CH626347A5 - Process for the preparation of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic esters - Google Patents
Process for the preparation of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic esters Download PDFInfo
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Description
626347 626347
2 2nd
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, PATENT CLAIM Process for the preparation of compounds of formula I,
H® H®
COOR COOR
Ott in der entweder a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-alkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder Ott in either a) R ° cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, cycloalkyl-alkyl with 3-6 carbon atoms in the ring and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, alkenyl or alkynyl with 3-6 carbon atoms, on the unsaturated bond of which the a -Carbon atom is involved, or
—f-CH2) —F-CH2)
in der n 0 oder 1 und in which n is 0 or 1 and
Y nnd Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, Y and Y 'independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl with 1-3 carbon atoms, alkoxy with 1-3 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro, with the condition that only one of the substituents Y and Y' is nitro or Can be trifluoromethyl
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Ri und R2 Nitro oder Trifluormethyl sein kann, R is alkyl with 1-4 carbon atoms and Rj and R2 independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, nitro or trifluoromethyl, with the condition that only one of the Substituents R 1 and R 2 can be nitro or trifluoromethyl,
oder b) R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 ist oder or b) R ° hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 3-6 carbon atoms in the ring and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, alkenyl or alkynyl with 3-6 carbon atoms, on its unsaturated Binding does not involve the a-carbon atom, or in which n is 0 or 1 or
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alk-oxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet und Rj und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, Y and Y 'independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl with 1-3 carbon atoms, alkoxy with 1-3 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro, with the condition that only one of the substituents Y and Y' is nitro or Can be trifluoromethyl and R is alkyl with 1-4 carbon atoms and Rj and R2 together form the methylenedioxy group, or c) R ° is alkyl with 1-6 carbon atoms,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R is alkyl of 1-4 carbon atoms and
Ri und R2 unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz derselben, R1 and R2 independently of one another denote alkoxy with 1-4 carbon atoms or a pharmaceutically acceptable basic salt thereof,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, characterized in that a compound of formula II,
R" R "
I I.
in der in the
R°, Rx und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, R °, Rx and R2 have the abovementioned meaning, with a compound of the formula III,
^-COOR mc|T iii ^ -COOR mc | T iii
^-COOR ^ -COOR
in der in the
R die obenerwähnte Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom ist, R has the meaning mentioned above and M is an alkali metal atom,
umgesetzt wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein basisches Salz übergeführt wird oder umgekehrt. is reacted and optionally a compound of the formula I thus obtained is converted into a basic salt or vice versa.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I,
R° R °
R. R.
1 1
COOR COOR
OH OH
in der entweder a) R° Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder in der n 0 oder 1 und in which either a) R ° cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 3-6 carbon atoms in the ring and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, alkenyl or alkynyl with 3-6 carbon atoms, the a-carbon atom is not involved in its unsaturated bond is, or in which n is 0 or 1 and
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, Y and Y 'independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl having 1-3 carbon atoms, alkoxy having 1-3 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro, with the condition that only one of the substituents Y and Y' is nitro or trifluoromethyl can,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluor- R alkyl with 1-4 carbon atoms and Ri and R2 independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, nitro or trifluoro-
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
626347 626347
methyl bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Rx und R2 Nitro oder Trifluormethyl sein kann, mean methyl, with the condition that only one of the substituents Rx and R2 can be nitro or trifluoromethyl,
oder b) or b)
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring und 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Alkenyl oder Alkinyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, an dessen ungesättigter Bindung nicht das a-Kohlenstoffatom beteiligt ist, oder R ° hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 3-6 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 3-6 carbon atoms in the ring and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, alkenyl or alkynyl with 3-6 carbon atoms, on its unsaturated bond not that a carbon atom is involved, or
-f-CH.) -f-CH.)
Z Tl in der n 0 oder 1 ist oder Z Tl in which n is 0 or 1 or
Y und Y' unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, mit der Bedingung, dass nur einer der Substituenten Y und Y' Nitro oder Trifluormethyl sein kann, und R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri und R2 zusammen die Methylendioxygruppe bilden, oder c) R° Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, Y and Y 'independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl having 1-3 carbon atoms, alkoxy having 1-3 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro, with the condition that only one of the substituents Y and Y' is nitro or trifluoromethyl and R is alkyl of 1-4 carbon atoms and R 1 and R 2 together form the methylenedioxy group, or c) R ° is alkyl of 1-6 carbon atoms,
R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und Rj und R, unabhängig voneinander Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz derselben, R is alkyl with 1-4 carbon atoms and Rj and R, independently of one another, denote alkoxy with 1-4 carbon atoms or a pharmaceutically acceptable basic salt thereof,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, characterized in that a compound of formula II,
10 10th
II II
in der in the
R°, Ri und R2 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III, R °, Ri and R2 have the abovementioned meaning, with a compound of the formula III,
15 ^^-COOR 15 ^^ - COOR
MCH III MCH III
"^COOR "^ COOR
in der in the
R die obenerwähnte Bedeutung hat und 20 M ein Alkalimetallatom ist, R has the meaning mentioned above and 20 M is an alkali metal atom,
umgesetzt wird und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein basisches Salz übergeführt wird oder umgekehrt. is reacted and optionally a compound of the formula I thus obtained is converted into a basic salt or vice versa.
Das Verfahren wird vorteilhaft in einem inerten organi-25 sehen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 0° bis 150°C, vorzugsweise bei 60° bis 120°C, ausgeführt. The process is advantageously carried out in an inert organic solvent, e.g. Dimethylacetamide, at a temperature of 0 ° to 150 ° C, preferably at 60 ° to 120 ° C.
Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Dialkylmalonaten durch Umsetzung mit einer 30 starken Alkalimetallbase, z.B. Natriumhydrid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetamid (DMA), ausgeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus verfügbaren Materialien hergestellt werden. The compounds of formula III can be obtained from the corresponding dialkyl malonates by reaction with a strong alkali metal base, e.g. Sodium hydride, and in an inert organic solvent, e.g. Dimethylacetamide (DMA). The compounds of formula III are either known or can be prepared in a manner known per se from available materials.
CH3° CH3 °
ch3o ch3o
MeOH MeOH
COOK COOK
HCl HCl
CH„0 CH "0
CH-,0 CH-, 0
XK XK
1 1
70% HN03 ch3 COOH 70% HN03 ch3 COOH
5% Pd/C 5% Pd / C
CH CH
CH3° 1 ) NaH/DMA CH3° CH3 ° 1) NaH / DMA CH3 °
2)Br-CH5.CH=CH9 2) Br-CH5.CH = CH9
626347 626347
Die Verbindungen der Formel I können in bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert werden, z.B. durch Behandlung mit einem Protonenlieferanten, wie Wasser oder einer wässrigen Mineralsäure. The compounds of formula I can be isolated from the reaction medium in a known manner, e.g. by treatment with a proton supplier such as water or an aqueous mineral acid.
Die Verbindungen der Formel I können in der gezeigten Form — mit einer freien sauren Hydroxylgruppe oder als basische Salze — bestehen. Salze und freie Säuren können in bekannter Weise ineinander übergeführt werden, und wo die Salzform von einem Alkalimetall M in der Verbindung der Formel III abgeleitet ist, kann sie aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der freien Säureform erhalten werden. The compounds of formula I can exist in the form shown - with a free acidic hydroxyl group or as basic salts. Salts and free acids can be converted into one another in a known manner, and where the salt form is derived from an alkali metal M in the compound of formula III, it can be obtained from the reaction mixture without isolating the free acid form.
Die Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie besitzen besonders eine Dinatriumchromo-glykat (DSCG)-ähnliche Aktivität, speziell eine Aktivität, die die Freisetzung des Histamins hemmt. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Antiallergika, beispielsweise zur Behandlung von allergischem Asthma, angewendet werden. The compounds of formula I have pharmacological activity. They especially have disodium chromoglycate (DSCG) -like activity, especially an activity that inhibits the release of histamine. Because of this effect, they can be used as antiallergics, for example for the treatment of allergic asthma.
Vorteilhaft wird pro Tag 20 bis 400 mg Aktivsubstanz verabreicht, vorzugsweise in Dosen von 5 bis 200 mg, 2- bis 4mal pro Tag verteilt oder in Formen mit verzögerter Abgabe der Aktivsubstanz. 20 to 400 mg of active substance is advantageously administered per day, preferably in doses of 5 to 200 mg, distributed 2 to 4 times a day or in forms with delayed release of the active substance.
Die Verbindungen können in Form der freien Säure oder deren pharmazeutisch verträglichen basischen Salzen verwendet werden. Die Salze sind etwa gleich aktiv wie die freie Säureform. Geeignete Salze sind beispielsweise das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz. The compounds can be used in the form of the free acid or its pharmaceutically acceptable basic salts. The salts are about as active as the free acid form. Suitable salts are, for example, the sodium, potassium and lithium salt.
