DE19547972A1 - Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis - Google Patents
Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen KonjunktivitisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Heparin oder
seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Prophylaxe
und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis.
Bei der Lokaltherapie allergischer Konjunktivitiden werden
verschiedene pharmakologische Ansätze genutzt. Steroide,
Vasokonstriktoren, Mastzellstabilisatoren und
Antihistaminika sind wirksame Substanzen, die jedoch aus
unterschiedlichen Gründen therapeutisch nicht befriedigen
(Z. prakt. Augenheilkunde 15, 60-66 (1994)).
Teils gravierende Nebenwirkungen, wie Steroidglaucom und
Kataraktentstehung, verbieten eine längerfristige Therapie
mit Steroiden. Vasokonstriktoren müssen häufig appliziert
werden, lösen eine lokale Hyperämie aus und gelten als
Mitverursacher des Sicca-Syndroms. Mastzellstabilisatoren
haben einen verzögerten Wirkungseintritt und müssen häufig
appliziert werden. Antihistaminika bedürfen ebenfalls der
häufigen Applikation und können durch systemische Resorption
sedativ wirken.
Heparin ist keine einheitliche chemische Substanz, sondern
ein Gemisch aus linearen anionischen Polyelektrolyten
unterschiedlicher Kettenlänge und mit einer hohen Zahl von
Sulfatester-Gruppen. Es wird aus biologischem
Ausgangsmaterial wie Rinderlunge, Darmmukosa von Schweinen,
Rindern und Schafen gewonnen. Zur Standardisierung wird die
gerinnungshemmende Aktivität in Internationalen Einheiten
(IE) angegeben (Deutsches Arzneibuch, 10. Ausgabe mit 3.
Nachtrag 1994, Band 3 (Monographien G-O)).
Heparin besitzt eine Katalysatorfunktion, indem es,
entsprechend der Affinität von ATIII zu den einzelnen
Enzymen, in der Gerinnungskaskade die Serinproteasen hemmt
und sowohl Thrombin (IIa) als auch die aktivierten Faktoren
XIIa, XIa, IXa, Xa und Kallikrein inaktiviert.
Heparin ist lipolysefördernd, indem es den Clearing-Faktor
aktiviert und die Freisetzung der Lipoproteinlipase aus
Endothelzellen katalysiert.
Heparin ist an allergischen und anaphylaktischen Reaktionen
beteiligt. In den Mastzellen besteht zwischen Histamin,
Heparin und einem Cofaktor eine salzartige Bindung, aus der
Heparin bei Degranulation der Mastzellen durch
Histaminliberatoren freigesetzt wird.
Parenteral verabreichtes Heparin wird rasch im Gefäßendothel
und RES gespeichert bzw. aus dem Blut mit einer Halbwertzeit
von 90-120 Minuten eliminiert, z. T. unverändert bzw. als
niedermolekulare Spaltprodukte durch Filtration und tubuläre
Sekretion. Heparin passiert die Plazentaschranke nicht.
Oral verabreichtes Heparin wird kaum resorbiert. Eine
Penetration von Heparin durch die gesunde Haut erfolgt
dosisabhängig und ist für Dosierungen ab 300 IE/g belegt.
Nach Anwendung auf der Haut werden keine systemisch
therapeutisch wirksamen Konzentrationen erreicht. Die
Toxizität von Heparin ist außerordentlich gering. Aufgrund
seines breiten Wirkungsspektrums wird Heparin zur Prophylaxe
und Behandlung einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen
verwendet, einschließlich der Prophylaxe thromboembolischer
Erkrankungen, arterieller/venöser Thrombosen und Embolien,
zur Behandlung von akuten Schwellungszuständen nach stumpfen
Traumen, oberflächlicher Venenentzündungen, Herzinfarkt und
Angina pectoris, Glomerulonephritis, Lupus
glomerulonephritis, Immunnephritis, Asthma, Rheumatoider
Arthritis und Proliferativer Dermatosis, sowie zur
Gerinnungshemmung und Verbrauchskoagulopathie. Desweiteren
wird Heparin zur lokalen ophtalmischen Behandlung von
Verbrennungen und Verätzungen, Unterblutungen der Bindehaut
und Thrombosen, Hornhautentzündungen, sowie zur Spülung der
ableitenden Tränenwege, zur Behandlung seniler Degeneration
der Macula Lutea, Diabetischer Retinopathie, Atherosklero
tischer Schädigung des Nervus Ophtalmicus eingesetzt.
In Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 35, 4 (1994) 1291 berichten
Anderson et al. über eine antiinflammatorische Wirkung des
Heparins bei der durch compound 48/80 (C48/809, einem
Histaminliberator), induzierten allergischen Konjunktivitis
in der Maus. Trotz prophylaktischer Verabreichung des
Heparins konnte keinerlei Wirkung nach 6 Stunden beobachtet
werden. Lediglich 24 Stunden nach Verabreichung der ersten
Heparindosis konnte eine angebliche antiinflammatorische
Wirkung festgestellt werden. Weder eine prophylaktische noch
eine akute Wirkung des Heparins auf die allergische
Konjunktivitis konnte festgestellt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes
therapeutisches Mittel zur Prophylaxe und akuten Therapie
der allergischen Konjunktivitis bereitzustellen, das
insbesondere mit einem schnellen Wirkungseintritt verbunden
ist und trotz niedriger Substanzbelastung durch Wirkstoff
und Adjuvantien, und somit geringen Nebenwirkungen, eine
langanhaltende Wirkung aufweist.
Die Lösung der Aufgabe ergibt sich aus den Ansprüchen. Die
Erfindung beruht auf dem unerwarteten Befund, daß Heparin
wirksam zur Prophylaxe und zur akuten Behandlung der
allergischen Konjunktivitis verwendet werden kann.
Die Therapie der allergischen Konjunktivitis gemäß dem Stand
der Technik geschieht mittels topischer Anwendung pharma
zeutisch wirksamer Substanzen, wie Steroide, Vasokonstrik
toren, Mastzellstabilisatoren und Antihistaminika. Diese
Substanzen werden in Form von Augentropfen-Lösungen,
Augentropfen-Suspensionen, Augensalben und Gelen, sowie als
Nasaltropfen und -sprays verabreicht. Die bisher genutzten
Präparate haben alle Zusatzstoffe und benötigen
Konservantien, zumeist Benzalkoniumchlorid.
Heparin ist aufgrund seiner guten Löslichkeit in allen o.g.
Formen therapeutisch einsetzbar. Im Falle einer sterilen
Abfüllung in ein Eindosenbehältnis, respektive in ein
steriles Mehrdosenbehältnis ist Heparin als Monosubstanz
anwendbar und bedarf keiner Konservierungsmittel.
Die erfindungsgemäße Wirkung von Heparin kann experimentell
wie folgt belegt werden.
Zur Erlangung relevanter Daten wurden die nachstehenden
Studien durchgeführt:
- 1. Die Wirkung einer spezifischen Dosis Heparin wurde am gesunden Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo, getestet.
- 2. Die Wirkung einer spezifischen Dosis Heparin wurde am Auge der Maus, nach Behandlung mit C 48/80, im Vergleich zu Placebo, getestet.
- 3. Die prophylaktische Wirkung dreier spezifischer Dosen Heparin wurde am Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo und Cromoglicinsäure, getestet, nach Behandlung mit C 48/80.
- 4. Die therapeutische Wirkung dreier spezifischer Dosen Heparin wurde am Auge der Maus, im Vergleich zu Placebo und Cromoglicinsäure, getestet, nach Behandlung mit C 48/80.
Wirksamkeitskriterien waren:
- - Mastzelldegranulation
- - Anzahl infiltrierender Zellen
- - Phagozytische Aktivität von neutrophilen Blutkörperchen
- - Gefäßschädigung
- - Perivasculäre Infiltration
- - Interstitiellen Infiltration und Oedementstehung
- - Saure Phosphatase
Die Meßzeitpunkte waren 0 min, 60 min, 120 min, 360 min, und
24 h. Insgesamt wurden 270 Versuchstiere, randomisiert und
verblindet, ausgewertet.
- 1. Bereits am gesunden Mäuseauge zeigte Heparin signifikant bessere Werte als Placebo nach 2 und 6 Stunden, indem die Zahl der degranulierten Mastzellen absank, die der normalen Mastzellen anstieg, ebenso die phagozytische Aktivität neutrophiler Zellen, während kein Unterschied nach 24 Stunden beobachtet werden konnte.
- 2. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin signifikant bessere Werte als Placebo nach 2 und 6 Stunden, während nach 24 Stunden kein Unterschied bezüglich der Mastzellen beobachtet werden konnte.
- 3. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin dosisabhängig signifikant bessere prophylaktische Werte als Placebo nach 1, 2 und 6 Stunden.
- Im Vergleich zu Cromoglicinsäure zeigte Heparin signifikant bessere Werte.
- 4. Am mit C 48/80 behandelten Mäuseauge zeigte Heparin dosisabhängig signifikant bessere therapeutische Werte als Placebo nach 1, 2 und 6 Stunden.
Im Vergleich zu Cromoglicinsäure zeigte Heparin
signifikant bessere Werte.
Vorstehende Ergebnisse belegen eindeutig, daß topisch
verabreichtes Heparin sowohl eine signifikante
prophylaktische Wirkung bei der allergischen Konjunktivitis
entfaltet, als auch wirksam zur akuten Therapie eingesetzt
werden kann. Der vorstehende Befund war auf der Grundlage
des Standes der Technik nicht zu erwarten. Er steht im
Widerspruch zu den vorstehend zitierten Ergebnissen von
Anderson et al., die allenfalls einen antiinflammatorischen
Effekt des Heparins mit erheblicher Wirkungslatenz bei der
allergischen Konjunktivitis vermuten lassen, jedoch
keinerlei Hinweis auf eine akute, bzw. prophylaktische
Wirkung des Heparins ergeben.
Erfindungsgemäß konnte jedoch festgestellt werden, daß
Heparin gerade bei dem akuten Geschehen, bei der antikörper
vermittelten Reaktion vom Typ III eine signifikante Wirkung
entfaltet und somit zur Prophylaxe und zur Soforttherapie
der allergischen Konjunktivitis verwendet werden kann.
Claims (4)
1. Verwendung von Heparin, oder seiner pharmakologisch
verträglichen Salze, zur Prophylaxe und akuten Therapie
der allergischen Konjunktivitis.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Heparin in
flüssiger oder fester Dosierungsform vorliegt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Heparin in
Form von Augentropfen, oder eines Augensprays, mit oder
ohne Adjuvantien oder Konservierungsstoffe vorliegt.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Heparin in
Form einer Salbe oder eines Gels mit oder ohne
Adjuvantien oder Konservierungsstoffe, vorliegt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1995147972 DE19547972A1 (de) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE1995147972 DE19547972A1 (de) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19547972A1 true DE19547972A1 (de) | 1997-07-10 |
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ID=7780904
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DE1995147972 Ceased DE19547972A1 (de) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | Heparin zur Prophylaxe und akuten Therapie der allergischen Konjunktivitis |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19547972A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001037846A1 (en) * | 1999-11-26 | 2001-05-31 | Wadell Goeran | Method and composition for the treatment of adenoviral ocular infections |
WO2003053452A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Heparin-haltiges ophthalmikum |
-
1995
- 1995-12-21 DE DE1995147972 patent/DE19547972A1/de not_active Ceased
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JP2001151701A (ja) * | 1999-11-26 | 2001-06-05 | Goeran Wadell | アデノウイルス眼性感染の治療のための方法および組成物 |
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JP2005513106A (ja) * | 2001-12-12 | 2005-05-12 | ウーアザファルマ アールツナイミッテル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント カンパニー カーゲー | ヘパリンを保有する眼薬剤 |
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