DE19609272A1 - Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten sowie 2,6-disubstituierte Chinolinderivate selbst - Google Patents
Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten sowie 2,6-disubstituierte Chinolinderivate selbstInfo
- Publication number
- DE19609272A1 DE19609272A1 DE1996109272 DE19609272A DE19609272A1 DE 19609272 A1 DE19609272 A1 DE 19609272A1 DE 1996109272 DE1996109272 DE 1996109272 DE 19609272 A DE19609272 A DE 19609272A DE 19609272 A1 DE19609272 A1 DE 19609272A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- quinolinyloxy
- group
- quinoline
- valeric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von
2,6-disubstituierten Chinolinderivaten.
Das Chinolingerüst 1 wird in einer Vielzahl pharmakologisch interessanter Substanzen an
getroffen. Zu den wohl bekanntesten in der Natur vorkommenden Derivaten sind die
Chinchona Alkaloide zu zählen. Die ausgeprägte Antitumorwirkung von Camptothecin 2
in einer Reihe von Tiermodellen macht das Interesse an diesem natürlichen Pyrrolo
chinolin und seinen synthetischen Modifikationen verständlich (J. Med. Chem. 1991, 34,
98). Weitere Beispiele aus der jüngeren Literatur beschreiben synthetische Chinolin
derivate 3, 4 als Inhibitoren der Dehydroorotat-Dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem.
1995, 32, 963) oder als Antagonisten des 5HT₃-Rezeptors (J. Med. Chem. 1995, 38,
2692).
Verfahren zur parallelen Herstellung großer Anzahlen von Verbindungen, die dann als
Bibliotheken ("libraries") bezeichnet werden, sind unter dem Schlagwort "Kombinato
rische Chemie" schon bestens bekannt. Sie werden vor allem zur Erzeugung von Peptid-
Bibliotheken aber auch zur Herstellung großer Zahlen niedermolekularer nicht-oligomerer
Moleküle verwendet (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121;
WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das die parallele
Herstellung einer großen Zahl unterschiedlicher 2,6-disubstituierter Chinolinderivate er
möglicht. Ein derartiges Verfahren für 2,6-disubstituierte Chinolinderivate ist bisher nicht
bekannt.
Es wurde zunächst gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I in Lösung
herstellen lassen, wie nachstehend exemplarisch für den Vertreter 10 gezeigt wird:
Die phenolische Hydroxylgruppe an 5 wird etwa mit 5-Bromvaleriansäure oder günstiger mit einem Ester, hier dem Ethylester, in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base (z. B. Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur verethert, 5→6.
Die phenolische Hydroxylgruppe an 5 wird etwa mit 5-Bromvaleriansäure oder günstiger mit einem Ester, hier dem Ethylester, in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base (z. B. Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur verethert, 5→6.
Das Alkylierungsprodukt wird isoliert und einer Aldoladdition - hier mit Acetophenon in
Acetonitril, THF oder DMF in Gegenwart einer Base wie Kalium/Caesiumcarbonat unter
worfen, 6→7. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen oder auch bei erhöhter
Temperatur, wenn eine kürzere Reaktionszeit erwünscht ist. Zur Bildung des Heterocyclus
läßt man ein Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(II)-chlorid in Ethanol, bei erhöhter
Temperatur auf das Aldoladdukt einwirken. Als Reaktionsprodukt erhält man bei dieser
Transformation ein Gemisch aus Chinolin und dem entsprechenden N-Oxid, wobei das
letztere überwiegt (80 : 20), 7→8/9. Eine zweite Reduktion des Rohproduktes, etwa mit
Titan(III)-chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, ergibt bei Raum
temperatur in einheitlicher Form das gewünschte Chinolin, 8→9.
Der letzte variable Baustein wird dann durch Aminolyse des Esters eingebaut, 9→10. Im
vorliegenden Fall wird der Ester etwa mit i-Butylamin oder 3,4,5-Trimethoxyanilin
(Beispiel 6) in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart von
Trimethylaluminium bei Raumtemperatur, oder leicht darüber, gerührt und das
Endprodukt nach wäßriger Aufarbeitung schließlich chromatographisch gereinigt.
Eine ökonomische Herstellung großer Zahlen von Chinolinderivaten nach diesem Schema
erfordert die Übertragung der Synthese auf ein geeignetes festes Trägermaterial.
Es wurde nunmehr gefunden, daß sich 2,6-disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen
Formel I
worin
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente, sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente, sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
Hal-CH₂X-COOH (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom
bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro benzaldehyd 5
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro benzaldehyd 5
unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei nen Formel IIa
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei nen Formel IIa
Hal-CH₂X-COORa (IIa)
worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom
ist oder die gleichen Bedeutungen wie R³ hat, mit dem polyfunktionellen, zentralen
Baustein 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an
einem mit Hydroxygruppen funktionalisierten Polymer als Träger unter Erhalt der am
polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion
der allgemeinen Formel IV
fixiert, und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
worin
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer wei terhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer wei terhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin
fixierten Verbindungen IX und X
cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin
X gewünschtenfalls nochmals reduziert und abschließend das letztendlich angestrebte
Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR¹R² (XI), oder
einem Ammoniumsalz der Formel XI′, H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI′), in denen R¹ und R²
unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis
C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls
aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder
Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, stehen, in Gegenwart einer
Aluminiumalkyl-Verbindung oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine
Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
Für den geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder
C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest kommen gemäß vorliegender
Erfindung alle unter diese Definitionen denkbaren Reste in Betracht, also zum Beispiel
eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- sowie
die höheren geradkettigen und verzweigtkettigen Homologen bis zu einem C₂₀-Rest. Es
handelt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein breit und allgemein
anwendbares Verfahren.
Im Falle eines cyclischen Vertreters für R¹ und/oder R² kommen hierfür alle gängigen
C₃- bis C₂₀-Carbocyclen und deren Kombinationen in Frage; insbesondere ist dies ein
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring. Es kann sich auch um ein
carbopolycyclisches System wie z. B. den Adamantylrest handeln. Sowohl in den
offenkettigen wie auch in den cyclischen Strukturen können eine oder, bei entsprechender
Kohlenstoffanzahl, mehrere C-C-Doppelbindungen enthalten sein, und zwar maximal
soviele, daß ein vollständig durchkonjugiertes System entsteht.
Als aromatische Reste für R¹ und/oder R² kommen alle denkbaren carbocyclischen und
heterocyclischen Aromaten in Betracht. In erster Linie sind dies ein Phenyl-, Naphthyl- oder
Biphenylrest; als Vertreter für einen Heteroarylrest sind beispielsweise die Reste
Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-,
Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-,
Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-,
Pyridazinoyl- und Pyrazinyl- zu nennen.
Für den Substituenten R³ sind dieselben Reste wie für die Substituenten R¹ und/oder R²
möglich.
Die Angabe "Heteroatome in und/oder an den Grundgerüsten" bedeutet, daß die
geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder
C₃-C₂₀-cyclischen Reste durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder
Iminogruppen =NR³ unterbrochen sind und/oder eine oder mehrere -OR³, -SR³ und/oder
-NR¹R² Substituenten tragen.
Bedeutet X einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder
cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente aufweisen kann, so ist dies eine
Methylen- oder Ethylengruppe oder eine lineare oder ein- oder mehrfach verzweigte
-(CH₂)₃- bis -(CH₂)₁₈-Gruppe. Es handelt sich um die zu R¹ und/oder R² analogen, aber
zweibindigen Reste.
Bezüglich der Unsättigungen oder cyclischen, gegebenenfalls aromatischen
Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Resten gelten ebenfalls die für
R¹ und/oder R² gemachten Ausführungen.
Beim gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest C ist gemäß vorliegender
Erfindung in erster Linie an einen der bereits unter R¹ und/oder R² genannten
carbocyclischen oder heterocyclischen Arylreste gedacht, die alle einen oder mehrere der
genannten Substituenten tragen können.
Als Halogene kommen alle Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod in Betracht.
Für die Alkylsubstitution an C sind alle bereits unter R¹ und/oder R² genannten
offenkettigen oder cyclischen Reste möglich; insbesondere ist hier an eine C₁- bis C₆-Alkyl
gruppe gedacht.
Arylsubstituenten können alle die ebenfalls unter R¹ bzw. R² genannten carbocyclischen
oder heterocyclischen Aromaten sein.
Für die Estergruppen als Substituenten am Arylrest C kommen alle Reste in Frage, die unter
die Definition -COOR³ fallen, wobei R³ die bereits angegebene Bedeutung hat inclusive
der unter R¹ bzw. R² angegebenen aromatischen Reste.
Aminosubstituenten können alle die unter die Definition von A fallenden Aminogruppen
-NR¹R² sein.
Als Amidreste am Arylrest C kommen alle Reste in Frage, die unter die Definition
-C(O)NR¹R² fallen, wobei R¹ und R² die bereits angegebene Bedeutung haben inclusive
der unter R¹ bzw. R² angegebenen aromatischen Reste.
Trägt C einen oder mehrere Alkoxy- und/oder Thioalkyl-Substituenten, ist das Sauerstoff- bzw.
Schwefelatom mit einem der unter R¹ bzw. R² angegebenen geradkettigen C₁- bis
C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Resten, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls
aromatischen Resten sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder
Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, substituiert.
Im Falle, daß es sich um einen Sulfonamid-Substituenten handelt, kommen für die Amino
gruppe darin alle unter die Aminogruppe A passenden Bedeutungen in Frage.
Bei den Phosphor-haltigen Resten, die als Substituenten am Aryl- oder Heteroarylrest
möglich sind, handelt es sich um entsprechende einbindige Reste von Phosphinen,
Phosphanen, Phosphiten, Phosphonaten, Phosphonsäuren sowie Phosphonsäureamiden.
Die Wasserstoffatome in diesen phosphorhaltigen Substituenten können teilweise oder
ganz durch Substituenten der Bedeutung R¹ bzw. R² ersetzt sein.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte ω-Halogencarbon
säure der allgemeinen Formel II wird aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH₂Br,
worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat, ausgewählt.
Der ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa wird aus der Gruppe der
Verbindungen
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa und X die in Formel I in Anspruch
1 angegebene Bedeutungen haben, ausgewählt.
