DE19547972A1

DE19547972A1 - Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis

Info

Publication number: DE19547972A1
Application number: DE1995147972
Authority: DE
Original assignee: WEROPHARM GmbH
Current assignee: WEROPHARM GmbH
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1997-07-10

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Heparin oder seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis.

Bei der Lokaltherapie allergischer Konjunktivitiden werden verschiedene pharmakologische Ansätze genutzt. Steroide, Vasokonstriktoren, Mastzellstabilisatoren und Antihistaminika sind wirksame Substanzen, die jedoch aus unterschiedlichen Gründen therapeutisch nicht befriedigen (Z. prakt. Augenheilkunde 15, 60-66 (1994)).

Teils gravierende Nebenwirkungen, wie Steroidglaucom und Kataraktentstehung, verbieten eine längerfristige Therapie mit Steroiden. Vasokonstriktoren müssen häufig appliziert werden, lösen eine lokale Hyperämie aus und gelten als Mitverursacher des Sicca-Syndroms. Mastzellstabilisatoren haben einen verzögerten Wirkungseintritt und müssen häufig appliziert werden. Antihistaminika bedürfen ebenfalls der häufigen Applikation und können durch systemische Resorption sedativ wirken.

Heparin ist keine einheitliche chemische Substanz, sondern ein Gemisch aus linearen anionischen Polyelektrolyten unterschiedlicher Kettenlänge und mit einer hohen Zahl von Sulfatester-Gruppen. Es wird aus biologischem Ausgangsmaterial wie Rinderlunge, Darmmukosa von Schweinen, Rindern und Schafen gewonnen. Zur Standardisierung wird die gerinnungshemmende Aktivität in Internationalen Einheiten (IE) angegeben (Deutsches Arzneibuch, 10. Ausgabe mit 3. Nachtrag 1994, Band 3 (Monographien G-O)).

Heparin besitzt eine Katalysatorfunktion, indem es, entsprechend der Affinität von ATIII zu den einzelnen Enzymen, in der Gerinnungskaskade die Serinproteasen hemmt und sowohl Thrombin (IIa) als auch die aktivierten Faktoren XIIa, XIa, IXa, Xa und Kallikrein inaktiviert.

Heparin ist lipolysefördernd, indem es den Clearing-Faktor aktiviert und die Freisetzung der Lipoproteinlipase aus Endothelzellen katalysiert.

Heparin ist an allergischen und anaphylaktischen Reaktionen beteiligt. In den Mastzellen besteht zwischen Histamin, Heparin und einem Cofaktor eine salzartige Bindung, aus der Heparin bei Degranulation der Mastzellen durch Histaminliberatoren freigesetzt wird.

Parenteral verabreichtes Heparin wird rasch im Gefäßendothel und RES gespeichert bzw. aus dem Blut mit einer Halbwertzeit von 90-120 Minuten eliminiert, z. T. unverändert bzw. als niedermolekulare Spaltprodukte durch Filtration und tubuläre Sekretion. Heparin passiert die Plazentaschranke nicht.

Oral verabreichtes Heparin wird kaum resorbiert. Eine Penetration von Heparin durch die gesunde Haut erfolgt dosisabhängig und ist für Dosierungen ab 300 IE/g belegt. Nach Anwendung auf der Haut werden keine systemisch therapeutisch wirksamen Konzentrationen erreicht. Die Toxizität von Heparin ist außerordentlich gering. Aufgrund seines breiten Wirkungsspektrums wird Heparin zur Prophylaxe und Behandlung einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen verwendet, einschließlich der Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen, arterieller/venöser Thrombosen und Embolien, zur Behandlung von akuten Schwellungszuständen nach stumpfen Traumen, oberflächlicher Venenentzündungen, Herzinfarkt und Angina pectoris, Glomerulonephritis, Lupus glomerulonephritis, Immunnephritis, Asthma, Rheumatoider Arthritis und Proliferativer Dermatosis, sowie zur Gerinnungshemmung und Verbrauchskoagulopathie. Desweiteren wird Heparin zur lokalen ophtalmischen Behandlung von Verbrennungen und Verätzungen, Unterblutungen der Bindehaut und Thrombosen, Hornhautentzündungen, sowie zur Spülung der ableitenden Tränenwege, zur Behandlung seniler Degeneration der Macula Lutea, Diabetischer Retinopathie, Atherosklero tischer Schädigung des Nervus Ophtalmicus eingesetzt.

In Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 35, 4 (1994) 1291 berichten Anderson et al. über eine antiinflammatorische Wirkung des Heparins bei der durch compound 48/80 (C48/809, einem Histaminliberator), induzierten allergischen Konjunktivitis in der Maus. Trotz prophylaktischer Verabreichung des Heparins konnte keinerlei Wirkung nach 6 Stunden beobachtet werden. Lediglich 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Heparindosis konnte eine angebliche antiinflammatorische Wirkung festgestellt werden. Weder eine prophylaktische noch eine akute Wirkung des Heparins auf die allergische Konjunktivitis konnte festgestellt werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes therapeutisches Mittel zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis bereitzustellen, das insbesondere mit einem schnellen Wirkungseintritt verbunden ist und trotz niedriger Substanzbelastung durch Wirkstoff und Adjuvantien, und somit geringen Nebenwirkungen, eine langanhaltende Wirkung aufweist.

Die Lösung der Aufgabe ergibt sich aus den Ansprüchen. Die Erfindung beruht auf dem unerwarteten Befund, daß Heparin wirksam zur Prophylaxe und zur akuten Behandlung der allergischen Konjunktivitis verwendet werden kann.

Die Therapie der allergischen Konjunktivitis gemäß dem Stand der Technik geschieht mittels topischer Anwendung pharma zeutisch wirksamer Substanzen, wie Steroide, Vasokonstrik toren, Mastzellstabilisatoren und Antihistaminika. Diese Substanzen werden in Form von Augentropfen-Lösungen, Augentropfen-Suspensionen, Augensalben und Gelen, sowie als Nasaltropfen und -sprays verabreicht. Die bisher genutzten Präparate haben alle Zusatzstoffe und benötigen Konservantien, zumeist Benzalkoniumchlorid.

Heparin ist aufgrund seiner guten Löslichkeit in allen o.g. Formen therapeutisch einsetzbar. Im Falle einer sterilen Abfüllung in ein Eindosenbehältnis, respektive in ein steriles Mehrdosenbehältnis ist Heparin als Monosubstanz anwendbar und bedarf keiner Konservierungsmittel.

Die erfindungsgemäße Wirkung von Heparin kann experimentell wie folgt belegt werden.

Zur Erlangung relevanter Daten wurden die nachstehenden Studien durchgeführt:

1. Die Wirkung einer spezifischen Dosis Heparin wurde am gesunden Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo, getestet.
2. Die Wirkung einer spezifischen Dosis Heparin wurde am Auge der Maus, nach Behandlung mit C 48/80, im Vergleich zu Placebo, getestet.
3. Die prophylaktische Wirkung dreier spezifischer Dosen Heparin wurde am Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo und Cromoglicinsäure, getestet, nach Behandlung mit C 48/80.
4. Die therapeutische Wirkung dreier spezifischer Dosen Heparin wurde am Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo und Cromoglicinsäure, getestet, nach Behandlung mit C 48/80.

Wirksamkeitskriterien waren:

- Mastzelldegranulation
- Anzahl infiltrierender Zellen
- Phagozytische Aktivität von neutrophilen Blutkörperchen
- Gefäßschädigung
- Perivasculäre Infiltration
- Interstitiellen Infiltration und Oedementstehung
- Saure Phosphatase

Die Meßzeitpunkte waren 0 min, 60 min, 120 min, 360 min, und 24 h. Insgesamt wurden 270 Versuchstiere, randomisiert und verblindet, ausgewertet.

1. Bereits am gesunden Mäuseauge zeigte Heparin signifikant bessere Werte als Placebo nach 2 und 6 Stunden, indem die Zahl der degranulierten Mastzellen absank, die der normalen Mastzellen anstieg, ebenso die phagozytische Aktivität neutrophiler Zellen, während kein Unterschied nach 24 Stunden beobachtet werden konnte.
2. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin signifikant bessere Werte als Placebo nach 2 und 6 Stunden, während nach 24 Stunden kein Unterschied bezüglich der Mastzellen beobachtet werden konnte.
3. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin dosisabhängig signifikant bessere prophylaktische Werte als Placebo nach 1, 2 und 6 Stunden.
Im Vergleich zu Cromoglicinsäure zeigte Heparin signifikant bessere Werte.
4. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin dosisabhängig signifikant bessere therapeutische Werte als Placebo nach 1, 2 und 6 Stunden.

Im Vergleich zu Cromoglicinsäure zeigte Heparin signifikant bessere Werte.

Vorstehende Ergebnisse belegen eindeutig, daß topisch verabreichtes Heparin sowohl eine signifikante prophylaktische Wirkung bei der allergischen Konjunktivitis entfaltet, als auch wirksam zur akuten Therapie eingesetzt werden kann. Der vorstehende Befund war auf der Grundlage des Standes der Technik nicht zu erwarten. Er steht im Widerspruch zu den vorstehend zitierten Ergebnissen von Anderson et al., die allenfalls einen antiinflammatorischen Effekt des Heparins mit erheblicher Wirkungslatenz bei der allergischen Konjunktivitis vermuten lassen, jedoch keinerlei Hinweis auf eine akute, bzw. prophylaktische Wirkung des Heparins ergeben.

Erfindungsgemäß konnte jedoch festgestellt werden, daß Heparin gerade bei dem akuten Geschehen, bei der antikörper vermittelten Reaktion vom Typ III eine signifikante Wirkung entfaltet und somit zur Prophylaxe und zur Soforttherapie der allergischen Konjunktivitis verwendet werden kann.

Claims

1. Verwendung von Heparin, oder seiner pharmakologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Heparin in flüssiger oder fester Dosierungsform vorliegt.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Heparin in Form von Augentropfen, oder eines Augensprays, mit oder ohne Adjuvantien oder Konservierungsstoffe vorliegt.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Heparin in Form einer Salbe oder eines Gels mit oder ohne Adjuvantien oder Konservierungsstoffe, vorliegt.