DE1955229C3 - 1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents
1 -(Indenyl-7-oxy)-3-alkyIamino-2propanole, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren BasisInfo
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- DE1955229C3 DE1955229C3 DE19691955229 DE1955229A DE1955229C3 DE 1955229 C3 DE1955229 C3 DE 1955229C3 DE 19691955229 DE19691955229 DE 19691955229 DE 1955229 A DE1955229 A DE 1955229A DE 1955229 C3 DE1955229 C3 DE 1955229C3
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Description
(II)
in der A ein Wasserstoffatom oder eine 2^3-Epoxypropylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen
Formel (HI)
B —NH-R
(III)
in der R die zuvor genannte Bedeutung hat, wobei B
eine 3-Hak)gen-2-hydroxypropylgruppe darstellt,
wenn A ein Wasserstoffatom ist und wobei ein Wasserstoff atom bedeutet, wenn A eine 2,3-Epoxypropyignippe ist, umsetzt und gegebenenfalls die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure in
ihre nicht toxischen Säureadditionssalze überführt
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und 2
als Wirkstoff.
•to
4>
Die therapeutisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung werden durch die allgemeine Formel (I)
(I)
wiedergegeben; sie können auch als 7-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-indene bezeichnet werden.
Die hier gewählte Definition für R bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige aliphatische Cibis CVKohlenwasserstoffreste wie z. B. Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Amyl-
oder Hexyl-Gnippen.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können nach an sich üblichen Methoden hergestellt
15
werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
OA
(H)
in der A ein Wasserstoffatom oder eine 23-Epoxypropylgruppe ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(III)
B —NH-R (111)
in der R die zuvor genannte Bedeutung hat, wobei B
eine 3-Halogen-2-hydroxypropylgruppe darstellt, wenn A ein Wasserstoffatom ist, und wobei B ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn A eine 23-Epoxypropylgruppe ist.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens dieser Erfindung wird (I) durch Kondensieren eines 7-Hydroxyindens, welches durch die Strukturformel (IV)
(IV)
wiedergegeben ist, mit einem l-Halogeno-2-hydroxy-3-alkylaminopropan der allgemeinen Formel (V)
(V)
in der X ein Halogenatom darstellt und R die schon erläuterte Bedeutung hat, erhalten.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise von Alkalimetallen oder deren Derivaten, z. B. Hydroxyd, Hydrid, Amid,
Alkoholat und Metall-Alkylveribindungen, durchgeführt.
Ferner wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol oder
Äthanol bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung können auch durch Kondensation von 7-(2,3-Epoxypropyl)*inden der
Strukturformel (VI)
(Vl)
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel (VII)
H2N-R (VII)
in der R die genannte Bedeutung hat, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise Methanol, Äthanol, Äther oder Äthylacetat
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Das 7-(2,3-Epoxypropy!)-inden (VI), welches als
Ausgangsmaterial benutzt wird, kann durch Umsetzung
von 7-Hydroxyinden (IV) mit li-Epoxy-3-halogenopropan erhalten werden.
7-Hydroxyinden (IV) wird in Lösungsmitteln wie Wasser oder organischen Verdünnungsmitteln durch
basische Stoffe isomerisiert und bildet 4-Hydroxyinden.
Aus diesem Grunde enthält die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ein Isomeres, welches das
4-(3-Alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden oder auch l-(Indenyl-4-oxy)-3-alkyIamino-2-propanoI der allgemeinen Formel
darstellt.
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung der
Seitenkette und können daher als d- oder I-Isomere
oder als Racemat vorliegen.
Von den Verbindungen (I) können die im wesentlichen nicht toxischen Säureadditionssalze in der üblichen
Weise mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ameisen- oder Essigsäure
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, welche sie
verwendbar als adrenerge 0-Rezeptorblocker (vgl.
Versuch 1) machen.
Als eine ausgesprochen wertvolle Eigenschaft dieser
Verbindungen sie hervorgehoben, daß sie die Herzfunktion ohne schädliche Nebenwirkunge regulieren,
während bekannte ß-adrenerge Blocker wie 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indan gesundheitsschädliche Effekte zur Folge haben (vgl. Versuch 2).
Demgemäß können die Verbindungen (I) dieser Erfindung als ^-Blocker dem Patienten verabreicht
werden, ohne befürchten zu müssen, das Herz zu schädigen.
Eine Charakteristik der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung wird sichtbar, wenn sie oral
verabreicht werden. Sie können klinisch oral in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 15 mg, vorzugsweise in
unterteilten Dosen, gegeben werden. Sie können aber auch intramuskulär oder intravenös verabreicht werden
in einer Totaltagedosis von etwa 2 bis 5 mg, vorzugsweise in unterteilten Dosen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
a) Ein Gemisch aus 0,9 g 7-Hydroxyinden, 2,0 g 1,2-Epoxy-3-chlor-propan, 2,7 g Kaliumcarbonat
und 15 ml Aceton wurde auf etwa 57° C 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Aceton wurde durch
Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand mit 10 ml Wasser gewaschen und dann mit 20 ml Äther
dreimal extrahiert Der ÄtherextFakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und nitriert Dann
wurde der Ätherextrakt in eine Chromatographiesäule (Innendurchmesser etwa 3 cm, Höhe etwa
50 cm), die mit einer Füllung aus Silikagel versehen war, gegeben. Die fünften bis siebenten Fraktionen
(Volumen einer Fraktion betragt 50 ml), die aus Her
Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten wurden, wurden vereinigt und
eingeengt, wodurch 0,6 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden erhalten wurden.
b) Ein Gemisch aus 0,42 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden, 1,20 g isopropylamin und 20 ml Methanol
wurden in einer Flasche bei Raumtemperatur 2 Stunden geschüttelt Methanol und nicht umgesetztes Isopropylamin wurden durch Vakuumdestillation abgetrennt Der Rückstand wurde aus eimr
Mischung aus η-Hexan und Äther umkristallisiert, wodurch 0,41 g 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden vom Schmelzpunkt 88—89°C erhalten wurden.
c) Zu einer Lösung von 0,41 g 7-(3-IsopropyIamino-2-bydroxypropoxy)-inden in 80 ml absolutem Äther
wurde tropfenweise ein Chlorwasserstoffsäure-Äther-Gemisch bei 00C unter Rühren zugefügt Die
so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch von
Äthanol-Äther umkristallisiert Es wurden 0,44 g Hydrochlorid des 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indens vom Schmelzpunkt 147—148°C
erhalten.
Elementaranalyse (C15H22CINO2):
Berechnet: C 63,48, H 7,81, N 4,94%;
gefunden: C 63,52, H 7,86, N 4,96%.
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung
/
OCH2CH(OH)CH2NH-Ch
CH2CH3
CH.,
Zu einer Lösung von 1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden
in 8 ml absolutem Äthanol wurden 1,2 g sek.-Butylamin
hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Die Reaktionslösang wurde unter vermindertem Druck eingeengt
Es wurde ein gelbes öliges Produkt erhalten, welches in 25 ml Diäthyläther aufgelöst wurde. Zu der
erhaltenen Lösung wurde Chlorwasserstoff, gelöst in Äther, tropfenweise hinzugefügt, woraufhin weiße
Niederschläge ausfielen. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropylalkohol
umkristallisiert Es wurden 1,1 g 7-(3-sek.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-inden-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125- 126"C erhalten.
Elementaranalyse (C16H24CINO2):
Berechnet: C 64,53, H 8,12, N 4,70, Cl 11,90%;
gefunden: C 64,30, H 8,12, N 4,83, Cl 11,72%.
CH3
Zu einer Lösung von I g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-inden
in 6 ml absolutem Äthanol wurden 1,2 g tert.-Butylamin
hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde ein gelbes öliges Produkt erhalten, welches einer
Säulenchromatographie unter Verwendung einer Silikagel-Füllung
(Innendurchmesser 3,5 cm, Höhe 8 cm) unterworfen wurde. Die neunten bis vierzehnten
Fraktionen (das Volumen einer Fraktion betrug 10 ml) wurden aus der Säule unter Verwendung von Aceton als
Eluiermittel gewonnen, vereinigt und eingeengt und zur
Bildung von Niederschlagen stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden aus η-Hexan umkristallisiert.