Vorzugsweise steht in den Verbindung der allgemeinen Formel II und IIa X für eine
direkte Bindung, eine -(CH₂)-, -(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₉-Gruppe.
Ra ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa vorzugsweise eine Methyl- oder
Ethylgruppe.
Beispielhaft für die Breite des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 5-Bromvaleriansäure
oder N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als Verbindung der allgemeinen Formel II bzw.
5-Bromvaleriansäuremethyl- oder ethylester oder
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester als Verbindung der allgemeinen Formel
IIa eingesetzt.
Das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ist beispielsweise aus der Gruppe der
Verbindungen Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran,
3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol ausgewählt. Es ist wiederum zu
betonen, daß die Tauglichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht auf diese
speziellen Verbindungen als mögliche Methylarylketone beschränkt ist, sondern sich alle
denkbaren Methylarylketone umsetzen lassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden vorzugsweise mit Zinn(II)chlorid
cyclisiert. Auch andere Reduktionsmittel wie z. B. Eisen(II)salze können verwendet
werden.
Als Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion kommt beispielsweise Ethanol in
Betracht.
Die vollständige Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X wird dann gegebenenfalls
in einem zweiten Reaktionsschritt mit Titan(III)chlorid bewerkstelligt.
Für die Freisetzung des letzendlich gewünschten Chinolin-Derivats der allgemeinen
Formel I und den Einbau der dritten variablen Funktion (nämlich A) in das Chinolin-
Grundgerüst kommen erfindungsgemäß alle gängigen primären und sekundären Amine
bzw. Ammoniumsalze, zusammengefaßt unter der allgemeinen Formel XI bzw. XI′, in
Frage.
Diese Freisetzung wird in Gegenwart einer Aluminiumalkylverbindung, beispielsweise
Trimethylaluminium, durchgeführt.
Soll A letztendlich für eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe -OR³ stehen, erfolgt die
Abspaltung des Chinolins vom Träger beispielsweise mit Natrium- und/oder
Kaliumhydroxid, bzw. dem entsprechenden Alkohol R³OH und einer katalytischen Menge
Base, beispielsweise Natriumhydrid, zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats.
Daß es gelingt, die in Lösung reibungslos ablaufende Synthese von 2,6-disubstituierten
Chinolin-Derivaten an einem festen Träger durchzuführen, ist überraschend. Die Auswahl
eines geeigneten Trägers ist dabei von entscheidender Bedeutung. Der Träger muß eine
hydroxygruppenfunktionalisierte, in gewissen Lösungsmitteln [Ether/halogenierte Kohlen
wasserstoffe] lösliche oder vollständig unlösliche Verbindung sein und die aus dem Träger
und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel IIa eingegangene Bindung muß im
Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich andererseits aber im letzten
Reaktionsschritt, der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des
Chinolins, wieder spalten lassen.
Der erfolgreiche Verlauf der erfindungsgemäßen Chinolinsynthese war auch deshalb kei
neswegs zu erwarten, weil es sich bei dieser Reaktion am Träger zum Teil um mehrfach
heterogene Reaktionen handelt, da sowohl Träger als auch basischer Katalysator
K₂CO₃/Cs₂CO₃ in fester Form vorliegen.
Die erfindungsgemäße Synthese der Chinolinderivate nutzt 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd
als zentralen konstanten Baustein sowie variable Komponenten aus drei Substanzgruppen,
die in großer Zahl kommerziell oder nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhältlich
sind:
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI′).
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI′).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine ω-Halogenfettsäure an einen
funktionalisierten Träger gebunden. Hierfür kommen dem Kundigen geläufige, häufig
kommerziell erhältliche Träger auf organischer oder anorganischer Basis in Frage, die
sämtlich über veresterungsfähige Hydroxylgruppen verfügen müssen (J.S. Früchtel, G.
Jung; Angew. Chem. 1996, 108, 19-46). Zu nennen sind beispielsweise
Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang oder auch
Propfpolymere vom Tentagel Typ.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise Hydroxyethylpolystyrol
verwendet.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für diesen Schritt erfordern ein Lösungsmittel, in dem
der Träger quillt, etwa Dichlormethan, ein Kondensationsreagens, etwa ein Carbodiimid,
und zur Beschleunigung der Veresterung auch DMAP [4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin].
Anschließend erfolgt dann die Substitution des Halogenatoms durch die phenolische
Hydroxylgruppe des Hydroxyaldehyds in Gegenwart einer Base (Kalium/Caesiumcarb
onat) bei erhöhter Temperatur.
Günstiger im Hinblick auf die Gesamtausbeute des Chinolins kann es sein, die Kupplung
von ω-Halogenfettsäure oder -ester der allgemeinen Formel IIa und Hydroxyaldehyd 5,
gefolgt von einer Aufreinigung des Ethers durch Chromatographie oder Kristallisation,
vorzunehmen, anschließend zu verseifen, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht und
dann an den Träger zu kuppeln.
Durch Variation der Fettsäurebausteine IIa, der Aldolkomponente VII und schließlich der
Amine XI bzw. der Ammoniumsalze XI′, die im letzten Schritt bei der Ablösung vom
Träger zum Einsatz gelangen, läßt sich so eine Vielzahl von Derivaten parallel herstellen.
Die Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in paralleler Weise ent
weder als isolierte Einzelsubstanzen oder als Gemisch synthetisiert werden, und anschlie
ßend einem Screening auf biologische Aktivität unterzogen werden.
Kleinere Anzahlen von Derivaten lassen sich parallel als individuelle isolierte Einzelver
bindungen mit manueller (Beispiel 15) oder automatisierter Arbeitsweise realisieren.
Große Zahlen von Verbindungen lassen sich bis vor den Abspaltungsschritt am besten
durch "split-mix" Verfahren (auch als "Divide-Couple-and-Recombine"-Methode be
schrieben) gewinnen, so daß eine auf dem Träger verteilte Mischung aller möglichen
Kombinationen resultiert, wobei idealerweise pro Polymerkorn nur eine Verbindung anzu
treffen ist. Die Aminolyse muß dann ebenso wie die sich anschließende biologische
Testung poolweise erfolgen.
Im Falle des poolweisen Vorgehens wird aber immer so verfahren, daß eine gezielte
Reaktion pro neu hinzukommendem Reaktionspartner stattfindet.
Derartige Synthesestrategien durch "split-mix", Verfahren sind beispielsweise beschrieben
in: Angew. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel und G. Jung; WO 94/08711 sowie WO
95/13538).
Daß sich das erfindungsgemäße Verfahren für eine solche Parallelsynthese eignet, wurde
experimentell überprüft.
Wie bereits ausgeführt, greift das vorliegende Verfahren auf Bausteine aus drei unter
schiedlichen Substanzklassen zurück. Eine willkürliche Auswahl von zwei ω-Halogen
methylcarbonsäuren, nämlich 5-Bromvaleriansäure als kommerziell erhältlichem Vertreter
und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als für diesen Zweck synthetisiertem Beispiel,
sowie sechs Arylmethylketonen, und zwar Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetyl
thiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol und 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol,
schließlich zwei Aminen, nämlich iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin liegt
dieser Überprüfung zugrunde.
Die eigentliche Parallelsynthese beginnt mit der Aufteilung einer Charge Hydroxyethylpo
lystyrol in zwei gleiche Teile und der Veresterung der einen Hälfte mit 5-Bromvalerian
säure und der anderen mit dem eigens synthetisierten Pyroglutaminsäureabkömmling. An
beiden Chargen erfolgt dann getrennt aber parallel (zeitgleich) die Bildung der entspre
chenden Phenolether durch Kupplung mit 5.
Alternativ lassen sich auch die Ether aus 5 und 5-Bromvaleriansäureethylester bzw. aus 5
und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester in Lösung synthetisieren, verseifen
und dann am Polymer immobilisieren.
Der nächste Schritt der Parallelsynthese am Träger beinhaltet die Aldolreaktion. Da im
vorliegenden Beispiel sechs Arylmethylketone parallel zur Umsetzung gebracht werden
sollen, ist zunächst eine Aufteilung der beiden bereits vorliegenden derivatisierten
Polymerchargen in jeweils sechs weitere vorzunehmen und mit den oben benannten
Ketonen in Gegenwart von Base (K₂CO₃/Cs₂CO₃) zu behandeln.
Auf diese Weise werden zwölf unterschiedlich strukturierte Aldoladdukte am Träger
erzeugt, die räumlich getrennt sind/bleiben und in zwei Folgeschritten einer reduktiven
Cyclisierung zu Chinolinderivaten unterzogen werden.
Die endgültige Diversifizierung erfolgt nach einer letzten Aufteilung sämtlicher Poly
merchargen - hier in zwei Hälften - da die abschließende Spaltung vom Träger mit zwei
Aminen stattfinden soll.
Man erhält nach wäßrig-saurer Aufarbeitung aller Reaktionslösungen 24 diskrete Roh
produkte in einer Reinheit zwischen 40-80% (HPLC).
Die Aminolyseprodukte können auf chromatographischem Weg nötigenfalls analytisch
rein erhalten werden.
Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Chinoline können dann
entweder einzeln oder als Gemisch in einem "screening" auf ihre biologische Aktivität
(Massen-Screening) geprüft werden. Die Testung der biologischen Aktivität, einzeln oder
im Gemisch, kann dabei auch bei trägergebundenen Verbindungen durchgeführt werden,
wenn das biologische Target im wesentlichen die Chinolindomäne erkennen soll.
Als biologisch relevant erkannte Verbindungen können mit einer Variante des Verfahrens
in Lösung ohne den Träger dann in beliebiger Menge hergestellt werden. Zur Vorgehens
weise bei Gemischen, die biologische Aktivität zeigen, für die Identifizierung der aktiven
Substanz(en) bzw. gezielten Einengung der kombinatorischen Synthese auf die biologische
Aktivität zeigende Untergruppen, wird etwa auf WO 95/13538 verwiesen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens:
Zu einer Lösung von 5,0 g (29,9 mmol) 5-Hydroxy-2-nitro-benzaldehyd 5 und 12,0 ml
(74,9 mmol, 2,5 eq.) 5-Bromvaleriansäure-ethylester in 350 ml CH₃CN werden 20,7 g
(152,0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden
unter kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß gehalten.
Anschließend werden ca. 200 ml des Lösungsmittels vorsichtig im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand mit 300 ml H₂O aufgenommen. Nachdem sich das überschüssige
K₂CO₃ komplett gelöst hat, wird 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2× mit je 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml
20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 200 ml H₂O und abschließend 1× mit 100
ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der braune, viskose Rückstand wird vor der chromatographischen Reinigung zunächst
durch Extraktion mit Hexan vorgereinigt. Dazu wird das Öl in einem 1 l-Kolben mit 200
ml Hexan überschichtet und das Hexan unter kräftigem Rühren kurz zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf ca. 30°C wird die sich trübende, überstehende Lösung abdekan
tiert. Dieses Verfahren wird 10× wiederholt. Der dunkelbraune, glasartige Rückstand wird
verworfen. Die vereinigten Extraktionslösungen werden auf ca. 250 ml eingeengt und auf
0°C abgekühlt. Dabei scheiden 6,9 g eines dunkelgelben Öls aus, das chromatographisch
nachgereinigt wird (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester, 97 : 3, ohne Gradient).
Man erhält 6,0 g (20,0 mmol, 67%) der gewünschten Titelverbindung, die nach einiger
Zeit kristallisiert (Fp.: 26-28°C).
42,9 g (max 145 mmol) 6 (Rohprodukt) und 250 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H₂O/THF
5 : 1 : 1 (m/v)] werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 500 ml ei
ner eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte
Carbonsäure als braunes Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch
4× mit je 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 × mit je 200 ml
H₂O und 1× mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit.
Zurück bleiben 32,2 g eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der nach folgen
dem Verfahren gereinigt wird: Zunächst wird der Rückstand in 300 ml siedendem Aceton
gelöst. Die siedende Lösung wird dann unter Schwenken mit soviel siedendem Hexan ver
setzt, bis eine Trübung einsetzt. Man läßt die Lösung langsam abkühlen, wobei ein großer
Anteil des Rückstandes wieder ausölt (= R1). Der Überstand wird abdekantiert und in
kleinen Portionen bis zur erneuten Trübung mit Hexan versetzt. Im allgemeinen kristalli
siert die gewünschte Titelverbindung in diesem Schritt bereits aus. Sollte sich wieder ein
öliger Rückstand bilden (= R2) wird erneut dekantiert und wie oben verfahren. Die
Rückstande (R1, R2, . . . ) mit etwa gleichem Reinheitsgrad werden in Fraktionen zusam
mengefaßt und analog dem oben beschriebenen Verfahren gereinigt.
Auf diese Weise werden 17,2 g (64 mmol, 44%) der gewünschten Titelverbindung 11
erhalten (Fp.: 100-101°C, Aceton/Hexan).
Eine Suspension von 4,3 g (14,6 mmol) 6, 34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenon, 25 ml
CH₃CN und 8,7 g (63,0 mmol, 4 eq.) K₂CO₃ wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
kräftig gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml H₂O versetzt. Nachdem sich das
überschüssige K₂CO₃ vollständig gelöst hat, wird 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 200 ml H₂O und 1× mit 200 ml ges. NaCl-
Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Es bleiben 40,0 g eines gelblichen Rückstands. Zur Abtrennung des überschüssigen
Acetophenons wird das Produkt durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird 4,4 g (10,6 mmol, 73%) der gewünschten
Titelverbindung 7 erhalten (Fp.: 70-71°C, Aceton/Hexan).
Eine Suspension von 2.0 g (4,8 mmol) 7 und 5,4 g (24,0 mmol, 5 eq.) SnCl₂-2 H₂O in 80
ml EtOH wird eine Stunde am gelinden Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reak
tionsgemisch in 250 ml eisgekühlter ges. Na₂CO₃-Lösung gegeben und 5× mit je 100 ml
Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 100 ml 10%iger
wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 100 ml H₂O und 1× mit 100 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1,7 g
eines festen, gelblichen Rückstands, der sowohl das gewünschte Chinolin 9 als auch das
entsprechende Chinolin-N-Oxid 8 enthält.
Die beiden Verbindungen werden chromatographisch voneinander getrennt (Eluens:
CH₂Cl-Essigester, 7 : 3). Es werden 1,49 g (4,1 mmol, 85%) des N-Oxids 8 gewonnen
(Schmelzpunkt: 89-90°C, Hexan/Essigester).
Die Fraktionen des unpolareren Chinolins 9 enthalten noch andere Verunreinigungen und
müssen nochmals chromatographiert werden (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester, 95 : 5). Es wer
den 0,23 g (0,6 mmol, 11%) 9 isoliert (Fp.: 78-80°C, Hexan/Essigester)
9/8 = 1,0 : 7,5 (Gesamtausbeute: 96%).
Zu einer unter Inertgas stehenden Lösung von 324 mg (2,1 mmol, 5 eq.) TiCl₃ in 3 ml
Toluol wurde eine Lösung 150 mg (0,4 mmol) 8 in 2 ml CH₂Cl₂ injiziert und 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird die Reaktionslösung in 25 ml einer eisgekühlten ges. Na₂CO₃-Lösung
gegeben und 3× mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden fil
triert und 2× mit 50 ml H₂O und 1× mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 257 mg eines gelblichen,
festen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: Hexan/Essigester, 8 : 2,
ohne Gradient). Es werden 135 mg (0,39 mmol, 94%) der gewünschten Titelverbindung 9
gewonnen (Schmelzpunkt: 81-82°C, Hexan/Aceton).
Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Lösung von 4 mmol (14 eq.)
AlMe₃ in 2 ml Toluol wird langsam eine Lösung von 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5-Tri
methoxyanilin in 2 ml CH₂Cl₂ injiziert. Nach langsamer Erwärmung auf Raumtem
peratur wird eine Lösung von 100 ml (0,29 mmol) 9 in 2 ml CH₂Cl₂ zugegeben und 24
Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung
unter heftigem Rühren vorsichtig auf 200 ml H₂O (0°C) gegeben und nach Erwärmung
auf Raumtemperatur 2× mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden 2× mit je 50 ml H₂O und 1× mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 160 mg eines schwarz-gefärbten Öls. Nach chromatographischer Reinigung
(Eluens: CH₂Cl₂/TBME 7 : 3, ohne Gradient) werden 136 mg (0,28 mmol, 96%) 12
gewonnen (Fp.: 147-148°C, CH₂Cl₂/Et₂O/Hexan).
Zu einer auf 50°C erwärmten Suspension von 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs₂CO₃ und 250 ml
(2.1 mol, 15 eq.) 1,4-Dibrombutan in 1 l DMF/THF 2 : 8 (v/v) wird unter starkem Rühren
und mit einer Tropfgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min eine Lösung von 20 g (0.14 mol)
rac-Pyroglutaminsäuremethylester in 200 ml THF getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei
50°C wird das eingesetzte THF vorsichtig unter Vakuum entfernt. Anschließend wird die
Reaktionslösung in 1 l H₂O gegeben und 3× mit je 200 ml H₂O und 2× mit je 200 ml
ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Anschließend wird das überschüssige 1,4-Dibrombutan destillativ aus dem Rückstand ent
fernt (Sdp. 63-65°C/6 mm). Man erhält 15,5 g eines braunen viskosen Öls, das chromato
graphisch gereinigt wird (Eluens: CH₂Cl₂/Aceton 85 : 2→8 : 2). Es werden 11,8 g (42,4
mmol, 30%) der gewünschten Titelverbindung als schwach gelbes, viskoses Öl gewonnen.
Zu einer Lösung von 14,2 g (85,0 mmol, 2 eq.) 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd und 11,5 g
(41,3 mmol) 13 in 500 ml THF werden 29,4 g (213,0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ gegeben. Die
orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rück
fluß gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 l einer eisgekühlten ges.
NaCl-Lösung gegeben und 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2× mit je 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml
20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 200 ml H₂O und abschließend 1× mit 100
ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 11,5 g eines braunen, viskosen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt
wird (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester 10 : 1→8 : 2). Es werden 9,9 g (27,1 mmol, 66%) der ge
wünschten Titelverbindung 14 als schwach gelbes Öl erhalten.
9,9 g (27,1 mmol) 14 und 60 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H₂O 3 : 1 (m/v)] wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter
kräftigem Rühren zu 1 l einer eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben.
Dabei fällt die gewünschte Carbonsäure als braunes, viskoses Öl aus. Nach Erwärmung auf
Raumtemperatur wird das Gemisch 3× mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden 3× mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet
und vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 9,3 g (26,5 mmol, 98%) eines
dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der NMR-spektroskopisch rein ist und daher
ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 20,0 g Hydroxyethylpolystyrol (Besetzungs
dichte B = 1 mmol/g, Firma Rapp), 8,0 g (30,0 mmol) 11 und 0,4 g (3,2 mmol) 4-(N,N-Di
methyl-amino)-pyridin (DMAP) in 500 ml CH₂Cl₂ wird unter kräftigem Rühren 8 ml
(51,0 mmol) Diisopropylcarbodiimid (DIPC) getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf
Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden nachgerührt.
Das Polymer wird durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in
folgender Reihenfolge 2× mit je 100 ml DMSO, 2× mit je 100 ml DMF, 3× mit je 200 ml
H₂O, wiederum 2× mit je 100 ml DMF sowie je 2× mit je 200 ml H₂O, dann 3× mit je
200 ml EtOH, 2× mit je 200 ml Essigester, 3× mit je 200 ml Aceton, 2× mit je 200 ml
CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 200 ml Et₂O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 min).
Man erhält 27,8 g des gewünschten, schwach gelben Polymers 16.
Zu einer Suspension von 4,0 g 16 und 8,9 g (64,4 mmol) feingemörsertem K₂CO₃ in 80
ml CH₂Cl₂/THF (1 : 1) werden 20 ml (171 mmol) Acetophenon gegeben und 36 Stunden
bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Polymer durch Unterdruck über
eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 3× mit je 200 ml
H₂O, 3× mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), wiederum 3× mit je 200 ml H₂O sowie 3×
mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), dann 1× mit 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml Aceton, 1×
mit 100 ml Essigester, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 100 ml
Et₂O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 4,5 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 17.
