as generalized inflammations in the Gastrointestinal area (Crohn's disease and ulcerative colitis); Diseases that on allergic and / or chronic, immunological malfunctioning in the Upper respiratory tract (pharynx, nose) and adjacent region sinuses (sinuses, eyes) such as allergic Rhi nitis / sinusitis, chronic rhinitis / sinusitis, allergic conjunctivitis as well as nasal polyps; but also diseases of the heart caused by PDE inhibition can be treated, such as heart failure, or Diseases due to the tissue-relaxing effect of PDE inhibitors substances such as erectile dysfunction or colic of the kidneys and ureters related to kidneys stones.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver trägliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver abreicht.Another object of the invention is a method for the treatment of Mammals including people suffering from any of the above sick. The process is characterized in that the diseased mammal a therapeutically effective and pharmacologically ver tolerated amount of one or more of the compounds of the invention ver abreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank heiten.Another object of the invention are the compounds of the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of said patients units.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.Likewise, the invention relates to the use of the invention verbin preparations for the preparation of medicaments for treatment and / or pro phylaxis of said diseases are used.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.Furthermore, medicaments for the treatment and / or prophylaxis of genann th diseases that one or more of the compounds of the invention contain, subject of the invention.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The medicaments are known per se, familiar to the person skilled in the art Process produced. As medicaments, the inventive Compounds (= active substances) either as such, or preferably in Combination with suitable pharmaceutical excipients z. B. in the form of Tablets, dragees, capsules, suppositories, patches, emulsions, Suspensions, gels or solutions used, wherein the active ingredient content advantageously between 0.1 and 95%.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können bei spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulations, is familiar to a person skilled in the art due to his expertise. In addition to solvents, Gel formers, ointment bases and other excipients may be included For example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives medium, solubilizers or permeation promoters can be used.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver wiesen.For the treatment of diseases of the respiratory tract he compounds according to the invention preferably also administered by inhalation. For this These are either directly as a powder (preferably in micronized Form) or by nebulization of solutions or suspensions that they enthal administered. Regarding the preparations and dosage forms For example, the statements in European Patent 163 965 ver grasslands.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.For the treatment of dermatoses, the application of the erfindungsge Compounds in particular in the form of such medicaments, which are suitable for a topical application are suitable. For the manufacture of medicines are the compounds of the invention (= active ingredients) preferably with suitable pharmaceutical excipients and mixed into suitable Arz Neoformulations further processed. As suitable pharmaceutical formulations Examples are powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions called.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen tration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applika tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg pro Tag. The medicaments according to the invention are prepared by methods known per se manufactured. The dosage of the active ingredients takes place in the for PDE inhibitors usual order of magnitude. For example, topical application forms (such as Ointments) for the treatment of dermatoses the active ingredients in a concentrate for example, 0.1-99%. The dose for the inhalative application tion is usually between 0.01 and 0.5 mg / kg. The usual dose with systemic therapy is between 0.05 and 2 mg per day.
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].In studying PDE IV inhibition at the cellular level, the Ak activation of inflammatory cells is of particular importance. As an example the FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine) -induced superoxide pro called neutrophilic granulocytes, which were called luminol-enhanced Chemiluminescence can be measured. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA and Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series "1992, 57, 47-76, ed Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist be sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent zündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14). Substances which inhibit chemiluminescence as well as cytokine secretion and the secretion of inflammatory mediators of inflammatory cells, in particular neutrophils and eosinophils, are those which inhibit PDE IV. This isoenzyme of the phosphodiesterase families is particularly represented in granulocytes. Its inhibition leads to an increase in the intracellular cyclic AMP concentration and thus to the inhibition of cellular activation. The PDE IV inhibition by the substances according to the invention is thus a central indicator for the suppression of inflammatory processes. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma.) Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051, Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III / IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C et al. , Influence of selective phospho diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca i Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690;... Nielson CP et al, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808, Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppressive formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5′-Nukleotid durch eine 5′-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung ge geben wird.The activity test was carried out according to the method of Bauer and Schwabe which was adapted to microtiter plates (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Here, in the first step, the PDE reaction. In a second step, the resulting 5'-nucleotide by a 5'-nucleotidase of the snake venom of Ophiophagus hannah (King Cobra) to the uncharged nucleoside. In the third step that will be Nucleoside on ion exchange columns from the remaining charged substrate separates. The columns are mixed with 2 ml of 30 mM ammonium formate (pH 6.0) directly in Minivials eluted into the 2 ml scintillator liquid for counting ge will give.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.The inhibition values determined for the compounds according to the invention give from Table A below, in which the numbers of the compounds denote the Numbers of examples correspond.
Claims (11)
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl carbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen, 1-4C-Alkylcar bonylamino, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Cyano, Phenyl, Naphthyl oder Trifluormethyl, substitu iertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen. 1. Compounds of the formula I, wherein
R 1 denotes hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy or fully or partially fluorine-substituted 1-4C-alkoxy,
R 2 is hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3-7C -cycloalkoxy, C 3-7C -cycloalkylmethoxy or C 1 -C 4 -alkoxy which is wholly or partly fluorine-substituted,
or in which
R1 and R2 together represent a 1-2C-alkylenedioxy group,
R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, cyano, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkyl-carbonyloxy, trifluoromethyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen, 1-4C-alkyl, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl
and where
R9 and R10 are independently 1-4C-alkyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl or by one or more identical or different substituents selected from the group nitro, 1-4C-alkyl, halogen, 1-4C-Alkylcar bonylamino , 1-4C-alkoxy, wholly or partly fluorine-substituted 1-4C-alkoxy, cyano, phenyl, naphthyl or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkyl bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander 1-4C-Alkyl, Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
R1 is 1-4C-alkoxy, 3-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy or wholly or partly fluorine-substituted 1-2C-alkoxy,
R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy, C 3-7C -cycloalkylmethoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R3 is hydrogen or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, trifluoromethyl, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, wherein
R71 is hydrogen, 1-4C-alkyl, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy or 1-4C-alkyl
and where
R9 and R10 independently of one another are 1-4C-alkyl, phenyl, or by a substituent selected from the group consisting of nitro, 1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
R1 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff, SO₂-R9 oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R9 und R10 unabhängig voneinander Phenyl, oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, 1-4C-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl bedeuten,
sowie die Salze dieser Verbindungen.3. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
R 1 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkoxy or C 1 -C -alkoxy wholly or partly substituted by fluorine,
R3 is hydrogen or 1-4C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen, SO₂-R9 or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, halogen or 1-4C-alkoxy
and where
R9 and R10 are each independently phenyl, or by a substituent selected from the group consisting of nitro, 1-4C-alkyl, halogen or trifluoromethyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
R1 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy oder 3-7C-Cycloalkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff oder 1-2C-Alkylen bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung darstellt,
R6 einen durch R7 und R8 substituierten Phenylrest darstellt, wobei
R7 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Phenyl-1-4C-alkyl, Nitro, Amino oder N(R71)R72 bedeutet, wobei
R71 Wasserstoff oder SO₂-R10 und
R72 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 bedeutet,
R8 Wasserstoff, Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet
und wobei
R10 durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro oder 1-4C-Alkyl, substituiertes Phenyl bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.4. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
R1 is 1-4C-alkoxy or 3-7C-cycloalkoxy,
R2 is 1-4C-alkoxy or 3-7C-cycloalkoxy,
R3 is hydrogen or 1-2C-alkylene,
R4 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R5 represents hydrogen or an additional bond,
R6 represents a phenyl radical substituted by R7 and R8, wherein
R7 is hydroxy, halogen, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyloxy, phenyl, phenyl-1-4C-alkyl, nitro, amino or N (R71) R72, where
R71 is hydrogen or SO₂-R10 and
R72 is 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10,
R8 is hydrogen, halogen or 1-4C-alkoxy
and where
R 10 is a substituted substituent selected from the group consisting of nitro or C 1-4 -alkyl, substituted phenyl,
and the salts of these compounds.
- a) Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclokondensiert, oder daß man
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R7 Amino bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 Nitro be deutet, reduziert, oder daß man
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R7 Hydroxy bedeutet, entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R7 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, hydrolysiert, oder daß man
- d) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert, oder daß man
- e) Verbindungen der Formel I, worin R7 Amino bedeutet, mit einer Sulfon säureverbindung der Formel X-SO₂-R10, worin R10 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
- f) Verbindungen der Formel I, worin R7 die Gruppe N(H)R72 bedeutet, wobei R72 die Bedeutung 1-4C-Alkylcarbonyl oder SO₂-R10 hat, mit einem geeignet aktivierten 1-4C-Alkylcarbonylderivat N-acyliert oder mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel X-SO₂-R9 oder X-SO₂-R10, worin R9 und R10 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, und daß man
- a) compounds of the formula II, in which R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings given in claim 1, cyclocondensed, or that
- b) for the preparation of compounds of formula I, wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1, wherein R 7 is amino, corresponding compounds of formula I, wherein R 7 is nitro be reduced, or that he
- c) for the preparation of compounds of the formula I in which R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined in claim 1, R 7 being hydroxy, corresponding compounds of the formula I in which R 7 is 1-4C-alkylcarbonyloxy, hydrolyzed, or that one
- d) compounds of formula I, wherein R7 is amino, with a suitably activated 1-4C-alkylcarbonyl derivative N-acylated, or that
- e) compounds of the formula I, wherein R7 is amino, with a sulfonic acid compound of the formula X-SO₂-R10, wherein R10 has the meanings mentioned in claim 1 and X represents a suitable leaving group, or that
- f) Compounds of formula I, wherein R7 is the group N (H) R72, wherein R72 has the meaning 1-4C-alkylcarbonyl or SO₂-R10, with a suitably activated 1-4C-alkylcarbonyl derivative N-acylated or with a sulfonic acid compound of Formula X-SO₂-R9 or X-SO₂-R10, wherein R9 and R10 have the meanings mentioned in claim 1 and X represents a suitable leaving group, and that
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