DE69923177T2

DE69923177T2 - Abgabeverfahren und formulierungen für vaginalwirkstoffe

Info

Publication number: DE69923177T2
Application number: DE69923177T
Authority: DE
Inventors: Robert Craig BUNT; John Michael RATHBONE; Shane Burggraaf
Original assignee: Interag
Current assignee: Interag
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2019-06-15
Also published as: US20030007994A1; EP1087773A4; EP1087773B1; EP1087773A1; JP2003522104A; NZ330726A; DE69923177D1; US20020028788A1; WO1999065497A1; AU4535899A; CA2335255A1; AU746524B2; ATE286733T1

Description

Technischer Hintergrund
Die vorliegende Erfindung betrifft intravaginale Abgabe- oder Dosierungseinheiten, dafür geeignete Zusammensetzungen, deren Verwendung und verwandte Mittel und Verfahren.
In unseren neuseeländischen Patentanmeldungen Nr. 207341, 286492 (PCT/NZ97/00052) und 314572/314175 (PCT/NZ98/00011) sind Verfahren offenbart, die für die Synchronisierung des Beginns des Östrus auf einen Bereich verschiedener Tiere anwendbar sind.
In unserer EAZI-BREED^TM, CIDR^TM "Controlled Breeding and Reproductive Management" Veröffentlichung ist die Verwendung einer Östradiol-Cobehandlung (d.h. CIDIROL^TM), unter Verwendung unserer Progesteronfreisetzenden intravaginalen CIDR^TM Einlagen in Rindern zur Behandlung von Anöstrus oder zur Östrussynchronisierung offenbart. Bei der Auswahl einer Östradiol-Cobehandlung zur Verwendung mit einer Progesteron-freisetzenden intravaginalen Einlage (wie beispielsweise unserer CIDR-BT^TM-Vorrichtung) ist es gängige Praxis, Östradiolbenzoat durch intramuskuläre (i.m.) Injektion (z.B. CIDIROL^TM) zu wählen.
In der Vergangenheit führten Versuche zur vaginalen Verabreichung von Östradiolbenzoat unter Verwendung einer Kapsel zu geringer Östrusexpression und geringer Fruchtbarkeit. Dieses Ergebnis war ungeachtet Dosierungen, die typischerweise zehmal höher waren als solche, die üblicherweise durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Stand der Technik
Unsere Erfindung ist auf ein Mittel gerichtet, durch welches die Abgabe eines Wirkstoffs wie beispielsweise eines solchen, der die Funktion von bisher verwendetem Östradiolbenzoat einnimmt, bei Verwendung und/oder trotz Verwendung einer vaginalen Verabreichungsweise verbessert wird.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, intravaginale Abgabesysteme, Dosierungseinheiten, Zusammensetzungen, Verfahren für deren Verwendung und verwandte Mittel und Verfahren bereitrustellen, die in Tieren nützlich sind (bevorzugt in Verbindung mit einer Progesteron-freisetzenden intravaginalen Einlage wie beispielsweise unserer CIDR-B^TM-Reihe intravaginaler Einlagen).
WO95/31178 offenbart die Verwendung von Cyclodextrin als Mukoadhäsivum.
US 5,472,954 offenbart ein Verfahren, um die Komplexierung von Cyclodextrin mit einem lipophilen und/oder wasseraktiven Bestandteil zu steigern.
US 4,877,774 offenbart Formulierungen, die kristalline Komplexe von γ-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und einen Wirkstoff enthalten.
Pharmazie 51 (5): 39-42 (1996) offenbart Formulierungen, die Komplexe aus Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Östradiol 17β enthalten.
US 3,892,855 offenbart ein Verfahren zur fertilen Zuchtkontrolle, indem zunächst ein Progestin verabreicht wird und anschließend intramuskuläre Injektion eines luteolytischen Mittels erfolgt.
WO99/63967 offenbart eine Vorrichtung, die Cyclodextrin und Progesteron als Wirkstoffe kombiniert.
Wir haben in Rindern ermittelt, dass die mangelnde Leistung bei Verwendung einer vaginalen Verabreichung von Östradiolbenzoat nicht der Dosis zuzuschreiben ist, da die Dosierungen typischerweise zehnmal höher sind als solche, die durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden, sondern vielmehr auf geringe und unterschiedliche Absorption von Östradiolbenzoat nach vaginaler Verabreichung zurückzuführen ist. Typischerweise liegen Plasmaöstradiol-Spitzenkonzentrationen nach einer vaginalen Verabreichung von 10 mg Östradiolbenzoat im Bereich zwischen 2 und 5 pg/ml. Der Spitzenwert der Plasmawerte wird zwischen 2 und 48 Stunden nach Verabreichung erreicht. Im Vergleich dazu liegen Plasmaöstradiol-Spitzenkonzentrationen nach i.m. Injektion von 1 mg Östradiolbenzoat im Bereich zwischen 8 und 13 pg/ml. Der Spitzenwert des Plasmawertes wird ungefähr 2 Stunden nach Verabreichung erreicht und bleibt für bis zu 24 Stunden nach der Behandlung erhalten.
Wir nehmen an, dass in anderen Tierarten, nämlich bei Büffeln, Schweinen, Ziegen, Schafen und Rotwild, ähnliche Effekte auftreten.
Als Ergebnis unserer Forschungen an Rindern haben wir ermittelt, dass das natürliche Östradiol 17β eher als das synthetische Analogon Östradiolbenzoat wirksam vaginal verabreicht werden kann, trotz der Tatsache, dass intramuskulär verabreichtes Östradiol 17β Bekannterweise für kürzere Zeit wirksam ist als dessen intramuskulär wirksames Östradiolbenzoat-Analogon.
Unsere Forschung an Rindern ergab, das ungeachtet dessen, ob Östradiol 17β oder ein Analogon davon (wie beispielsweise Östradiolbenzoat) intravaginal abgegeben wird, dessen wirksame Abgabe in Verbindung mit einem entsprechenden Mittel möglich ist.
Unsere Forschung ergab bei Rindern auch, dass durch die intravaginale Abgabe von Östradiol 17β besser als bei dessen Analoga oder durch Abgabe von Östradiol 17β und/oder dessen Analoga in Verbindung mit mindestens einem Cyclodextrin Serumwerte des aktiven Metaboliten für mindestens 24 Stunden über normal gehalten werden können.
Wir sind der Auffassung, dass jedes, irgendeines oder alle diese Ergebnisse auch für andere Tierarten, nämlich für Büffel, Schweine, Ziegen, Schafe und Rotwild zutreffen, bei denen eine solche Behandlungsweise zeitweise durchgeführt werden könnte.
Offenbarung der Erfindung
Demgemäß besteht die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt aus einer intravaginalen Zusammensetzung zur intravaginalen Verabreichung in einem Säuger, wobei diese Zusammensetzung ein aktiver Grundbestandteil (z.B. ein Steroid wie beispielsweise Östradiolbenzoat, Östradiol 17β oder ein jeweiliger Arzneistoffvorläufer) in Beimengung mit γ-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist oder eine solche Feststoffbeimengung aufweist.
Die Zusammensetzung liegt bevorzugt in Form einer Tablette oder als Teil einer Kapsel vor.
Bevorzugt ist der aktive Grundbestandteil Östradiol 17β.
Bevorzugt dient der aktive Grundbestandteil dazu, in einem ZielSäuger einen wirksamen Effekt bezüglich Östrusexpression oder Östrussynchronisierung zu erzielen.
Bevorzugt wird die Zusammensetzung als eine Dosierungseinheit für einen Zielsäuger bereitgestellt, wobei es sich bei dem aktiven Grundbestandteil um Östradiol 17β in einer Menge zwischen 0,72 und 7,2 mg handelt.
Bevorzugt ist der aktive Grundbestandteil Östradiol 17β und es liegen zwischen 0,5 und 1,5 mol an γ-Cyclodextnn und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin pro mol an Östradiol 17β vor.
In einem weiteren Aspekt besteht die Erfindung in der Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wobei nach einer Insertion der Zusammensetzung als intravaginale Dosierungseinheit in einem Zielsäuger die Plasma-Östradiolkonzentration in dem Säuger 2 Stunden nach der intravaginalen Verabreichung größer ist als 5 pg/ml und 24 Stunden nach der intravaginalen Verabreichung niedriger ist als 5 pg/ml.
In noch einem weiteren Aspekt besteht die Erfindung aus einem Synchronisierungsverfahren des Östrus einer Säugerherde, welches die Insertion einer intravaginalen Vorrichtung die dafür geeignet ist, Progesteron abzugeben, und die anschließende Entnahme aus jedem Säuger der Herde umfasst, die Verwendung einer Östradiol-Cobehandlung, welche eine rechtzeitige intravaginale Insertion einer intravaginalen Dosierungsform in jedes dieser Säugetiere umfasst, wobei die intravaginale Dosierungsform einen aktiven Grundbestandteil aufweist, ausgewählt aus der Gruppe von

(i) Östradiolbenzoat,
(ii) Östradiol 17β,
(iii) Arzneistoffvorläufern von (i) und
(iv) Arzneistoffvorläufern von (ii),

In noch einem weiteren Aspekt besteht die Erfindung aus einem Säuger-Östrusexpressionsverfahren, welches die Insertion einer intravaginalen Vorrichtung, die dafür geeignet ist, Progesteron abzugeben und die anschließende Entnahme aus jedem Säuger der Herde umfasst, sowie die Verwendung einer Östradiol-Cobehandlung, welche eine rechtzeitige intravaginale Insertion einer intravaginalen Dosierungsform in jedes dieser Säugetiere umfasst, wobei die intravaginale Dosierungsform einen aktiven Grundbestandteil aufweist, ausgewählt aus der Gruppe von

(i) Östradiolbenzoat,
(ii) Östradiol 17β,
(iii) Arzneistoffvorläufern von (i) und
(iv) Arzneistoffvorläufer von (ii)

Der aktive Grundbestandteil ist bevorzugt Östradiol 17β.
Bevorzugt liegen zwischen 0,5 und 1,5 mol an γ-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin pro mol an Östradiol 17β vor.
Bevorzugt ist die Östradiol-Cobehandlung auch eine Verwendung.
Die intravaginale Dosierungsform für Östradiol-Cobehandlung ist bevorzugt eine Tablette oder Kapsel.
Bevorzugt ist bei jeder solchen Tablette oder Kapsel keine aktive Entfernung vor, während oder nach der Entfernung der intravaginalen Vorrichtung, die für die Abgabe von Progesteron geeignet ist, erforderlich.
In einem weiteren Aspekt besteht die Erfindung aus der Verwendung von γ-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Absorptionsfördermittel bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die intravaginale Verabreichung mindestens eines aktiven Grundbestandteils, wobei die Zusammensetzung eine Zusammensetzung wie vorhergehend erwähnt ist.
Bevorzugt liegt die Formulierungsdosierungseinheit in Form einer Kapsel, Tablette oder eines ähnlichen Produkts vor und kann beispielsweise mit einem Mechanismus zur verzögerten Freisetzung bei einer intravaginalen Vorrichtung verbunden sein, die dafür geeignet ist, ein vorheriges Medikament freizusetzen.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung eine Tablette oder Kapsel (bevorzugt dafür geeignet, in einer Empfängersäugetierzielspezies eine Plasmaöstradiolkonzentration in dem Säuger bereitzustellen die zwei Stunden nach intravaginaler Verabreichung der Tablette oder Kapsel größer ist als 5 pg/ml und die 24 Stunden nach der intravaginalen Verabreichung der Tablette oder Kapsel geringer sein wird als 5 pg/ml), wobei die Tablette oder Kapsel aus 0,72 bis 7,2 mg Östradiol 17β in Beimengung mit einem Cyclodextrin, ausgewählt aus einem oder beiden von γ-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin gebildet ist oder dies aufweist, wobei das Molverhältnis von Cyclodextrin(en) zu Östradiol im Bereich von 0,5:1 bis 1,5:1 liegt.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung eine intravaginale Tablette oder Kapsel, die aus einem Analogon von Östradiol 17β in einer Menge, die zu 0,72 bis 7,2 mg Östradiol 17β äquivalent ist und 6 bis 150 mg Cyclodextrin(en) gebildet ist oder dies aufweist.
Bevorzugt ist das Verhältnis von Mittel (z.B. Cyclodextrin) zur Steigerung der Absorption zu Wirkstoff oder Arzneistoffvorläufer niedriger als 3:2 (Mittel zu Wirkstoff) bezogen auf die molaren Mengen, d.h. 3 mol Cyclodextrin für jeweils 2 mol Wirkstoff.
Bevorzugt weist die intravaginale Dosierungseinheit von 1,2 bis 7,2 mg Östradiol 17β [oder eine äquivalente Menge eines Analogons, z.B. 10 bis 30 mg, wenn das Analogon Östradiolbenzoat ist] und von 6 bis 150 mg Cyclodextrin(e) und
gegebenenfalls weitere feste oder flüssige Hilfsstoffe auf
und ist im Falle einer Kapsel bevorzugt in einem Material wie z.B. Gelatine eingeschlossen, welches die Kapselinhaltsstoffe in Vaginalfluide freisetzt.
Eine geeignete Quelle für Cyclodextrine sind die Produkte BETA W7 HP Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, BETA W7 β-Cyclodextrin und GAMMA W8 γ-Cyclodextrin von Wacker Chemicals Australia, Victoria, Australien.
Eine geeignete Quelle für Östradiolbenzoat ist von ICN Biochemical, Ohio, USA.
Eine geeignete Quelle für Östradiol 17β ist von Sigma Chemical Company, USA.
Die Erfindung besteht aus dem vorangehenden und sieht auch Konstruktionen vor, für welche im Folgenden Beispiele angegeben sind.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung werden nun mit Bezug auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, wobei:
1: Plasmaöstradiolkonzentrationen nach intramuskulärer Injektion von 0,72 mg (ausgefülltes Quadrat) oder vaginaler Verabreichung von 7,2 mg (leeres Quadrat) Östradiol 17β. Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=3).
2: Plasmaöstradiolkonzentrationen nach vaginaler Verabreichung von 10 mg Östradiolbenzoat (leeres Quadrat), 10 mg Östradiolbenzoat mit β-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 (leere Raute), 10 mg Östradiolbenzoat mit Hydroxypropyl-β-cyclodextnn in einem Molverhältnis von 1:1 (leerer Kreis) oder 10 mg Östradiolbenzoat mit γ-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 (leeres Dreieck). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
3: Plasmaöstradiolkonzentrationen nach vaginaler Verabreichung von 7,2 mg Östradiol 17β (leeres Quadrat), 7,2 mg Östradiol mit β-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 (leere Raute), 7,2 mg Östradiol mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 (leerer Kreis) oder 7,2 mg Östradiol mit γ-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1:1 (leeres Dreieck). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
4: Plasmaöstradiolkonzentration nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg (ausgefüllte Raute), 2,5 mg (ausgefülltes Quadrat) oder 7,2 mg (ausgefülltes Dreieck) Östradiol 17β mit einem Molverhältnis von 0,5:1 γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β. Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
5: Plasmaöstradiolkonzentration nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg (ausgefüllte Raute), 2,5 mg (ausgefülltes Quadrat) oder 7,2 mg (ausgefülltes Dreieck) Östradiol 17β mit einem Molverhältnis von 1:1 γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β. Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
6: Plasmaöstradiolkonzentration nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg (ausgefüllte Raute), 2,5 mg (ausgefülltes Quadrat) oder 7,2 mg (ausgefülltes Dreieck) Östradiol 17ββ mit einem Molverhältnis von 3:2 γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β. Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
7: Fläche unter der Kurve der Plasmaöstradiolkonzentration gegen die Zeit (AUC) nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg, 2,5 mg oder 7,2 mg Östradiol 17β mit einem molaren Verhältnis von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β von 0,5 (ausgefüllte Raute), 1 (ausgefülltes Quadrat) oder 1,5 (ausgefülltes Dreieck). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
8: Zeit der maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg, 2,5 mg oder 7,2 mg Östradiol 17β mit einem molaren Verhältnis von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β von 0,5 (ausgefüllte Raute), 1 (ausgefülltes Quadrat) oder 1,5 (ausgefülltes Dreieck). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
9: maximale Plasmaöstradiolkonzentration (Cmax) nach vaginaler Verabreichung von 1,2 mg, 2,5 mg oder 7,2 mg Östradiol 17β mit einem molaren Verhältnis von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β von 0,5 (ausgefüllte Raute), 1 (ausgefülltes Quadrat) oder 1,5 (ausgefülltes Dreieck). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4).
10: Plasmaöstradiolkonzentration zum Zeitpunkt 0 und zum Zeitpunkt 24 Stunden nach vaginaler Verabreichung verschiedener Dosen von Östradiol 17β (1,2, 2,5 oder 7,2 mg) mit verschiedenen Anteilen an γ-Cyclodextrin (0,5, 1, 1,5 molares Verhältnis von γ-Cyclodextrin zu Östradiol). Fehlerbalken sind mittlere Standardfehler (n=4). * bedeutet einen signifikanten Unterschied zwischen der Plasma-Östradiolkonzentration zu den Zeitpunkten 0 und 24 Stunden (p<0,050).
Die Verwendung von Östradiol 17β anstelle des synthetischen Analogons Östradiolbenzoat hat sich aufgrund der schlechten Ergebnisse mit vaginal verabreichtem Östradiolbenzoat und einer Annahme, dass das kürzer wirkende Östradiol 17β nicht so wirksam wäre wie das länger wirkende Östradiolbenzoat, nicht etabliert. Wenn Östradiol 17β in einer Dosis, die zu einem Milligramm Östradiolbenzoat äquivalent ist, d.h. 0,72 mg, durch i.m. Injektion bei Rindern verabreicht wird, so steigt die Plasmaöstradiolkonzentration rasch auf ein Maximum von ungefähr 100 pg/ml an, woraufhin innerhalb von 24 Stunden nach Injektion ein rascher Abfall auf die Werte vor der Injektion erfolgt. Siehe 1. Aufgrund dieses raschen Abfalls der Plasmaöstradiolwerte wird üblicherweise eine Östradiol 17β-Dosis von 5 mg eingesetzt, um adäquate Plasmaöstradiolkonzentrationen zu gewährleisten, um dieselbe Wirkung wie 1 mg Östradiolbenzoat zu erzielen.
Wir haben gefunden, dass anders als Östradiolbenzoat vaginal verabreichtes Östradiol 17β gut absorbiert wird, wobei mit einer Dosis von 7,2 mg eine Plasmaspitzenkonzentration von zwischen 10 und 20 pg/ml innerhalb 4 Stunden nach Verabreichung erzielt wird und die Plasmaöstradiolwerte für mindestens 24 Stunden erhöht sind, wenn Östradiol 17β vaginal verabreicht wird, verglichen mit der schneller entfernten i.m. Injektion von Östradiol 17β.
Wir haben gefunden, dass die Cyclodextrine die vaginale Absorption von Östradiolbenzoat verbessern. Wir haben gefunden, dass β- oder γ-Cyclodextrin die Plasmaöstradiolkonzentration ungefähr verdoppelt, wenn es zusammen mit Östradiolbenzoat (10 mg) vaginal verabreicht wird, verglichen mit Östradiolbenzoat welches ohne Cyclodextrin verabreicht wird. Siehe 2.
Darüber hinaus haben wir gefunden, dass das Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin nach vaginaler Verabreichung mit Östradiolbenzoat (10 mg) Plasmaöstradiolkonzentrationen ungefähr sechsfach erhöht, verglichen mit Östradiolbenzoat welches ohne Cyclodextrin verabreicht wird.
Wir haben auch gefunden, dass die Cyclodextrine tatsächlich die vaginale Absorption von Östradiol 17β verbessert haben. Wir haben gefunden, dass γ-cyclodextrin die Plasmaöstradiolkonzentration ungefähr verdoppelt, wenn es mit Östradiol 17β (7,2 mg) vaginal verabreicht wird, verglichen mit Östradiol 17β, welches ohne Cyclodextrin verabreicht wird. Siehe 3. Darüber hinaus haben wir gefunden, dass das Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin nach vaginaler Verabreichung mit Östradiol (7,2 mg) Östradiolkonzentrationen ungefähr 7- bis 8-fach erhöht, verglichen mit Östradiol 17β, welches ohne Cyclodextrin verabreicht wird.
Wir haben gefunden, dass das molare Verhältnis von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β die vaginale Absorption von Östradiol 17β beeinflusst. Es wurde gefunden, dass eine Erhöhung des Verhältnisses von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β von 0,5:1 auf 1:1 die Plasmaöstradiolkonzentration erhöht. Siehe 4, 5 und 6.
Außerdem ist die Auswirkung des Verhältnisses von γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β auf die vaginale Absorption von Östradiol 17β bei höheren Dosierungen (>2,5 mg) stärker ausgeprägt. Siehe 7.
Wir haben gefunden, dass die vaginale Verabreichung verschiedener Mengen an Östradiol 17β (1,2, 2,5 und 7,2 mg) mit verschiedenen molaren Verhältnissen von γ-Cyclodextrin (0,5:1, 1:1 und 3:2) zu Östradiol 17β keine entscheidende Auswirkung auf den Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) oder die maximale Plasmakonzentration (Cmax) an Östradiol hat. Siehe 8 und 9.
Wir haben gefunden, dass die vaginale Verabreichung einer größeren Dosis an Östradiol 17β als 2,5 mg mit einer Menge an γ-Cyclodextrin die kleiner oder gleich einem molaren Verhältnis von 1:1 (γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β) ist, 24 Stunden nach Verabreichung zu Plasmaöstradiolkonzentration führt, die entscheidend höher sind als solche, die vor der Verabreichung beobachtet werden. Siehe 10.
Wir haben gefunden, dass die vaginale Verabreichung einer Östradiol 17β-Dosis von 5 mg und γ-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 0,5:1 (γ-Cyclodextrin zu Östradiol 17β) die Follikeldynamik auf ähnliche Weise beeinflusst, wie es nach i.m. Injektion von 2 mg an Östradiolbenzoat beobachtet wird. Siehe Tabelle 1.
Tabelle 1 tabelliert eine Follikeldynamik und Plasmaöstradiol-Pharmacokinetik nach vaginaler Verabreichung von 2,5 mg oder 5,0 mg Östradiol 17β und intramuskulärer Verabreichung von 2 mg Östradiolbenzoat.
Tabelle 1

Claims

Intravaginale Zusammensetzung umfassend eine Feststoffmischung eines aktiven Grundbestandteils, ausgewählt aus der Gruppe von (i) Östradiolbenzoat oder dessen Wirkstoffvorläufern, (ii) Östradiol 17β oder dessen Wirkstoffvorläufern und γ-Cyclodextrin oder/und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung in Form einer Tablette oder als Teil einer Kapsel vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der aktive Grundbestandteil die Blutserumwerte an Östradiol in dem Säuger erhöht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung Östradiol 17β in einer Menge von 1,2 bis 7,2 mg umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung Östradiol 17β in einer Menge von ungefähr 0,72 mg umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung Östradiol 17β und 0,5 bis 1,5 mol γ-Cyclodextrin pro mol Östradiol 17β umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von Östradiol 17β zu Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in der Zusammensetzung 1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von γ-Cyclodextrin 0,5 bis 1,5 mol pro mol Östradiol 17β beträgt.
Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert zur Herstellung eines Medikaments für die Östrusexpression in einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 10, worin das Medikament zur Östrus-Synchronisierung in Säugern geeignet ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Vaginalmedikaments, um eine Plasmaöstradiolkonzentration zu erzielen, die in dem Säuger 2 Stunden nach Insertion größer als 5 pg/ml ist und 24 Stunden nach Insertion der Östrusexpression in einem Säuger niedriger als 5 pg/ml ist.