DE1960253A1 - Therapeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTOmfe

DR.-ING. W. BONTE β MÖNCHEN IS, HAYONSTRASSEi

1. DEZ. 1869

M/9903

BRISIOI-IiYlHS COMPANY 345 Park Avenue, lev/ York, .1Γ.Υ. 10022,

Therapeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ih-

rex* *Hßrsteilung

Die vorliegende Irfia&ung Os trifft SiisammensetziingeB» die als antihakterielle Mittel wertvoll sind _P welehe Tsei der Behandlung von durch gram-positiτβ und gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten nützlieh sind« Die vorliegende Erfindung "betrifft insbesondere amphoteres .Ampicillin enthaltende Zusammensetzungen, die intramuskulär verabreicht werden können, sowie das Verfahren aur Herstellung derartiger Zusammensetzungen»

Imphotere a-Aminobenzylpenicilline» die auch als amphoteres Ampicillin bezeichnet werden, sind in der USA-Patentschrift 2 985 640 boschrieben und haben sich sowohl bai der Behänd«

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lung von gram-positiven als auch, von gram-negativen Bakterien» Infektionen als nützlich, erwiesen. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten beiden Formen von amphoterem Ampicillin sind das in der USA-Patentschrift 3 157 640 beschriebene Ampicillintrihydrat und das in der USA-Patentschrift 3 144 445 beschriebene kristalline wasserfreie Ampicillin= Amphoteres Ampicillin ist bisher in keiner Formulierung auf dem Markt, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsals, des Ampicillins sind in Wasser beträchtlich löslicher als aaapüoteres Ampicillin und bilden deshalb wässerige Lösungen, die intravenös oder intramuskulär verabreicht werden können. Die Natriumsalze von Ampicillin waren deshalb für die Verwendung in Zusammensetzungen, die intramuskulär verabreicht werden, bevorzugt und auf dem Markt, da sie echte Lösungen anstatt Suspensionen bilden,

Hatriumampicillin zeigt zwar physikalische Eigenschaften, aufgrund derer¹ es in mancher Hinsicht bei der Verwendung in intramuskulären oder intravenösen Mitteln bevorzugt ist, es hat jedoch den schwerwiegenden Machtsil₉ relativ instabil au sein und seine Mrkungsstärke nach der Auflösung in Wasser rasch, zu verlieren., Dies hat sur Folgej daß wässerige lösungen· von flatriumamplcillin, die aus der Pulverform aufbereitet worden ßind_? .innerhalb von einer Stunde nach, der Aufbereitung verabreicht werden müssen „ Diese Instabilität begrenzt die Verwendung von Jiatriumampicillin in wässerigen ZusammensetaiiBgen stark, da die erförderlichen Dosierungen einzeln unmittelbar vor der ins Auge gefaßten Anwendung hergestellt werden müssen, was .entweder'-'einen großen Zeitverlust bei der Herstellung einex* großeia Anzahl von Dosierungen oder übermäßigen Verlust des Produkts zur Folge hat.

der vorliegenden ülrfindung ist die Schaffung von amphoteres Ampicillin enthaltenden Zusammerisetzungeüs die intramuskulär ver~. abreicht werden können _β Siel äer vorliegenden Erfindung ist weiterhin die -'Sahäffung'vön;'3usamineriset2ungeß, die verbesserte Sta«

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■■■.■ ·.

BAD ORIGINAL

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billtat besitzen, wenn sie mit Wasser aufbereitet sind* Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Zusammensetzungen, die nach intramuskulärer Injektion rasch eine große Menge von Ampicillin im Blutetrom von Tieren einschließlich des Menschen freisetzen» wodurch hohe und lang andauernde Serumkonzentrationen an Ampicillin erzeugt werden.

Biese Ziele werden erfindungsgemäß duroh ein Verfahren zur Herstellung einer antibakteriellen Zusammensetzung erreicht« die für. die Aufbereitung mit Wasser unter Bildung einer Suspension für intramuskuläre Anwendung geeignet ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man steriles teilchenförmiges amphoteres Ampicillin mit einer Größe unter etwa 0,074 mm (200 mesh) mit einer organischen Lösungsmittellöeung von Lecithin und sterilem !Polyvinylpyrrolidon mischt, anschließend das Lösungsmittel but Erseugung von teilchenförmigen! Ampicillin, welches mit dem Lecithin und dem Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, verdampft, das so erzeugte überzogene Penicillin mit 6 bis 60 γ pro g Ampicillin eines oder mehrerer nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher anorganischer Salze« die Natriumionen liefern« mischt und anschließend dieses überzogene Material, wenn notwendig, pulverisiert« so daß nicht mehr als 1 Gew.-?6 größer als 0,074 mm (200 raeeh) ist.

Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung geschaffen, die nach der Zugabe von sterilem Wasser für mindestens 3 Monate stabil ist» wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird, und die für intramuskuläre Injektion bei Säugetieren geeignet ist. Diese Zusammensetzung besteht aus

(a) leuchen mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) oder darunter von sterilem amphoterem Ampicillin, überzogen mit Lecithin und mit sterilem Polyvinylpyrrolidon, und

(b) pro g Ampicillin 6 bis 50 γ eines oder mehrerer nicht-to-

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siecher, päazm&seutieoh verträglicher anorganischer" Salee» die

lief era*

"Bine TsevovBMg$G iltüsführungeforai der vorliegenden Erfindung ist eine 2ueai&BieiisetBung_y die nach der Zugabe von sterilem Wasser für mindestens 5 Monate stabil ist» wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird, und die für intramuskuläre Injektion bei Säugetieren geeignet ist und aus

(a) Teilchen mit einer Teilchengröße-von 0,074 am (200 mesh) oder darunter von sterilem amphoterem Ampicillin, die pro g jeweils* mit 2 bis IO mg Lecithin und mit 10 bis 20 mg sterilem Polyvinylpyrrolidon überzogen sind,

(b) 1 bis 8 mg sterilem Natriumchlorid (U,S.P.) mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) pro g Ampicillin und

(o) 10 bis 25 .mg sterilem, wasserfreiem Xrinatrlumcitrat mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) pro g Ampicillin besteht«

Sine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung in Posierungseinheitsform, die nach der Zugabe von sterilem Wasser für mindestens 3 Monate stabil ist, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird» und die für intramuskuläre Injektion bei Säugetieren geeignet ist und aus

(a) etwa 62,5 bis 600 mg sterilem amphoterem Ampicillin mit einer TeilehengröSe von 0,074 mm (200 mesh), das pro g jeweils mit etwa 2 bis 8 mg Lecithin und mit etwa 10 bis 20 mg sterilem Polyvinylpyrrolidon überzogen 1st,

(b) 1 bis 8 mg sterilem natriumchlorid (U.S.P«) mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) pro g Ampicillin und

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(c) 12 bis 24 mg sterilem, wasserfreiem £riaatriumoitrat mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) pro g Ampicillin besteht.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung leicht unter Bildung von ausgezeichneten wässerigen Suspensionen wieder aufbereitet werden kann. Die sich ergebenden Suspensionen sind .durch ausgezeichnete fließfähigkeit, langsames Absitzen, leichte Resuspendierbarkeit und bei der Verwendung für intramuskuläre Verabreichung aus derzeit verfügbaren Silikon-Überzogenen KLäschchen durch ausgezeichnetes Abfließen da-. von charakterisiert. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zeigt außerdem nach der Wiederaufbereitung eine ausgezeichnete Stabilität» die eine Mindestgebrauchsdauer von 3 Monaten erlaubt, wenn sie bei 25⁰O gelagert wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem teilehenförmiges amphoteres Ampicillin mit einer Seilchengröße von 0,074 -um (200 mesh) oder darunter und vorzugsweise mit einer derartigen Teilchengröße₉ daß mindestens 99 Gew.-^ kleiner als etwa 0,074 mm (200 mesh) sind, beispielsweise in mikropuXverisierter Form, mit einer Lösung eines grenzflächenaktiven Mittels, vorzugsweise Lecithin,, und eines hydrophilen, kolloidalen Viskositätsregulators, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon, überzogen oder gemischt wird. Es wird ein derartiges Überzugslösungsmittel verwendet, das die homogene Mischung mit dem .Ampicillin fördert, tür die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignete Lösungsmittel liegen für den Fachmann auf der Hand, Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenehlorid und !Erichloräthylen. Nachdem die Überzugslösung und das amphotere Ampicillin innig gemischt worden sind, wird das Lösungsmittel davon entfernt, beispielsweise durch Lufttrocknen bei einer iDemperatur unter 45 C. Das überzogene teilchenförmige Material wird dann pro g Ampicillin mit 6 bis 50 γ eines oder mehrerer nicht-toxischer, pharmazeu-

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tisch verträglicher anorganischer Salze, die HatriuBiones liefern» gemischt. Aus den nachfolgenden Beispielen wird leicht ersichtlich, daß das Ampicillin vor oder nach der Zugabe der Quelle von Natriumionen mit dem Lecithin und Polyvinylpyrroli don überzogen werden kann, Das sich ergebende überaogene Material wird dann, wenn notwendig, pulverisiert, so daß nicht mehr als 1 Gew.-^ größer als 0,074 mm (200 mesh) ist.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit wäseerigen Medien gemischt werden, um Suspensionen zu bilden, die an Tiere einschließlich des Menschen intramuskulär verabreicht werdet können. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden deshalb am zweckmäßigsten in fläschchen gelagert, deren Innenoberfläche mit Materialien überzogen ist, die die Entfernung der Zusammensetzung daraus erleichtern, wie beispielsweise Silikonpolymerisate. Die pulverförmige Zusammensetzung und das wässerige Medium werden gemischt und bewegt, um eine wässerige Suspension des Pulvers zu bilden. Die Suspension kann leicht mit einer Injektionsspritze intramuskulär verabreicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann natürlich unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, um die Möglichkeit der Verbindung von Pathogenen mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auszuschalten oder stark herabzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch zusätzliche Bestandteile enthalten» die i/;re Anwendung in intramuskulären Mitteln fördern. Es können somit physiologisch verträgliche Materialien, die I'arbbildung unterdrücken, wie Dodecylgallat oder Ascorbinsäure, verwendet werden· Konservierungsbzw. Schutzstoffe können verwendet werden, Beispiele von brauchbaren Schutzstoffen sind Methyl-Paraben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester) und Propyl-Paraben (p-Hydroacybenzoesäure-n-propyiester).

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l&e Vlfekiaakelt dar erflndungBgea&stt! lusssuBettsetBtagen im braaoh hingt tob verschiedenen Faktoren ab, woiu Alter, β-e« fcloht, aeeohleoht «ld ghyalkallaoher Suetand gehören. Hoxna« lertrilee let dl· Dosierung tob AapicXllintrihydr»t etwa 6£»5 bit *tw» 600 ^i leplollliti ägulvalest und en werden Dosen lto felntr Blttfi^teit von 1- bi· 4-4MA täglich Yerebreicht. Mok der Aufbereitung liegt die i^pioillln)conientxe>tlon vor-•ugtwelee ia Bereioli von 62,5 bit 600 eg/ml.

naohfolfAnden Beispiele, die bevorzugte Ansftthxungsformen der Ärfindttig Ter«nBoheailohen_v sollen die Erfindung veiter erlAutern, jedooh nicht beschränken.

el s ρ 1 e 1 1

^ lntremiskul&ree Produkt (0,074 am [200 oder alkropclf rislert)

(Itücetteagebe O.fiJO | Jepioillinmktivitat/ml als das tlbdt)

fonmlierung

ro 1 Pläschohen mit

DOBifl

teplolUlntrUudrat. lose, steril (F;074 ft* [£OO mesh])

Lthln, ft.«·.

Pexdben, Ü.8.P., steril fropyl-Paraben, U.8.P., steril Polyvinylpyrrolidon (PtP), steril Vttrluattfclorid, O.S.P., steril (bearbeitet bis 0*074 bsi (200 aesh}) rrinatrluaoitrat, steril, vasserfrel, 0,074 se (200 mäh)

* 0,250 g Aktivität ·· 0,002 g

0,0009 g

0,0001 g ·*· 0,005 g

0,002 g «»** 0,006 g

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BAD ORiGfNAL

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* Die JStikettangabe besagt 250 mg/ml Ampicillinaktivltät (als dae Trihyarat)₀ Dieses Gewicht kann in Hinblick auf die nachfolgenden Faktoren mengenmäßig durch Zugabe von Anteilen erhöht werden:

(1) Das Wirkungsvermöfeen von Ampicillintrihydrato

(2) Die für die Lagerbeständigkeit (Stabilität) erforderliche

überschußraenge»

(3) Die für die in Fläschchen_f Spritze und Nadel »urückgehaltene Menge erforderliche Überschußfüllung_o

(4) Die Maschinenfüllschwankungc

** Lecithin kann gewunechtenialls zwischen 0,002 und 0,004 g/Dosie variiert werden _r.

*** PcXyvinylpyrrolidon kann gewünßchtenfalls zwischen O„002 und 0,010 g/Dosis variiert werden-,

***■*' \vaseer:Creie.s Trinatriumcitrat kann gewünschtehfalls zwischen 0_PÖ03 und OfOlO g/Dosis variiert werden»

Herstellun£;svorschriften

(1) Das zu verwendende Ampicillintrihydrat muß steril und pyrogenfrei sein und während der Verarbeitung aseptisch gehandhabt v/erden _a

(2) Das Ampicillintrihydrat wird mittels einer sterilen Fitzmill₉ die mit einem 0„I47 rom ClOO mesh) Sieb ausgerüstet ist, v/obei sich Wasser-auf dem Mantel befindet und die Mühle mit 8500 Upm läuft_F in einer Menge von 25 kg/Std. pulverisiert und in einem sterilen Be.hä5.ter gesammelt»

(3) Das pulverisierte Ampicillintrihydrati das natriumchlorid mit einer Teilchengröße von 0_P074 mm (200 mesh) und das

-U-

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wasserfreie Trinatriumcitrat v/erden dann in einen sterilen Patterson-Kelly V-Mischer eingebracht, der mit einem Veretärkungsstab versehen und für ilüssigkeitszugabe geeignet ist. Der Mischer wird durch Besprühen mit Peressigsäure und Einwirkung von Äthylenoxydgas für 16 Stunden vor dem Gebrauch steril gemacht,. Voa? der Mllung des Mischers muß sorgfältig darauf geachtet werden, daß innerhalb des Mischers keine Kondensation der Gase stattgefunden hat. Die Kondensation kann verhindert werden, indem normale atmosphärische Raumtemperatur aufrechterhalten wird« Der Mischer wird 30 Minuten lang mit Veretärkungswirkung laufen .gelassen, um anfängliche Mischung des Materials sicherzustellen,,

(4) Unter Verwendung der "FlüssigkeitEzugabevorrichtung" des Mischers wird die erforderliche Volummenge an steriler, pyrogenfreier Poiyvinylpyrrolidon/Lecithin/Methyl- und Propyl-Paraben/-Methylenchlorid-Lösung in 5 gleichen Anteilen zugegeben· Bei der Herstellung dieser Lösung werden 0,2 ml Methylenchlorid pro ml Tinaprodukt nach der Wiederaufbereitung verwendet* Nach jeder Zugabe der Lösung wird der Verstärkungsstab für maximal 2 Minuten verwendet, wobei 4 "Beweguags"-Perioden während der 15-minütigen Mischungsperiode verwendet werden ₉ die für jede Zugabe von Lösung erforderlich ist„ Am Ende jeder Mischungspsrlode muß der während des Mischungsprozesses entwickelte Druck (festgestellt an einem Manometer auf der Hülle des Mischers) entspannt und Vakuum angelegt werden, um die Methylenchloriddämpfe au entfernen,, Dieser Arbeitsschritt muß wiederholt werden, um vollständige Entfernung der Dämpfe sicherzustellen. Dabei muß generell darauf geachtet werden, daß . keis? Vakuum bei über 28⁰O verwendet wird.

(5) fcenn die gesamte Lösung augesetzt und gemischt ist, wird das in geeigneter Weise von Gasen befreite Material aus dem Mischer abfließen gelassen und zum Trocknen in Schalen aufgenommen» Das Material wird in bedeckte Schalen gebracht und .in einen

. -. 9 «. ■ . . 009834/1813

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Heißluftofen eingeführt und 6 Stunden lang getrocknet» Die !Temperatur der erhitzten Luft soll 45⁰C nicht Übersteigen· Nach 6-ε tun dig ein Erhitzen wird die Wärme abgestellt uad es wird IO Stunden lang trockene Luft über den Schalen zirkuliert, um vollständiges Trocknen sicherzustellen„ Dabei muß sorgfältig darauf geachtet werden, daß Ampicillintrihydrat bei einer Temperatur über 28⁰C keinem Vakuum ausgesetzt wird.

(6) Das überzogene Material wird unter Verwendung der Arbeitsweise von Stufe (2) erneut pulverisiert, so daß folgende Anforderung erfüllt ist,·

W zurückgehalten auf einem O_?O74 mm (200 mesh) Sieb

maximal 0,1 %

.(7) Das Pulver aus Stufe (6) wird 2 Stunden lang gemischt und

(8) als ein fertiges Schüttprodukt für die abschließende Verfugung in sterilen Behältern gesammelte

(9) Die geeignete Menge an überzogener Ampicillintrihydratmischung wird aseptisch in Silikon-überzogene Flächen mit offiziell gekennzeichneter Größe gefüllt.

(10) Der Wassergehalt des Endprodukts soll zwischen 12,0 und 14,5 $> liegen.

Anwendung

Die Zugabe von sterilem IVasser in der zur Schaffung von 1 ml * erforderlichen Menge liefert eine gleichmäßige wässerige Suspension von Ampicillintrihydrat, die bei Raumtemperatur mindestens 3 Monate lang stabil ist»

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BAD ORIGINAL

Bel Λ Ό IeI 2

Ampicillintrihydrat, intramuskuläres Produkt (O₁074 mm [200 meehJ odr mlkgoPuiverJLgiert)

(Etikettangabe 0,400 g Ampicillinaktivität/ml ale dae Trihydrat)

Formulierung

pro 1 iläsohehen mit 1 Dosie

Ampicillintrihydrat. lose, steril

(0,074 mm [200 meshj) * 0,400 g Akti

vität

Lecithin, E.G. ** 0,001 g Äethyl-Paraben, U.S.P., eteril " 0,0009 g Propyl-Paxaben, U.S.P., eteril 0,0001 g Polyvinyipyrrolidon (PVP), steril ■**♦ 0,005 g

fimtriumchlorid, U.S.P., steril (bearbeitet auf 0,074 uuu L200 meshJ) **** 0,001 g

Xrinatriumcitrat, eteril, wasserfrei·

0,074 mm (200 mesh) ***** ο,006 g

* Die Ätikettatifeabe ist 400 mg/ml Ample ill inaktivi tat (als das Irihydrat). Dieses Gewicht kann in Hinblick auf die folgenden ffcktoren durch Zugabe von Anteilen auf ein Maximum von 8 % erhöht werden:

(1) JJtUB Wirkungsvermögen von Ampicillintrihydrate

(2) Die für die Lagerbeständigkeit (Stabilität) erforderliche Obereohußmenge*

(3) Die für die in Fläschchen, Spritze und Wadel zurückgehaltene Menge erforderliche Überschußfüllung.

(4) Die MaschinenfUliSchwankung.

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Μ/9903 /Ι *

(5) Wenn eitie Überschußfüllung über 8 # erforderlich ist, denn sind eine erhöhte Füllung und mehr wasser fttr die Wieder* aufbereitung erforderlich.

** !lecithin kann gewünschtenfalls sivischen 0,001 und 0,003 g/Dosis variiert werden.

*** Polyvinylpyrrolidon kann gewünschtenfalle zwischen 0,001 und 0,010 g/Dosis variiert werden. ■

**** Natriumchlorid kann geivünschtenfallB zv/ischen O₈0005 und
h 0,002 g/Doßis variiert werden.

***** Wasserfreies Irinatriumcitrat kann gewünschtenfalls zwischen 0,003 und 0,009 g/Dosis variiert werden.

Mr die Herstellung gelten die gleichen Hinweise wie in Beispiel Io

Anwendung

Die Zugabe von sterilem wasser in der für die Schaffung von 1 du,. erforderlichen Menge liefert eine gleichmäßige wässerige Suspension von Ampicillintrihydrat, die bei Raumtemperatur für minde-
f stens 3 Monate stabil ist.

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M/9903 /3

Be i s pie 1

Ampicillintrihydrat, intramuskuläres Produkt (0,074 mm [200 mesh] oder m.ikrppulverisie.rtl^ _ _ _mii>

(Etisiettangabe 0,500 g Jimpicillinaktivität/ml ale das Trihydrat)

pro 1 Pläschchen mit 1 Dosis

Ampicillintrihydrat« lose₉ steril

(0,074 mm [200 mesh]) * 0_p500 g Aktivität

Lecithin j, RoGo ** 0,001 g Methyl-Paraben» Ü.SoPos, steril 0,0009 g

Propyl-Paraben, UoS₀Pe, steril 0,0001 g

Polyvinylpyrrolidon (PYP), steril **♦ O₅005 S

Natriumchlorid, ü_eS,Po,,· steril (bearbeitet auf O₁,074 ram [200 meshJ) **** 0,0005 g

i'rinatiumeitx-at, steril _p ^

0,074 mm (200 mesh) ■ . . ***** 0,00ft g

* Die Stikettangabe beträgt 500 mg/ml Ampicillinaktivität (als das airihydrat)* Diese kann in Hinblick auf die nachfolgenden Faktoren durch Zugabe von Anteilen auf ein Maximum von 8 $ erhöht werden:

(1) Das Wirkungsvermögen von Ampicillintrihydrat«

(2) Die für die Lagerbeatändigkeit (Stabilität) erforderliche Überschuömenge«

(3) Die für die in Släsehchen, Spritae und Nadel zurückgehaltene Menge erforderliche Obersehußfüllung.

(4) Me EaechinenfüllSchwankung<,

(5) Wenn eine Überechui2fÜllung Über 8 % erforderlich ist, dann sind eine erhöhte Füllung und mehr Wasser zur Wiederaufbereitung erforderllcho

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** Lecithin kann gewünechtenfalls zwischen 0,0005 und 0,003 g/Dosis variiert werden.

*** Polyvinylpyrrolidon kann gewünschtenfalls zwischen 0,002 und

0,01 g/Doeia variiert werden.

**** Natriumchlorid kann gewtinschtenfalls zwischen 0,0003 und 0,002 g/Dos.is variiert werden*

***** Wasserfreies Triaatriumcitrat kann gewünschtenfalls zwischen 0,003 und 0,012 g/Dosis variiert werden.

Bezüglich der Herstellung gelten die gleichen Hinweise wie in Beispiel L

Anwendung;

Die Zugabe von sterilem Vvasser in der zur Schaffung von 1 ml erforderlichen Menge erzeugt sine gleichmäßige wässerige Suspension von Ampicillintrihjdrat, die hei Raumtemperatur für mindestens 3 Monate stabil ist.

Bestandteil verwendete Menge pro 1 Dosis

M.tIIHWII ' ' *X»

Polyvinylpyrrolidon lecithin

Me thyl-Parab en Propyl-Paraben Matriumchlorid flatriuincitratj wasserfrei Ampicillintrihydrat

Gesamtgev/icht/Dosis Gesamtgewicht/5 Dosen

- 14 -009834/1813

: 1,5	g	g
0,6		g
0>2Ί	f B	g
0,03 g
0,6
1,8
90,0

H/9903

Das Polyvinylpyrrolidon, das Lecithin und die Parabene werden in 50 ml iHethylenchlorid gelöst und durch Verreiben in einem Mörser als Oberzug auf das Ampioillintrihydrat aufgebracht. Das überzogene Pulver wird dann 24 Stunden lang bei 37⁰C luitgetroclcnet, mit einem 0,074 mm (200 mesh) Sieb gesiebt und mit dem 0,074 mm (200 mesh) Natriumchlorid und Natriumeitrat gemischt.

ml Silikon-überzogene Slasfläedichen werden mit 1,58 g der Mischung gefüllt und eum Test bereitgestellt.

Bei der Aufbereitung mit 3,8 ml entionisiertem H₂O beträgt das Volumen der Suspension 5 ml und der pH beträgt 6,2.

Die aufbereitete Suspension wird leicht durch eine Hadel JNr, 22-3,81 cm (1 1/2 inch) injiziert, ballt sich nach 48-stündigem Stehen nicht zusammen und ist nach Schütteln nicht schaumige

Die Bestimmung der Stabilität der aufbereiteten Proben im Lebeno« versuch nach Lagerung für öle angegebenen Zeitspannen bei Raumtemperatur (25⁰C) ergibt folgende Prüfungeergebniese in y/mli

Zeit in Wochen	Prüfung in γ/ml
Beginn	2670 (2700)
1	2390
2	2735
4	2450
6	2485
*. 8 ■	2435
12	2535

- 15 -. 00983W1813

Bei spl el 5

Bestandteil

Polyvinylpyrrolidon Lecithin

Methyl-Paraben Propyl-Parabsn Natriumchlorid Natriumeitrat, wasserfrei Ampicillintrihydrat, O₀ 074 mm (200 mesh)

Gesamtgewicht/1 Dosis Gesamtgewicht/16 Dosen

Das Polyvinylpyrrolidon _s das Lecithin und die Parabene werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und durch Verreiben in einem Mörser als Überzug auf das iiiapicillintrihydrat aufgebracht«

Das überzogene Ampicillintrihydrat id.r-d bei 37⁰C 24 Stunden

verwendete	pro 1	Do ei β
Menge
5,1 g	5	mg .
2rO4 g	2	mg
Of91S g	0,	9 mg
0,102 g	0,	1 mg
2,04 g.	2	mg
6,12 g	6	mg
3O6rO g	500	mg
	316	mg
	5,	056 g

lang getrocknet«: durch sin 0,074 aiffi (200 mesh) Sieb gesiebt und mit dem Hatriumchlorid und üem Natriumeitrat gemischte

27 ml SililiTon-übersogene Glasfläsclchen werden mit 5»056 g der Mischung (Χβ Dosen) gefüllt.

8p2 ml Silikon-überzogene Glasflaschchen werden mit 0,316 g der Mischung (l Dosis) gefüllt.

Beide Gruppen werden getestete Wiederaufbereitete Proben (1 Dosis - 1 ml aufbereitetes Volumen) fließen rasch und vollständig heraus und sind nicht»schaumig»

16 -

009834/1813

SADORiQINAL

M/9903 Beispiel 6

Bestandteil

Methyl-Paraben Propyl-Paraben Polyvinylpyrrolidon Lecithin

Natriumeitrat (wasserfrei) Natriumchlorid Ampicillintrihydrat, 0,074 mm (200 mesh) Gesamtgewicht pro 1 Dosis Gesamtgewicht/5 Dosen Gesamtgewicht/16 Dosen

verwendete	pro 1 Dosis
Menge
19188 g	0,0009 g
0,132 g	0,0001 g
6,60 g	0,0050 g
2,640 g	0,0020 g
7,920 g	0,0060 g
2,640 g	0„0020 g
396,0 g	O93000 g
	0,316g
	1,58 g
	5,056 g

Das Polyvinylpyrrolidon, das lecithin und die Paräbene werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und durch Verreiben in einem Mörser als Überzug auf das .Ampicillintrihydrat aufgebracht. Daa überzogene Ampicillin wird bei 37⁰G 72 Stunden lang getrocknet und mit einem 0,074 mm (200 mesh) Sieb gesiebt» Das 0,074 mm (200 mesh) Pulver wird dann 30 Minuten lang mit dem Uatriumcitrat und dem Natriumchlorid gemischt, verpackt und getestete

Die Bestimmung der Stabilität der aufbereiteten Proben durch Lebendversuch nach Lagerung für die angegebenen Zeitspannen bei Raumtemperatur (25°0) ergibt die folgenden Prüfungsergebnisse in y/ml:

-

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M/9903

Zeit in Wochen

Beginn 1 2

3 4 6 8

Prüfung ip v/ml

2735 (2800» 2700)

2815

2700

2585

2600

2685

2765

B e i s ρ i e,!

Bestandteil

Methyl-Paraben Propyl-Paraben Polyvinylpyrrolidon lecithin

Ifatriumoitrat, wasserfrei Natriumchlorid Ampicillintrihydrat, 0_?0?4 mm (200 mesh) Gesamtgewicht pro 1 Dosis Gesamtgewicht pro 5 Dosen Gesamtgewicht pro 16 Dosen

verwendete	g	pro 1 Dosis
Menge	S
1,188	S	0,0009 g
0,132	g	O9OOOl g
■6,600	■g	0s0050 g
2p640	S	O90020 g
7,920		O8OOGO g
2*640		0,0020 g
396,00 i		0,3000 g
		0,316 g
	1,580g
	5»O56 g

Das Polyvinylpyrrolidon j das Lecithin und die Parabene werden in 220 ml Methylenchlorid gelöst und durch Verreiben auf das Ampicillintrihydrat als Überzug aufgebracht. Bas übersogene Ampicillintrihydrat wird bei 31°0 24 Stunden lang getrocknet_f durch ein 0_?074 mm {200 mesh) Sieb gesiebt und mit dem Natriumcitrat und dem Natriumchlorid gemischt.

Die Mischung v/ird verpack»-, etikettiert und getestet =

- 18 -

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Die Bestimmung der Stabilität von wiederaufbereiteten Proben durch lebendversuch nach Lagerung für die angegebenen Zeitspannen bei Raumtemperatur (25⁰C) ergibt die folgenden Prüfungsergebniese in τ/ml:

Zeit in Viochen

Beginn 1 2 3 4 6 8

Prüfung in γ/ml

(2650, 2650) 2750

2535

2650

25Ö5

2465

2535

B e i s

JB« k. J

Beetandteil

Methyl-Paraben Propyl-Paraben Polyvinylpyrrolidon Lecithin

Hatriumchlorid Hatriumcitrat, wasserfrei Ampicillintrlhydrat, Q_f074 mm (200 meeh) Gesamtgewicht pro 1 Dosis Geeamtgewicht pro 16 Dosen

verv/endetö Menge

O_f630O g 0_?0?00 g 3,5000 g Ü_f7000 g 0,3500 g 4,2000 6

420,00 e

pro 1 Dosis

o.ocog'g

0_F0C02 g

0.0C50 g

O₈OOJlO g

0,0005 g

O₉0060 g

0,6000 g

0,6135 g 9,8160 g

Die Parabencäs, das Lecithj.T·. i'.nti riap T?olyviny3.p,Yrrolidon v/erden in 135 nil Kethylenchlorid gelöst und durch Verreiben in einem Mörser als ein Überzug auf eine Mischung des Ampicillintrihydrats, des Natriumcbloriüs und des Katriumcitrats aufgebracht.

Q09834/1813

M/9903 10

Das überzogene Pulver wird bei 37⁰C 24 Stunden lang"getrocknet, durch ein 0,074 mm (200 meBh) Sieb gesiebt, 2 Stunden lang gemischt und verpackt. ■

Ein 16 Dosen-FläBchchen, das 9_r8160 g enthält, wird mit 8,8 ml entionisiertem Wasser aufbereitet. Die sich ergebende Suspension ißt fließfähig, läuft gut aus, wird leicht in eine Spritze eingefüllt und durch eine Nadel Hr.22 - 3,81 cm (1 1/2 inch) in einen Kaninchenmuskel injiziert.

Die Bestimmung der Stabilität von wiederaufbereiteten Proben durch Lebendversuch nach Lagerung für die angegebenen Zeitspännen bei Raumtemperatur (25⁰C) ergibt die folgenden Prüfungsergebnisse in γ/ml:

Zeit in woohen	Prüfung in Y/ml	•	•	*
Beginn	5360 (5450, 5380)	Ampicillin, wasserfrei, lose, ste ril (0,074 ram [200 nieSh])	pro 1 Fläschchen für 1 Dosis
.1	5560	Lecithin, E.G.	*0,250 g an Aktiv! tat
	5600	Methyl Para"bens U.S.P., steril	ν ** 0,002 g
3	5415	- 20 -	0,0009 g
4	6100	009834/1813
6	5120
Beispiel 9
Ampicillin, intramuskuläres Produkt (0p mikronulverißieftj}	074 mm [20.0 mesh] oder
(Etikettangabe 0,250 g Ampicillinaktivität/ml)
Έοrmulierung

M/9903

Formulierung (Fortsetzung)

pro 1 Siäschchen für 1 I)QSiS , .

Propyl-Par&beti ₉ U₀S.Po₉ steril 0,0001 g

Polyvinylpyrrolidon (PVP)₉ steril *** 0,005 g

Natriumchlorid,, UoS₀P₀₉ steril (bearbeitet auf 0,074 mm L200 mesh]} O₅002 g

$rinatriumeitrat_s steril _s wasserfrei_p

0,074 mm (200 mesh.) ***#ο_?θθ6 g

* Die Etikettangabe ist 250 mg/αϊ .ÄmpicillinaJrfcivität. Dieses Gewicht kann in Hinblick auf die folgenden Palctoren durch Zugabe von Anteilen mengenmäßig erhöht werden:

(1) Das Wirkungsvermögen von Ampicillin.

(2) Die für die iagerbestäBdigkeit (Stabilität) erforderliche Überschußmenge.

(5) Die für die in Fläsciiolien _r Spritze und ladeil surtickge&altene Menge erforderliche ObsrsclxuBfüllung«

(4) Die Ks-schinenilillsciHr/ankuag.

-** lecithin kann gewüuscht;eiiiall3 zv/iechen O₅,002 unä 0,004 g/Dosis variiert werden =>

Polyvinylpyrrolidon kaiiB gswiiaschtenfalls zwischen O₈ 002 und 0,010 g/jDosis variiert w

**** Wasserfreies Trinatriumcitrat kann gewimschtenfalls sv/i schen 0,003 und 0,010 g pro Dosis variiert i^

(1) Das zu verwendende wasserfreie Ampicillin muS steril und pyrogenfrei.sein und währead der Verarbeitung aseptisch gehand-

•~ 21 - ' ' 009834/1813 ^ß*°

M/9903 St«t

habt werden„ · ..-,: ^ ,;· ,

(2) Das v/asserfreie Ampicillin wird mittele einer sterilen Fitauiill, die mit einem 0,147 mm (100 mesh) Sieb ausgerüstet IBt₅ wobei Wasser auf dem Mantel vorliegt und die HBJble mit 8500 Upm läuft, in einer Menge von 25 kg/Std. pulverisiert und in einem sterilen Behälter gesammelt.

(3) Dae pulverisierte wasserfreie Ampicillin, das 0,074 mm (200 mesh) Natriumchlorid und das wasserfreie "ffrinetriumeitrat werden dann in einen sterilen Patterson-Kelly T-Mieeher eingebracht, dex· mit einem Yerstärlcungsstab ausgerüstet und für Flüssiglsreitsaugabe geeignet ist. Der Mischer wird durch Be-

φ sprühen mit Peressigsäure und durch Einwirkung von Äthylenoxydgas für 16 Stunden vox* dem Gebrauch steril geaacht. Es muß vor der Füllung des Mischers darauf geachtet werden, daß innerhalb des Mischers Iceine Kondensation der Gase stattgefunden hat» Die Kondensation kaira verhindert werden₉ indem normale atmosphärische Raumtemperatur aufrechterhalten wird. Der Bischer wird 30 Minuten lang mit Verstärkungswirkang laufen gelassen, 'am umfängliche Mischung des Materials sicherzustellen»

(4) Unter TerwsnduTig der "Flüssigkeitszugatoevorrichtung*¹ des Mischers v/ird die erforderliche Voluaanenge an steriler, pyrogenfreier Polyvinylpyx^rolidon/Lecithin/Metliyl- und Propyl-Paraben/Methylenchlorid-Lösung in 5 gleichen Anteilen zugege-

ψ ten, Bei der HerstelluBg dieser Lösung werden O₃Z mL Ifethylenchlorid pro ml fertiges Produict nach der Wiederaafijereitung verwendet» liach geder Zugabe dar Lösung wird der Terstärkiings— stab für maximal 2 Miauten angewendet^ wobei vier ^teBe#egungs"-Perioden während der X5~siiiiiitigeii MischtnsgspericÄe Tezra&aüet werden, die für gede Lösungzugabe erforderlich ist. Am Ende jeder Mischungspsriode muß der während des SüschungeprO"· zesses entwickelte Druclc (festgestellt an einem MaEoaseter auf

009834/1813

BADORlGiNAL

M/9903 ^

der BUlIe dee Mischers) entspannt werden und es miß Vakuum angelegt werden, um die Methylenchloriddämpfe zu entfernen. Dies nuß wiederholt werden, um vollständige Entfernung von Gasen siohereuBteilen.

(5) Wenn die gesamte Lösung zugesetzt und gemischt ist, wird das in geeigneter Weise von Gasen befreite Material aus dem Mischer auslaufen gelassen und sum Trocknen in Schalen aufgenommen. Das Material wird in bedeckte Schalen gebracht und in einen Heißluftofen eingeführt und 6 Stunden lang getrocknet. Die Temperatur der erhitzten Luft soll 45⁰C nicht übersteigen. Hach 6-stündigem Erhitzen wird die Wärme abgestellt und es wird 10 Stunden lang trockene Luft über den Schalen zirkuliert, um vollständiges Trocknen sicherzustellen.

(6) Das überzogene Material wird unter Verwendung der Arbeitsweise von Stufe (2) erneut pulverisiert, so daß die folgende Anforderung erfüllt 1st:

zurückgehalten auf einem 0,074 mm (200 mesh) Sieb

maximal 0,1 f>

(7) Das Pulver aus Stufe (6) wird 2 Stunden lang gemischt und

(8) als ein fertiges Schüttprodukt zur endgültigen Verfügung in sterilen Behältern gesammelt.

(9) Die geeignete Menge an überzogener wasserfreier Ampicllllnmlschung wird aseptisch in Silikon-Überzogene Fläschohen mit offiziell gekennzeichneter Grb'3e gefüllte

Anwendung

Die Zugabe von sterilem Vasser in der zur Schaffung von 1 ml erforderlichen Menge liefert eine gleichmäßige wässerige Sus-

- 23 -009834/1813

M/9903 ilf

pension von Ampicillin, die bei Raumtemperatur mindestens 3 Monate stabil ist.

B e J₁₁₁S pi el 10

Ampicillin, intramuskuläres Produkt (0,074 mm [200 mesh] oder i)

(Etikettangabe 0^400 g Ampicillinaktivität/ml)

Formulierung

pro 1 iläschchen mit 1 B

Ampicillin, wasserfrei, lose, eteril *0,400 g an

(0,074 mm [200 mesh]) Aktivität

Lecithin, E.G. **0,001 g

Methyl-Paraben, U.S.P., steril 0,0009 g

Propyl-Paraben, TJ.S.P., steril 0,0001 g

Polyvinylpyrrolidon (PVP), steril ***0j-005 g

Natriumchlorid, U.S.P,, steril (bear- ·

beitet auf 0,074·mm t200 meah]) " ****0„00I g

Trinatriumcitrat, steril_s wasserfrei,

0,074mm (200 mesh) *****O₉OO6 g

* Die Etikettangabe ist 400 mg/jsl Ampicillinaktivität. Dieses Gewicht kann in Hinblick auf die folgenden Paktoren durch Zugäbe von Anteilen auf ein Maximum von 8% erhöht werden:

(1) Das .-.irkungsvermöge-fl von Ampicillin _o

(2) Pie für die Lagerbeststndigkeit (Stabilität) erfordern ehe ÜberBchußmenge.

(3) Pie für die in JBläschohen_s Spritze und Hadel zurückgehaltene Menge erforderliche Überschußfüllung.

(4) Die Maschinenfüllsc&wanlamg.

98 3-4/18 1 3

BAD ORIGINAL

M/9903 %$

(5) Wenn eine Überschußfüllung über 8 # erforderlich iet, dann sind eine erhöhte Püllung und mehr Wasser «ur Wiederaufbereitung erforderlich.

** Lecithin kann gewünachtenfalls swischen O₉OOl und 0,003 g/Doais variiert werden«

*** Polyvinylpyrrolidon kann gewünschtenfalla zwischen O₈OOl und 0,010 g/Dosis variiert werden=

#**■* Natriumchlorid kann geivünsehtenfalls sswisphen 0,0005 und 0,002 g/Dosis variiert werden,,

***** "Wasserfreies iCrinatriumcitrat kann gewünschtenfalls 2wischen 0_s003 und 0,009 g/Dosis variiert werden=

Die Hinweise für die Herstellung sind die gleichen wie in Beispiel 9o

Anwendung

Die Zugabe von sterilem Wasser in der zux Sß/.Äf'fung von 1 ml erforderlichen Menge liefei't eine gleichmäßige wässerige Suspension von lmpicillin_s die "bei Raumtemperatur, für mindestens. 3 Monate stabil ist.

B e i ε ώ i e 1 11

ι-Tw«ιι■ WHi. um ι η .. —"i ιr ^ιτη iwiinmn ι in irriiii ιτγ« γι

Ampicillin, intramusiculäres Produkt (0_s074 mm [200 mesh] oder mikropulverisiert)

(Etikettangabe O₉500 g impicillinalEtivität/ml)

pro 1 lläschchen mit 1 Dosis

wasserfreies Ampicillin« lose_p ste- * 0,500 g an ril (0,074 mm [200 mesh]) Aktivität

iecithin_s R.a„ ■ . ■ ## O₅OOl g

- 25 009834/1813

Μ/9903 , Η

(Fortsetzung)

pro 1 Pläechchen

mit .^JJl

Methyl~Paraben,U„S.Po, steril 0,0009g

Propyl-Paraben, U₀S₀P., steril 0,0001 g

Polyvinylpyrrolidon (PVP)₉ steril *** 0,005 g Natriumchlorid, U₀S₀P., steril (bear~

beitet auf 0,074 mm L200 mesh]) **** 0,0005 g Trinatriunicitrat, steril, wasserfrei,

0,074 mm (200 mesh) ***** ο,006 g

* Die Stikettangabe ist 500 mg/ml Ampicillinaktivität. Diese tk . kann durch Zugabe von Anteilen in Hinblick auf die folgenden Paktoren auf ein Maximum von 8 $ erhöht werden:

(1) Das Wirkungsvermögea von Ampicillin.«

(2) Die für die LagerbestäHdigkeit (Stabilität) erforderliche Übereohußmeiige.

(3) Die für die in FläsciacheBj Spritze und iiadsl zurückgehaltene Menge erforderliche Überschuöftillung«.

(4) Die Maschinenfüllschv/an.feungo

(5) 'veiin eine Oberaclmßfüllung über 8 % erforderlich ist, davin sind eine erhöhte Füllung und mehr Wasser zur Wiederaufbereitung erforderlich«

** Lecithin kann gewünschtecfalls zwischen 0,0005 und 0,003 g/Dosis variiert v/erden.

*** Polyvinylpyrrolidon Jcaim gewünschtenfalls zwischen 0,002 und 0,01 g/Dosis variiert v?er-den. _t

**** ilatriumchlorid 3vami gevriinschtenfalls zwischen 0,0003 und 0,002 g/Dosis variiert werden.

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M/9903 **

#»#♦* Waeeerfreies Irinatriumcitrat kann gewünschtenfalla zwi schen 0,003 und 0,012 g/Dosis variiert v/erden.

Die Hinweise für die Herstellung sind die gleichen wie in Beispiel 9.

Anwendung

Die Zugabe von sterilem Wasser in der zur Schaffung von X ml erforderlichen Menge liefert eine gleichmäßige wässerige Suspension von Ampicillin, die bei Baumtemperatur mindestens 3 Mo nate lang stabil ist.

Beispiel 12

Bestandteil	verwendete	pro 1 Dosis
	Menge
Polyvinylpyrrölla on	l.»5-g	5 mg
Lecithin	0,6 g	2. mg
Methyl-Paraben	0.27 g	0,9 ag
Fropyl-Paraben	0,03 g	0,1 mg
Natriumchlorid	0,6 g	2. mg
Batriumcitrat, waaserirel	1,8 g	6 mg
Ampicillin, vasoerfrei	9O5U g	300 mg
Öesamtgewicht/Dosis		316 mg
öeaamtgewicht/5 Dosen		It 56 £

Das Polyvinylpyrrolidon, das Lecithin und die Parabene werden in 50 ml Methylenchlorid gelost und durch Verreiber, in einem Mörser als Überzug auf das wasserfreie Ampicillin aufgebracht. Das überzogene Pulver wird dann bei 37⁰C 24 Stundet; lang luftgetrocknet, durch ein 0,074 mm (200 aeßh) Sieb gesiebt-und mit dem O_rO74 mm (200 mesh) Natriumchlorid und Hatriumeitrat gemischt.

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M/9903 18

15 ml Silikon-überzogene GlaeflSscnchen werden mit l_f58 g der Mischung gefüllt.

Nach der Aufbereitung mit 3₉8 ml entionielertem HgO beträgt das Volumen der Suspension 5 ml.

Die aufbereitete Suspension wird leicht durch eine Nadel Nr.22-3,81 cm (1 1/2 inch) injiziert, ballt sich nach 48-stttndigem Stehen nicht zusammen und ist nach dem Schütteln nicht schaumig. ' .

B₁₁ e I₁₁S ,p iel 15

Bestandteil verwendete pro 1 Dosis

Menge

Methyl-Paraben 0,6300 g 0,0009 g

Propyl-Paraben 0,0700 g 0,0001 g

Polyvinylpyrrolidon 3*5000 g 0,0050 g

Lecithin 0,7000 g 0,0010 g

Natriumchlorid 0,3500 g 0,0005 g

Natriumcitrat- wasserfrei 4,2000 g 0,0060 g

Ampicillin, wasserfrei,

0,074 mm (200 mesh) 420,00 g 0,6000 g

Gesamtgewicht pro 1 Dosin 0,6135 g

Gesamtgewicht pro 16 Dosen 9_SS16O g

Die Parabene, das Lecithin und das Polyvinylpyrrolidon werden in 135 ml Methylenchlorid gelöst und durch Verreiben in einem Mörser als Überaug auf eine Micohung des wasserfreien Ampicillins, des Natriumchlorid^ und des HatriumcitratB aufge~ bracht.

Das überzogene Pulver wird bei 37⁰C 24 Stunden lang getrocknet, durch ein Oj074 mm (200 sech) Sieb geeiebt, 2 Stunden lang gemischt und dann verpackte

00 9 8 34/1813 -^

M/9903 *³

Ein 9*3160 g enthaltendes ELäschchen für 16 Dosen wird mit 8,8 ml entionisiertem Wasser aufbereitet. Die sioh ergebende Suspension ist fließfähig, läuft gut aus» läßt sich leicht in eine Spritze füllen und kann durch eine Nadel Hr. 22-3*81 cm (1 1/2 inch) in einen Kaninchenmuskel injiziert werden·

Die Bestimmung, durch Lebendversuch steigt bei aufbereiteten Proben nach 12-wöchiger lagerung bei Raumtemperatur (25⁰C) befriedigende Stabilität.

Die Stabilität der aufbereiteten Produkte nimmt mit ihrer Konzentration zu. Zur Erreichung der spezifizierten Stabilität (d.h. nicht mehr als 10 # Verlust in der Bioaktivität) ist es notwendig, daß eine Konzentration von etwa 125 mg/ml oder mehr vorliegt. Das aufbereitete Produkt besitzt jedoch auch bei einer Konzentration von 50 mg/ml den großen Torteil, für mehr als zwei Wochen bei Raumtemperatur stabil zu sein.

- 29 «

009834/1813

Claims (3)

M/9903 PAT E W T AU SPR(IC H L· ssBSsssaBsssassssasBssxssssas

1. Verfahren ssur Herstellung einer antibakteriellen Zusammensetzung, die für die Aufbereitung mit Wasser zur Bildung einer Suspension für intramuskuläre Anwendung geeignet ist, .dadurch gekennzeichnet, daß man steriles teilehenförmiges amphoteres Ampicillin mit einer Größe unter etwa 0,074 mm (200 mesh) mit einer organischen Lösungsmittellösung von Lecithin und sterilen; Polyvinylpyrrolidon mischt, anschließend das Lösungsmittel zur Erzeugung von teilchenförmigen! Ampicillin, das mit dem Lecithin und dein Polyvinylpyrrolidon über- ^ zogen ist, verdampft, das so erzeugte überzogene Penicillin pro g Ampicillin mit 6 bis 50 γ eines oder mehrerer nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher anorganischer Salze, die Katriiimionen liefern, mischt und, wenn notwendig, das überzogene Material anschließend pulverisiert, so daß nicht mehr als 1 Gew₃-;S> größer als 0,074 wa (200 mesh) ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß das -überzogene amphotere Ampicillin pro g Ampicillin 1 bis 16 γ Lecithin unä 20 bis 40 γ steriles Polyvinylpyrrolidon enthält. ,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ^ daß man das überzogene amphotere Ampicillin pro g Ampicillin " mit 0,5 bis 10 mg sterilem 0,074 mia (200 mesh) Natriumchlorid U. SoP. aiischt«

4„ Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen ist*

5. Nach der Zugabe von sterilem v.asser bei Lagerung bei Raumtemperatur für mindestens 3 Monate stabile und für intra-

- 3Q - / ■
00 98 3 4V181 3

muskuläre Injektion bei Säugetieren geeignete Zusammensetzung, dadurch gekenneeiohnet, daS eie

(a) Teilchen Bit einer Gr ti Ue von O₉074 mm (200 meeh) oder darunter νου sterilem amphoterem Ampicillin, überzogen nit Lecithin und mit sterilem Polyvinylpyrrolidon, und

(b) pro g Ampicillin 6 Die 50 ng eineβ oder mehrerer nichttoxischer, phanoaseutieeh verträglicher anorganischer Salse, die Matriumionen liefern, enthält.

6. Jtach Zugabe von sterilem wasser bei Lagerung "bei Baumtemperatur JWr mindestens 5 Monate stabile und für intramuskuläre Injektion bei Säugetieren geeignete Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daJ eie

(a) Teilchen mit einer Größe von 0,074 mm (200 mesh) oder darunter von sterilem amphoterem Ampicillin, das pro g Bit 1 bis 16 ing Lecithin und mit 2 bis 40 jag sterilem Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, und

(b) pro £ Ampicillin 0,6 bis 10 mg steriles Natriumchlorid U.S.P. mit einer Größe von U,074 mm (200 mesh) enthält.

7* kech der Zugabe von sterilem Wasser bei Lagerung bei Raumtemperatur jfür mindestens 3 Monate stabile und für intramuskuläre Injektion bei Säugetieren geeignete Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) Teilchen mit einer Größe von 0,074 mm (200 mesh) oder darunter von sterilem amphoterem Ampicillin, das pro g mit 1 bis 16 mg Lecithin und mit ? bis 40 mg sterilem Polyvinylpyrrolidon überzogen ist,

(b) pro £ Ampicillin 0,6 bis 10 mg steriles Natriumchlorid U.3.P. alt einer Gxöae von 0,074 mm (200 mesh) und

- 31 -

009834/1813

M/9903 34

(ο) pro g Ampicillin 60 bis 40 mg ein«e suetttalieheii aioht-

toxischen, pharmaseutiech verträglichen anorganieoheB • Salees, das Hatrlumionen liefert, enthält·

8. Nach der Zugebe von sterilem ..aseer bei Lagerung bei Raumtemperatur für mindestens 3 Monate stabile und für iutramua· kuläre Injektion bei Säugetieren geeignete ZuBammaneetsung in Doslerungseinheiteform, daduroh gekennzeichnet, daß ale

(a) etwa 62,5 bis 600 mg steriles amphoterea Ampicillin mit einer Größe von 0,074 mm,(200 meeb), das pro g mit etwa

. 2 bis 8 mg Lecithin und mit etwa 10 bis 20 ag eterilem Polyvinylpyrrolidon überzogen ist»

(b) pro g Ampicillin 1 biß 8 mg eieriiee natriumchlorid O.S.P. mit einer Größe Ton 0,074 mm (200 mesh) und

(o) pro g Ampicillin 12 bis 24 mg steriles, wasserfreies SxI-natriumcitrat mit einer Größe von 0,074 mm (200 meeh) enthält..

9· Zueammeneetsung gemäß Anspruch $ biß 6, dadurch gekerntseichnet, daß das amphotere Ampicillin Ampicillintrihydrat ist.

10· Zueammenseteung gemäß Anspruch 5 bie 8, daduroh gekennaeichnet, daß das amphotere Ampicillin wasserfreies Ampicillin let.

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