Die Verbindungen der Formel I können mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder eventuell mit Bindemitteln vermischt und als Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. The compounds of formula I can be mixed with conventional pharmaceutically acceptable diluents or carriers or possibly with binders and administered as tablets or capsules.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind: Preferred groups of compounds of the formula I are:
a) solche, in denen R° Allyl bedeutet, a) those in which R ° means allyl,
b) solche, in denen Rj und R. Alkoxy, vorzugsweise Meth-oxy, bedeuten und besonders in den Stellungen 6 und 7 sind, b) those in which Rj and R. are alkoxy, preferably methoxy, and are especially in positions 6 and 7,
c) solche, in denen R, und R2 eine 6,7-Methylendioxygruppe bilden. c) Those in which R and R2 form a 6,7-methylenedioxy group.
Der l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-car-bonsäureäthylester wird besonders bevorzugt. The ethyl l-allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-quinolinone-3-carbonic acid is particularly preferred.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 example 1
l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolinon-3-carbonsäure--äthylester l-Allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid - ethyl ester
Zu einer Lösung von Natriumdiäthylmalonat, das durch Umsetzung von 3,1 g Diäthylmalonat in 75 ml Dimethylacetamid mit 0,9 g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl) bei Zimmertemperatur und dann kurz bei 120°C hergestellt wurde, wird eine Lösung von 5,0 g l-AlIyI-6,7-dimethoxy-isatin-säureanhydrid in 50 ml Dimethylacetamid zugefügt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Dimethylacetamid wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das Gemisch wird einmal mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2N Salzsäure abgesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Smp. 165-166°C erhalten wird. To a solution of sodium diethyl malonate, which was prepared by reacting 3.1 g of diethyl malonate in 75 ml of dimethylacetamide with 0.9 g of sodium hydride (57% in mineral oil) at room temperature and then briefly at 120 ° C., a solution of 5.0 g of l-AlIyI-6,7-dimethoxy-isatinic acid anhydride in 50 ml of dimethylacetamide were added. The resulting mixture is heated to 120 ° C for 4 hours. The dimethylacetamide is distilled off. Water is added to the residue and the mixture is washed once with methylene chloride, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried with sodium sulfate and distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride / diethyl ether, the title compound of mp. 165-166 ° C is obtained.
Beispiele 2 bis 11 In analoger Weise wie in Beispiel 1 werden, unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen, in etwa äquivalenten Mengen die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten. Examples 2 to 11 In an analogous manner to that in Example 1, using the corresponding starting compounds, the following compounds of the formula I are obtained in approximately equivalent amounts.
2) l-Allyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäureäthylester vom Smp. 88-91°C, 2) ethyl 1-allyl-4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid, mp. 88-91 ° C.,
3) l-Cyclopentyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester, 3) ethyl cyclopentyl-4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid,
4) l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbon-säure-äthylester, 4) ethyl cyclopropylmethyl-4-hydroxy-2-quinolinone-3-carbonate,
5) l-(o-Nitrobenzyl)-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 148-151°C, 5) ethyl ester of 1- (o-nitrobenzyl) -4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylate, mp. 148-151 ° C.,
6) l-Propargyl-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 171-174°C, 6) 1-propargyl-4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid ethyl ester of mp. 171-174 ° C.,
7) l-(p-Fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-chinolinon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 126-129°C, 7) ethyl ethyl l- (p-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylate of mp. 126-129 ° C,
8) l-Phenyl-4-hydroxy-2-chinoIinon-3-carbonsäure-äthyl-ester vom Smp. 180-183°C, 8) ethyl ester of 1-phenyl-4-hydroxy-2-quinoline-3-carboxylic acid, mp. 180-183 ° C.,
9) 1 -Methyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon--3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 212-215°C, 9) 1-methyl-4-hydroxy-6,7-methylenedioxy-2-quinolinone - 3-carboxylic acid ethyl ester of mp 212-215 ° C,
10) l-Allyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-chinolinon-3-car-bonsäure-äthylester vom Smp. 147-149°C, 10) ethyl 1-allyl-4-hydroxy-6,7-methylenedioxy-2-quinolinone-3-car-bonic acid, mp. 147-149 ° C.,
11) l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-chinolinon-3-car-bonsäure-äthylester vom Smp. 216-219°C, 11) ethyl ethyl 1-methyl-6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-quinolinone-3-carbonic acid, mp. 216-219 ° C.,
12) l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chino-linon-3-carbonsäure-äthylester vom Smp. 176-178°C. 12) 1-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-quino-linon-3-carboxylic acid ethyl ester of mp. 176-178 ° C.
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
V V
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