Eine Suspension von 4,51 g 17 und 7,5 g (33,2 mmol) SnCl₂*H₂O in 75 ml
EtOH/CH₂Cl₂ (4 : 1) wird unter starkem Rühren 4 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht.
Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte 3× mit H₂O
(50°C) gewaschen dann in ein Becherglas umgefüllt, dort in 200 ml EtOH/H₂O (1 : 1,
50°C) suspendiert und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der
Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in folgender Reihenfolge 1× mit H₂O
(50°C), 4× mit je 100 ml 20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit 100 ml H₂O (50°C),
2× mit je 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml Aceton, 1× mit 100 ml Essigester, 2× mit je
200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 100 ml Et₂O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 5,6 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 18.
Zu einer unter Inertgas stehenden Suspension von 5,6 g 18 in 30 ml CH₂Cl₂/THF (2 : 1)
werden 2,5 g (16,2 mmol) TiCl₃ (in Substanz) gegeben und 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und dort 1× mit CH₂Cl₂/HF
(1 : 1), 1× mit 100 ml Aceton, 1× mit 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml ges. Na₂CO₃-
Lösung (50°C) und 3× mit je 200 ml H₂O (50°C) gewaschen, dann in ein Becherglas um
gefüllt, dort in 200 ml EtOH/H₂O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 3 Minuten mit Ultraschall
behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in fol
gender Reihenfolge 1× mit 100 ml H₂O (50°C), 3× mit je 100 ml 20%iger wäßriger
NaOH-Lösung, 2× mit 100 ml H₂O (50°C), 2× mit je 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml
Aceton, 1× mit 100 ml Essigester, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je
100 ml Et₂O gewaschen.
Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit
telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).
Man erhält 5,10 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 19.
Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Suspension von 2,5 g 19 und
in 30 ml CH₂Cl₂ wird zunächst 20 ml (40 mmol) AlMe₃ (c = 2 M in Toluol) und dann 3,2
ml (31,9 mmol) iso-Butylamin getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtempe
ratur erwärmt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, wobei die Reak
tionslösung in den ersten 3 Stunden alle 30 Minuten jeweils 2 Minuten mit Ultraschall
behandelt wird. Unmittelbar vor der Aufarbeitung wird nochmals 5 Minuten Ultraschall
angewendet.
Die Reaktionsmischung wird vorsichtig unter starkem Rühren auf 250 ml H₂O (0°C) ge
geben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 4× mit je 100 ml Essigester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 100 ml H₂O und 1× mit 100 ml ges. NaCl-
Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 548 mg eines gelben Feststoffes. Nach chromatographischer Reinigung
(Eluens: CH₂Cl₂/Essigester 8 : 2, ohne Gradient) werden 388 mg (1,04 mmol, 65%) 10
gewonnen (Fp.: 140-142°C, Aceton/Hexan).
Die exemplarische Parallelsynthese von 24 Chinolinderivaten wird in direkter Anlehnung
an die in den Einzelbeispielen 10-14 aufgeführten Reaktionsbedingungen simultan im
split-Verfahren durchgeführt. Als variable Bausteine kommen zum Einsatz:
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin.
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin.
Eine repräsentative Liste letztlich erhaltener Produkte, die einer chromatographischen
Endreinigung an Kieselgel unterworfen wurden, belegt die Leistungsfähigkeit des
erfindungsgemäßen Verfahrens:
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10) (Ausbeute 65%)
Fp.: 141-142°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
(Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid
(Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid-
(Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
(Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpho-lino)ethylamid
(Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-- 2-(N-morpholino)ethylamid
(Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsaure-isobutylami-d (Ausbeute 34%)
sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10) (Ausbeute 65%)
Fp.: 141-142°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
(Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid
(Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid-
(Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
(Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpho-lino)ethylamid
(Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-- 2-(N-morpholino)ethylamid
(Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsaure-isobutylami-d (Ausbeute 34%)
sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.
Claims (20)
1. Verfahren zur Herstellung 2,6-disubstituierter Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
worin
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀ cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhal ten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel IIHal-CH₂X-COOH (II)worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro benzaldehyd 5 unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei nen Formel IIaHal-CH₂X-COORa (IIa)worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R³ hat, mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5 unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit Hydroxygruppen funktionalisierten Polymer als Träger unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV fixiert, und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII worin
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR¹R² (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI′), in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können und Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest stehen, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl- Verbindung oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀ cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhal ten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel IIHal-CH₂X-COOH (II)worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro benzaldehyd 5 unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei nen Formel IIaHal-CH₂X-COORa (IIa)worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R³ hat, mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5 unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit Hydroxygruppen funktionalisierten Polymer als Träger unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV fixiert, und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII worin
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR¹R² (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI′), in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können und Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest stehen, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl- Verbindung oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ω-Halogencarbon
säure der allgemeinen Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen
HOOCXCH₂Br, worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ω-Halogencarbon
säureester der allgemeinen Formel IIa ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa in Anspruch 1 und X die in Formel
I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, worin X eine direkte Bindung, eine -(CH₂)-,
-(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₉-Gruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure
umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IIa umgesetzt wird, worin Ra eine Methyl- oder Ethylgruppe ist
und X eine direkte Bindung, eine -(CH₂)-, -(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis
-(CH₂)₉-Gruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit
N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß mit
5-Bromvaleriansäureethyl- oder methylester umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Hydroxygruppen
funktionalisierte Polymer Hydroxyethylpolystyrol ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylarylketon der
allgemeinen Formel VII ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon,
4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1 -Phenyl-
3-acetyl-4-methylpyrazol.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der
allgemeinen Formel VIII mit Zinn(II)chlorid cyclisiert wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in Ethanol cyclisiert
wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur vollständigen
Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X mit Titan(III)chlorid reduziert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit iso-Butylamin oder
N-(2-Aminoethyl)morpholin als Amin der Formel XI das gewünschte Chinolin freigesetzt
wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin der
allgemeinen Formel I in Gegenwart der Aluminiumalkylverbindung Trimethylaluminium
freigesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für
eine Hydroxygruppe stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit Natrium- und/oder
Kaliumhydroxid erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für
eine Alkoxygruppe -OR³ stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit dem
entsprechenden Alkohol R³OH und einer katalytischen Menge Base zur Erzeugung des
entsprechenden Alkoholats erfolgt.
19. 2,6-Disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
worin A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten.
worin A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten.
20. 2,6-Disubstituierte Chinolinderivate nach Anspruch 19, nämlich
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-3,4,5-trimethoxyanilid
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureiso butylamid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-moipholino)ethylamid-
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2 -yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure--2-(N-morpholino) ethylamid
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid.
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-3,4,5-trimethoxyanilid
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureiso butylamid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-moipholino)ethylamid-
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2 -yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure--2-(N-morpholino) ethylamid
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996109272 DE19609272C2 (de) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996109272 DE19609272C2 (de) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19609272A1 true DE19609272A1 (de) | 1997-08-28 |
| DE19609272C2 DE19609272C2 (de) | 2000-05-25 |
Family
ID=7787791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996109272 Expired - Fee Related DE19609272C2 (de) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19609272C2 (de) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990015070A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized peptide synthesis |
| WO1992010092A1 (en) * | 1990-12-06 | 1992-06-25 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| WO1993006121A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Affymax Technologies N.V. | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
| WO1994008711A1 (en) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for multiple simultaneous synthesis |
| WO1995012608A1 (en) * | 1993-11-02 | 1995-05-11 | Affymax Technologies N.V. | Synthesizing and screening molecular diversity |
| WO1995013538A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Operon Technologies, Inc. | Methods of producing and screening complex chemical libraries |
| WO1995016712A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| WO1995019359A1 (en) * | 1994-01-12 | 1995-07-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making xanthene or cubane based compounds, and protease inhibitors |
-
1996
- 1996-02-27 DE DE1996109272 patent/DE19609272C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990015070A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized peptide synthesis |
| WO1992010092A1 (en) * | 1990-12-06 | 1992-06-25 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| WO1993006121A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | Affymax Technologies N.V. | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
| WO1994008711A1 (en) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | Warner-Lambert Company | Apparatus and method for multiple simultaneous synthesis |
| WO1995012608A1 (en) * | 1993-11-02 | 1995-05-11 | Affymax Technologies N.V. | Synthesizing and screening molecular diversity |
| WO1995013538A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Operon Technologies, Inc. | Methods of producing and screening complex chemical libraries |
| WO1995016712A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-22 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| WO1995019359A1 (en) * | 1994-01-12 | 1995-07-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making xanthene or cubane based compounds, and protease inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19609272C2 (de) | 2000-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0002208A1 (de) | Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung | |
| CH634052A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| EP1140824B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-alkanoyl- und 3-alkylindolen | |
| EP0768302A2 (de) | Hydroxypyridinone | |
| DE4321030A1 (de) | 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel | |
| DE2747513A1 (de) | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen | |
| EP0083315B1 (de) | Pyridyl-N-oxid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE60210778T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-2,5-bisheterocyclylchinazolinen | |
| DE60015844T2 (de) | Pyridin- und Piperidinderivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen | |
| DE2165276A1 (de) | 8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane | |
| EP0670837B1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von beta-carbolinen | |
| DE3420271A1 (de) | (2-imidazolin-2-yl)thieno- und -furo(2,3-b) und (3,2-b) pyridine und zwischenprodukte zur herstellung derselben, sowie die verwendung dieser verbindungen als herbizide mittel | |
| DE19609272C2 (de) | Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten | |
| DE2118315C3 (de) | 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0657459A1 (de) | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiinflammatorikum und Analgeticum | |
| DE102006059710A1 (de) | Substituierte 4-Hydroxypyridine | |
| EP0068240A1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3129718A1 (de) | 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0128120A2 (de) | Trisubstituierte Oxazolidinone | |
| DD202710A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (thienyl-2)- und (thienyl-3)-2-aethylamin-derivaten | |
| AT368996B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen hexahydro -gamma-carbolinverbindungen | |
| DD296920A5 (de) | Benzothiazinderivate, ihre herstellung und anwendung als medikamente oder synthesezwischenprodukte fuer diese | |
| EP0394243A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbonsäuren | |
| SU653259A1 (ru) | 6-Алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты,обладающие психотропной активностью,и способ их получени | |
| CH664566A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-benzoxathiin-derivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |