DE1954711A1

DE1954711A1 - Uracilderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1954711A1
Application number: DE19691954711
Authority: DE
Inventors: Yoshitaka Iwane; Shigeo Senda
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-10-30
Filing date: 1969-10-30
Publication date: 1970-05-21
Also published as: DE1954711C3; CH527199A; DE1954711B2

Description

Uracilderivate und Verfahren zur Herstellung derselben Die Erfindung betrifft Uracilderivate und Verfahren zur Herstellung derselben, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von bekannten Uracilderivaten der Formel wobei X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoff- und einem Halogenatom besteht und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht.
Die Erfindung betrifft ferner Uracilderivate der Formel wobei X und R wie vorstehend definiert sind, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Uracilderivate.
Die neuen Uracilderivate der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Derivaten der Formel I, die als Herbizide wegen ihrer Herbizidwirkung bekannt sind.
In der japanischen Patentanmeldung Nr. 12 774/1967 ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 beschrieben; hierbei wird ein monosubstituierter Harnstoff der nachstehenden Formel m mit einem Azetessigester kondensiert; sodann wird - falls erforderlich - das resultierende Kondensationspr odukt halogenisiert.
R-CH2NHCONH2 (m) In der vorstehenden Formel m ist R wie vorstehend definiert.
Das vorgenannte Verfahren weist den Nachteil auf, daß es ein teueres Ausgangsmaterial, nämlich Azetessigester, benötigt. Nachteilig ist ferner, daß die Ausbeute des gewünschten Produktes niedrig und nicht konstant ist.
Das genannte Verfahren ist demzufolge nicht geeignet, den steigenden Bedarf an den genannten Uracilderivaten zu befriedigen.
Ausgehend von den vorgenannten Nachteilen, soll deshalb erfindungsgemäß ein Verfahren in Vorschlag gebracht werden, welches die Herstellung der Verbindung der Formel I in großen Mengen, mit niedrigen Kosten und un- * ter Verwendung eines jederzeit verfügbaren, billigen Ausgangsmaterials ermöglicht. Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel II mit einer konstanten und hohen Ausbeute dadurch hergestellt werden können, daß ein monosubstituierter Harnstoff der Formel m mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines wuserentziehenden (dehydratisierenden)-kondensierenden Agens zur Reaktion gebracht wird. Sodann wird, wenn die Verbindung,in der X ein Halogen darstellt, gewünscht wird, das resultierende Kondensationsprodukt mit einem geeigneten halogenisierenden Agens halogenisiert. Durch eine Carbayllerung durch Erwärmung der neuen Verbindungen der Formel II werden sodann die Verbindungen der Formel I sehr einfach und ohne Nebenprodkte (quantitativ) hergestellt.
Das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein monosubstituferner Harnstoff der Formel II mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines wasserentziehenden (dehydratisierenden)-konden sierenden Agens zur Reaktion gebracht wird, daß, falls erforderlich, das resultierende Kondensationsprodukt zu einer Verbindung,in der X ein Halogen ist, halogenisiert wird und daß das so erhaltene 6-Carboxymethyluracilderivat zur Herstellung der gewiinschten Verbindung der Formel 1 thermisch decarboxyliert wird.
Die Erfindung betrifft ferner das neue Uracilderivat der Formel 11, das als wertvolles Zwischenprodukt zur einfachen Herstellung der Verbindung der Formel 1 in hoher Ausbeute dient.
Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung sind aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
Bei der ersten Stufe des erflndungsgemäßen Verfahrens werden ein monosubstituierter Harnstoff und Zitronensäure oder ein Salz hiervon einem dehydratisierenden-kondensierenden Agens unter Kühlen zugegeben. Die Mischung wird sodann sorgfältig gerührt. Bei der vorgenannten Reaktion tritt eine Zyklisierung und Ringbildung auf, die so zu verstehen ist, daß die Zitronensäure oder das Salz hiervon zuerst dehydratisiert und sodann mit dem monosubstituierten Harnstoff zur Bildung eines Ringes kondensiert werden. Bei fortschreitender Reaktion wird die Bildung von Kohlenmonoxyd beobachtet. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise auf ca. - 100C während der Zeit eingestellt, zu der die Ausgangsstoffe dem dehydratisierenden-kondensierenden Agens zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise gesteigert, indem das Reaktionssystem gegen das Ende der Reaktion allmählich erwärmt wird. Es zeigt sich Im allgemeinen eine nennenswerte Bildung von Kohlenmonoxyd bei einer Reaktionstemperatur von ca. 30 bis ca. 60°C; deshalb ist eine Reaktionstemperatur von mehr als 800C nicht erwünscht. Als Salze der Zitronensäure werden erfindungsgemäß bevorzugt Kalium- und Natriumsalze benutzt. Als dehydratislerendes-kondensierendes Agens werden bevorzugt kondensierte Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Polyphosphorsäure usw. benutzt. Um die Verbindung der Formel I - hierin stellt X ein Halogenatom dar - zu erhalten, wird ein halogenisierendes Agens der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Reaktionsflüssigkeit oder einer Ladung des isolierten Produktes in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Wasser usw.) zugegeben und die Reaktion zur Halogenisierung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. DaserfindungsgemäßbenutzteHalogenisierungsagens weist bevorzugt folgende Stoffe auf: freies Halogen oder eine das freie Halogen enthaltende Lösung, eine Halogenwasserstoffsäure oder eine Hypohalogensäure und ein Salz hiervon, ein Phosphorhalogenid, ein Sulfurylhalogenid, N-halo-succinimid, N-halo-acetamid usw.. Besonders bevorzugt ist ein freies Halogen. In manchen Fällen wird die Halogenisierung vorteilhafterweise in Gegenwart eines oxydierenden Agens, z. B.
40-60%ige Salpetersäure, Wasser stoffperoxyd, Chlorat usw. durchgeführt.
Ferner können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesium hydroxyd, Calciumhydroxyd usw. dem Reaktionssystem zugegeben werden, um das bei der Halogenisierungsr eaktion gebildete Wasser stoffhalogenid zu entfernen.
Beim Ausführen der zweiten Stufe des erfindungsgemtßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel m, die bei der ersten Stufe erhalten wird, in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, worauf ein Erwärmen folgt. Das Lösungsmittel kann eine organische Base sein, z. B. Dimurlanilin, Methylanilin, Äthylanilin, Anilin, Pyridin, Chinolin, sowie eine Mischung hiervon mit Wasser, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Tetralin, Decalin, Dimethylformamid, Diphenyl, Diphenyläther, Kerosin usw. Die besten Ergebnisse werden Jedoch bei Anwendung der vorgenannten organischen Basen erzielt. Ein Metall oder ein Metallsalz, z. B. ein aktives Kupferpulver, Kupfersulfat usw. können dem Reaktionssystem als Reaktionspromotoren zugegeben werden. Die Reaktion ui rd vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 2000C während einer Zeit durchgeführt, die von wenigen Minuten bis zu einer Stunde reicht.
Der näheren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Ausführungsbeispiele: Beispiel 1 72g wasserfreie Zitronensäure werden langsam 280cm3 15% (Gew. %, dies gilt auch für die nachstehenden Angaben) rauchender Schwefelsäure zugegeben, wobei die Mischung auf unter -1OOC gekühlt wird. Hieran schließt sich ein sorgfältiges Rühren an. Nachdem man die Mischung während 30 Minuten unter Rühren reagieren läßt, wird eine Mischung von 72g wasserfreie Zitronensäure und 58g Äthylharnstoff der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von unter -5°C hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung läßt man während ca. 30 Minuten bei einer Temperatur von unter OOC unter Rühren reagieren. Die Reaktionstemperatur wird allmählich bis auf Raumtemperatur angehoben. Die Reaktionsflüssigkeit wird sodann allmählich in einem Wasserbad bis auf 70°C erhitzt, wo die Reaktion unter Bildung von Kohlenmonoxyd vollendet wird. Nach Vollendung der Reaktion wird die Reaktionsflüssigkeit zur Herstellung von 3 -Butyl- 6- Carboxym ethyluracil abgekühlt. Die so erhaltene Reaktionsflüssigkeit wird in Eiswasser (500g Eis und 1300cm3 Wasser) gegossen.
Nach dem Abkühlen wird tropfenweise eine Mischung von 74, 3g Brom und 100cm3 Essigsäure hinzugegeben, wobei für die Reaktion kräftig gerührt wird. Nach Vollendung der Reaktion werden die gebildeten Niederschläge gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man rohe Kristalle von 5-Bromo-3-Butyl-6-Carboxymethyluracil erhält. Das so erhaltene Carboxymethyluracil wird sodann zu 250cm3 Dimethylanilin hinzugegeben und auf 130 bis 140°C während 7 Minuten erhitzt, wobei die Verbindung fast quantitativ decarboxyliert wird. Nach Beendigung der Decarboxylierung läßt man die Reaktionsmischung abkühlen und gießt sie sodann in verdünnte Salzsäure (bestehend aus 250 cm3 konzentrierter Salzsäure und 1 1 Wasser); es werden 107, 5g Kristalle an gewünschtem 5-Bromo-3-Butyl-6-Methyluracil ausgefällt (Ausbeute 82,5%). Eine Rekristallisierung aus Methanol-Wasser ergibt Kristalle mit einem'8chmelzpunkt von 158-1600C. Das Produkt zeigt keine Schmelzpunkternledrlgung beim Mischen mit einer authentischen Probe.
Beispiel 2 72g wasserfreie Zitronensäure werden langsam zu 210cm3 20isige rauchende Schwefelsäure zugegeben, wobei auf unter -iOOC abgekühlt wird.
Hieran schließt sich ein kräftiges Rühren an. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Mischung von 72g wasserfreie Zitronensäure und 58g Isobutylharnstoff langsam hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wird allmählich bis auf Raumtemperatur gesteigert. Die Reaktionsflüssigkeit wird sodann allmählich in einem Wasserbad bis auf 600C erhitzt. Das Rühren wird unterbrochen, wenn die Bildung von Kohlenmonoxyd aufhört und man läßt die Reaktionsflüssigkeit während ca. 10 Stunden bei einer Temperatur von 600C stehen. Nach Vollendung der Reaktion wird die Reaktionsflilssigkeit abgekühlt und in Eiswasser gegossen, um 3-lsobutyl-6-Carboxy methyluracil niederzuschlagen. Die so erhaltenen Niederschläge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 300cm³ Tetralin hinzugegeben.
Wenn die Mischung während 5 Minuten bei 1800C erhitzt wird, s rd Carboxymethyluracil sehr leicht decarbowliert und man erhält das gewünschte 3-Isobutyl-6-Methyluracil. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle werden gefiltert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 98g (75,1%). Eine Rekristallisierung aus Methanol-Wasser ergibt weiße Nadelkristalle mit einem Schmelzpunkt von 2080C. Das Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung beim Mischen mit einer authentischen Probe.
Beispiel 3 Gemäß Beispiel 1 werden die nachfolgenden Verbindungen aus den nachstehend aufgeführten Reaktionsmitteln hergestellt.
Verbindung Zitronensäure monosubstituier- Ausbeute ter Harnstoff (%) 5 -Bromo- 3-Äthyl - 6- wasserfreie Äthylharnstoff 78. 0 Methyluracil Zitronensäure 5-Bromo-3-lsobutyl-6- II Isobutylharn- 74.5 Methyluracil stoff 5 -Chloro- 3, 6-Dim ethyl- " Methyluracil 71. 7 uracil 5-Chloro-3-Butyl-6- " Butyluracil 68.3 Methyluracil Beispiel 4 Gemäß Beispiel 2 werden die nachfolgenden Verbindungen aus den nachstehend aufgefuhrten Reaktionsmitteln hergestellt.
Verbindungen Zitronensäure monosubstituier- Ausbeute ter Harnstoff (%) 3-Methyl-6-Methyluracil wasserfreie Methylharnstoff 74.2 Zitronensäure 3-Åthyl-6-Methyluracil " Äthylharnstoff 83.0 3-Propyl-6-Methfluracil " Propylharnstoff 78.3 3-Butyl-6-Methyluracil " Butylharnstoff 81. 0 3-Hexyl-6-Methyluracil " Hexylharnstoff 84.5 In jedem einzelnen Anspruch haben R und X in den verschiedenen Strukturformeln die gleiche Bedeutung.

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Uracilderivaten der Formel worin X ein Halogenatom darstellt und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, daß ein monosubstituierter Harnstoff der Formel R- CH2-NHCONH2 mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines dehydratisierenden-kondensierenden Agens zur Herstellung eines 6- Carboxym ethyluracilderivates der Formel zur Reaktion gebracht wird, daß das resultierende Produkt mit einem halogenisierenden Agens zur Herstellung eines 5-Halogen-6-Carboxymethylderivates der Formel halogenisiert wird und daß das 5-Halogen-6-Carboxymethylderivat thermisch decarboxyliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der monosubstituierte Harnstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus n-Butylharnstoff und Isobutylharnstoff besteht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das dehydratisierende-kondensierende Agens aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Schwefelsäure besteht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenisierende Agens freies Halogen ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel, welches aus der aus Dimethylformamid und Dimethylanilin bestehenden Gruppe ausgewählt ist, für die thermische Decarboxylierung des 5 - Halogen- 6- Carboxym ethyluracilderivates benutzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Uracilderivates, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines Uracilderivates der Formel in der R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht, ein monosubstituierter Harnstoff der Formel R-CH2-NHCONH2 mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines dehydratisierenden-kondensierenden Agens zur Herstellung eines 6-CarBymethyluracilderivates der Formel zur Reaktion gebracht wird und daß das resultierende 6-Carboxymethfluracilderivat thermisch decarboxyliert wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das dehydratisierende-kondensierende Agens aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Schwefelsäure besteht.
8. Verfahren gemäß Anspruch ô, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenitierende Agens freies Halogen ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das 1zsungamittel, das zur thermischen Decarboxylierung des 6-Carboxymethyluracilderivates benutzt wird, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylformamid und Tetralin besteht.
10. 5 -Halogen- 6 - Carboxym ethyluracilderivat der Formel wobei X ein Halogenatom darstellt und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht.
11. Verfahren zur Herstellung eines Uracilderivates, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines 5-Halogen-6-Carboxymethyluracilderivates der Formel in der X ein Halogenatom darstellt und R aus der aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ein monosubstituierter Harnstoff der Formel R-CH2NHCONH2 mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines dehydratisierenden-kondensierenden Agens zur Herstellung eines 6-Carboxymethyluracilderlvates der Formel zur Reaktion gebracht wird und daß das resultierende Produkt mit einem halogenisierenden Agens halogenisiert wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das dehydratisierende-kondensierende Agens aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Schwefelsäure besteht.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenisierende Agens ein freies Halogen ist.
14. 6-Carboxymethyluracilderivat der Formel wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht.
15. Verfahren zur Herstellung eines Uracilderivates, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines 6-Carboxymethyluracilderivates der Formel in der R aus der aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ein monosubstituierter Harnstoff der Formel R-CH2NHCONH2 mit Zitronensäure oder einem Salz hiervon in Gegenwart eines dehydratisierenden-kondensierenden Agens zur Reaktion gebracht wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das dehydratisierende-kondensierende Agens aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Schwefelsäure besteht.
17. Verfahren zur Herstellung eines Uracilderivates, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines Uracilderivates der Formel in der X ein Halogenatom darstellt und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe besteht, ein 5 - Halogen- 6- Carboxym ethyluracilderivat der Formel thermisch decarboxyliert wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Halogen-6-Carboxymethyluracilderivat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-Bromo-3-n-Butyl-6-Carboxymethyluracil und 5-Bromo- 3-Isobutyl-6-Carboxymethyluracll besteht.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Decarboxylierung in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylformamid und Dimethylanilin besteht.
20. Verfahren zur Herstellung eines Uracilderivates, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines Uracilderivates der Formel in der R aus der aus einem Wasserstoffatom und einer Alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ein 6-Carboxymethyluracilderivat der Formel thermisch decarboxyliert wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Decarboxylierung in einem Lösungsmittel ausgeftihrt wird, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, dte aus Dimethylformamid und Tetralin besteht.
22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom ist.