Es wurden 0,2 g weißes kristallines 7-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-inden
vom Schmelzpunkt 84—85°C erhalten.
Elementaranalyse (C
Berechnet: C 73,53, H 8,87, N 5,36%;
gefunden: C 73,66, H 9,13, N 5,32%.
Berechnet: C 73,53, H 8,87, N 5,36%;
gefunden: C 73,66, H 9,13, N 5,32%.
Zu einer Lösung von 0,44 g 7-Hydroxyinden in 4 ml
wäßriger 10%iger Kaliumhydroxydlösung wurden 0,65 g l-Chlor^-hydroxy-S-isopropylaminopropan zugegeben.
Nach Durchrühren wurde die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden stehen
gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit wasserfreiem Natriumcarbonat
getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer
Säulenchromatographie (Füllung: Silikagel) unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel unterzogen. 0,23 g
weiße Kristalle 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-iuden
wurden erhalten.
Wenn diese Kristalle mit dem 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-inden,
erhalten nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, gemischt wurden, konnte
keine Sohmelzpunkterniedrigung festgestellt werden.
| Beispiel 5 | 0.2 g |
| (Konditionierung) | 1,4 g |
| 0,7 g | |
| 0,2 g | |
| Herstellung von Tabletten | |
| 7-(3· Isopropylamino- | |
| 2-hydroxypropoxy)-inden | |
| Mikrokristalline Cellulose | |
| Stärke | |
| Talkum | |
kung wurden 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-
inden. erhalten nach Beispiel 1, und 7-(3-Isopropy|ami-
no-2-hydroxy-propoxy)-indan, erhalten nach Beispiel 5
-, derUS-PS34 15 873, geprüft (vgl. Versuch 1).
Versuch I
Die Striae, erhalten von einem männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300—500 g,
wurden präpariert und in Kammern eingesetzt; Tyrode-Lösung wurde mit 95% Sauerstoff und 5%
Kohlendioxid belüftet und bei 30° C als Kammerfüllung gehalten.
ι -) Die Kontraktionskraft wird mit einem isometrischen
Hebel, der mit einem Belastungsspannungsmesser und einem Übertragungssystem verbunden war, aufgezeichnet
Die antagonistische Aktivität des zu prüfenden Arzneimittels gegenüber Isoproterenol wurde durch die
erhöhie Herzvorhof-Kontraktion bestimmt.
Die Kontrollreaktion wurc. durch Zugabe von
Isoproterenol zu der Badflüssigkek mit einer Endkonzentration von 5 χ 10-8g/ml gemessen. Dann wurde
das Prüfobjekt gewaschen und die gleiche Messung 10
2r> Minuten nach Verabreichung der zu testenden Arzneimittel
wiederholt, nämlich von 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden
bzw. 7-(3-IsopropyIamino-2-hydroxypropoxy)-indan (Endkonzentration von 8 χ ΙΟ-9 g/ml oder 5 χ 10~8 g/ml). Die zweite Verbin-
jo dung ist das ähnlich konstituierte Mittel gemäß Stand
der Technik. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 1.
■ΙΊ
Das Ganze wurde zu 20 Tabletten verarbeitet. Die Tabletten wurden mit einem 7,0 mm tiefen Tablettierwerkzeug
gefertigt. Sie können gemäß einem herkömmlichen Verfahren mit einem Schutzüberzug versehen
werden, falls dies gewünscht wird.
Beispiel 6
(Konditionierung)
(Konditionierung)
Herstellung von Injektions-Präparaten
InIOOmI Salzlösung wurden 100 mg 7-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-inden-Hydrochlorid
aufgelöst. Die so gebildete Lösung wurde aseptisch in 2-ml-Abmessungen in 50 Ampullen gefüllt, wobei jede
2 mg der aktiven Verbindung enthielt.
| Geprüfte Verbindung | Dosis | Inhibi |
| tionsrate | ||
| (g/ml) | (%) | |
| 7-(3-Isopropylamino- | 8X10" | 30,7 |
| 2-hydroxypropoxy)-indcn | 5X10 8 | 81,5 |
| 7-(3-Isopropylamino- | 8X10"'' | 30,4 |
| 2-hydroxynropoxy)-indan | 5X10 * | 88,4 |
Direkte Wirkungen der Verbindungen auf ein Herz ohne autonome nervliche Steuerung wurden gemäß
dem folgenden Versuch 2 untersucht.
Versuch 2
Die Untersuchungen wurden an Wistar-Ratten mit unam Gewicht von 250—350 g, die mit Pentobarbital
(50 mg/kg, i. p.) anästhesiert wurden, 18—24 Stunden nach Reserpiiigabe (8 mg/kg, s. c.) durchgeführt. Beide
Nebennieren wurden entfernt und bilateral der Vagus im Nacken durchschnitten. 1 ml/kg 7-(3-Isopropylamino-2-hydroky-propoxy)-inden
bzw. 7-(3-Isopropyiamino-2-hydroxypropoxy)-indan wurden intravenös jeweils
während drei Minuten in einer Einzeldosis im Bereich von 0,0t bis 0,1 mg/kg injiziert, und der Herzschlag
wurde mit einem Cardiotachometer der Firma N'ihon
Koden Co (RM 100) gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 wiedergegeben. In der Tabelle 2 bedeutet
(+) Erhöhung des Herzschlages, (-) bedeutet Erniedrigung des Herzschlages, und eine Standardfehlerbreite
ist in Klammern ( ) angegeben.
| Geprüfte Verbindung | Anzahl | Dosis | Wechsel des Il | er/schlages (""I | nach | nach .10 |
| der Tiere | nach | nach | 15 Minuten | Minuten | ||
| (mg/kg ι | 1 Minute | 5 Minuten | + 3,2 | + 1.7 | ||
| 7-(3-lsopropylamino- | 2 | 0,01 | + 2.4 | + 3.8 | (±0.1) | (±0.2) |
| 2-hydroxypropoxy)-inden | (±0,'») | (±0.2) | + «.7 | + 5.2 | ||
| 4 | 0.05 | + 5.6 | + 8.4 | ( ±4.(1) | (±3.11 | |
| (±2.11 | ( +3.4) | t 15 | t-4.0 | |||
| .1 | 0.10 | H.5 | '4.1 | ( + 1.4) | ( + 2.0) | |
| I ±0.41 | ( Μ,.'ι | 1.') | -1.7 | |||
| ~-(.'-Isopropylamino- | } | 0.01 | ■-<).') | ' 0.3 | (±0.'») | (±0.3) |
| 2-h>drox\propox> i-indiin | (±0.1 I | cMl.Si | 2.11 | -4.6 | ||
| 4 | 0.05 | 2.1 | .?.() | (±0.41 | (+1.4) | |
| (±0.5) | ( .'-<ι.51 | S.1 | ~5.4 | |||
| 0.10 | 5.') | X.7 | (+0.3) | (±0.6) | ||
| (ti.41 | ι ΜΙ.3) | |||||
Wenn 7-(.1-ls(iprop>
l;iniino-2-hydrox>
pro,i()xy)-indcn intravenös uoiHcti Mäusen inji/icrt wurde, betrug >ler
IJ),,,-Wert 25 mu/ku.
Claims (3)
1. l-(Indenyl-7-oxy)-3-alkylamino-2-propanoIe der
allgemeinen Formel (I) -,
0-CH2CH(OH)CH2NH-R
(D
in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Cr bis
Ce-Alkylgnippe darstellt, und ihre nichttoxischen
Säureadditionssalze.
2. l-{Indenyl-7-oxy)-3-isopropylamino-2-propanoL
3. Verfahren zur Herstellung der 1-(IndenyI-7-oxy)-3-alkylamino-2-propanole der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine
Verbindung der allgemeinen Formel (H)
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |