DE19539409A1 - Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik - Google Patents
Kontrastmittel für die Nahinfrarot-DiagnostikInfo
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Description
Die Erfindung betrifft mit Polymethinfarbstoffen beladene
kolloidale Systeme, deren Verwendung als Kontrastmittel
in der Nahinfrarot-Diagnostik sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Da biologisches Gewebe eine relativ hohe Durchlässigkeit
für langwelliges Licht des Wellenlängenbereiches von 700
bis 1000 nm besitzt, steht dem Diagnostiker hiermit neben
den modernen bildgebenden Verfahren, wie Röntgen, die
Magnetresonanztomographie oder die Ultraschalldiagnostik,
ein völlig anderes Verfahren zur bildlichen Gewebedar
stellung zur Verfügung.
Dabei kann sowohl die Detektion der nicht absorbierten
Strahlung in Form einer Transmissionsdarstellung als auch
die nach Bestrahlung mit nahinfrarotem Licht emittierte
Fluoreszenzstrahlung gewebespezifische Informationen
liefern.
Das wesentliche Problem bei der Nutzung von nahinfraroter
Strahlung ist die außerordentlich starke Streuung des
Lichtes, so daß selbst bei unterschiedlichen photophysi
kalischen Eigenschaften von einem scharf begrenzten
Objekt und seiner Umgebung sich dieses Objekt nur un
scharf abzeichnet. Das Problem nimmt mit wachsender
Entfernung des Objektes von der Oberfläche zu und kann
als hauptsächlicher limitierender Faktor sowohl bei der
Transillumination als auch bei der Detektion von Fluores
zenzstrahlung angesehen werden.
Zur Verbesserung der Differenzierung zwischen normalem
und erkranktem Gewebe können geeignete Fluoreszenzfarb
stoffe beitragen, die sich im erkrankten Gewebe
(insbesondere Tumoren) anreichern und ein spezifisches
Absorptions- und Emissionsverhalten besitzen. Die durch
Absorption des Farbstoffes bewirkte Änderung des
(gestreuten) eingestrahlten Lichtes oder die durch die
Anregerstrahlung induzierte Fluoreszenz wird detektiert
und liefert die eigentlichen gewebespezifischen Informa
tionen.
Für die Lokalisation und Abbildung von Tumoren wurden
bisher hauptsächlich die für eine Anwendung in der Photo
dynamischen Therapie (PDT) konzipierten Photosensibilisa
toren, u. a. Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine,
Naphthalocyanine, verwendet (Bonnett R.; New photosensi
tizers for the photodynamic therapy of tumours, SPIE Vol.
2078 (1994)). Verbindungen aus den aufgeführten Klassen
haben den gemeinsamen Nachteil, daß sie im Wellenlängen
bereich von 700-1000 nm nicht oder nur gering absorbie
ren. Die photosensibilisierende Wirkung dieser Farbstoffe
ist für ein reines, wirkungsfreies Diagnostikum uner
wünscht. Darüber hinaus besitzen die aufgeführten Farb
stoffe häufig eine geringe Photostabilität.
Im Gegensatz dazu besitzen Farbstoffe aus der Klasse der
Polymethine Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften,
die durch hohe Absorptionskoeffizienten zwischen 700 und
1000 nm und hinreichende Fluoreszenzquantenausbeuten
charakterisiert sind. Die photosensibilisierende Wirkung
der Polymethine ist vernachlässigbar, die Photostabilität
überwiegend sehr hoch.
Durch die Überführung von Fluoreszenzfarbstoffen in
kolloidale Systeme kann eine deutliche Veränderung in
deren pharmakokinetischer Eigenschaften erzielt werden.
Hierdurch kann eine Gewebs- oder organspezifische bzw.
ortsspezifische Anreicherung derart formulierter
Fluoreszenzfarbstoffe erreicht werden.
Darüber hinaus ist zur Applikation in Form wäßriger
Lösungen eine große Hydrophilie der Farbstoffe
erforderlich, um für eine Bildgebung ausreichende Mengen
an Farbstoff in Form wäßriger Lösungen in den Körper
einbringen zu können.
Es ist bekannt, daß die Überführung der Farbstoffe in
kolloide Systeme zu einer Erhöhung der applizierbaren
Dosis führen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein
Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, welches sich in
hohem Maße in den zu untersuchenden Geweben anreichert
und dort unter Ausnutzung nahinfraroter Strahlung nachge
wiesen werden kann.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Schaffung
von Kontrastmitteln gelöst, welche kolloidale, farbstoff
beladene Systeme enthalten, wobei diese Kolloide einen
Größenbereich von 5 nm bis 10 µm aufweisen und mindestens
einen im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm absor
bierenden und/oder fluoreszierenden Farbstoff enthalten.
Zur Definition von Kolloiden siehe Hunnius, Pharmazeu
tisches Wörterbuch, 6. Auflage, Berlin, de Gruyter 1986,
S. 589 f., wobei im vorliegenden Text auch grobdisperse
Systeme mit Teilchengrößen bis 10 µm unter dem Begriff
kolloidale Systeme gefaßt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich kolloidale,
farbstoffbeladene Systeme im Bereich von lokalen Entzün
dungen oder Tumoren anreichern. Diese Anreicherung ist
für die Darstellung der Tumoren oder Entzündungen mit
Hilfe der NIR-Diagnostik hervorragend geeignet.
Überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß die erfin
dungsgemäßen Kontrastmittel von bestimmten Zellen, bei
spielsweise von Kupferzellen der Leber, rasch abgebaut
werden, was zu einer schnellen Abnahme der Kolloidkonzen
trationen im Blut führt, während die Kolloidteilchen,
welche bereits vom Zielgewebe aufgenommen wurden, wesent
lich langsamer abgebaut werden. Dadurch wird das
blutspiegelbedingte Grundrauschen stark reduziert, was
die Darstellungen der Läsionen verbessert und/oder zu
einem früheren Zeitpunkt möglich macht.
Die Erfindung betrifft somit farbstoffbeladene kolloidale
Systeme, enthaltend kolloidale Teilchen einer Teilchen
größe zwischen 5 nm-10 µm, in oder an deren Wände
und/oder Hohlräume Farbstoffmoleküle integriert, adhe
riert bzw. eingeschlossen sind.
Geeignet sind Systeme, bei denen die Farbstoffe in kol
loidale Teilchen integriert sind, die aus bioabbaubarem
partialsynthetischem oder naturidentischem Material
bestehen. Die Eigenschaften und Methoden zur Darstellung
geeigneter kolloidaler Teilchen sind z. B. in J. B.
Boyett, C. W. Davis, Injectable Emulsions and
Suspensions, in: H. A. Liebermann, M. M. Rieger, G. S.
Banker (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems Vol. 2; Marcel Dekker, New York, 1988, p. 379-
416, beschrieben.
Besonders geeignet sind Systeme, bei denen das syntheti
sche, polymere Material aus der nachfolgenden Gruppe
ausgewählt ist: Poly-ε-caprolacton, Polymilchsäure, Poly
glycolsäure, sowie Copolymere aus Polymilchsäure und
Polyglycolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxyvale
riansäure, sowie Copolymere aus Polyhydroxybuttersäure
und Polyhydroxyvaleriansäure, Polyaminosäuren, Polyal
kylcyanoacrylate, Polyamide, Polyacryldextran, Polyacryl
stärke, Polyacrylsaccharid, Polyacrylamid, Polyester,
Poly(ortho)ester, Polyphosphorene, Copolymere aus Milch
säure und/oder Glykolsäure mit Polyoxyethylen. Als natür
liche oder partialsynthetische biologisch abbaubare
polymere Materialien werden insbesondere Proteine wie
Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder Fibrinogen
sowie Stärken, Dextrane, Chitin und Chitosan bevorzugt.
Besonders geeignet sind auch amphiphile Substanzen, die
entweder den Fluoreszenzfarbstoff in kolloidalen Teilchen
einschließen oder zusammen mit dem Fluoreszenzfarbstoff
kolloidale Teilchen bilden. Bevorzugt sind hier Phospho
lipide, Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester oder
Ether aus Fettalkoholen oder Fettalkoholen und Fettsäu
ren, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder Polyoxyethylen,
Ester oder Ether von Phospholipiden, Fettsäuren, Fettal
koholen mit Polyoxyethylen, Gallensäuren, Derivate des
Sorbitans mit Polyoxyethylen oder Fettsäuren oder Fettal
koholen sowie deren Kombinationen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel enthalten
Kolloide aus Proteinen, wie Albumine, Collagen, Gelatine,
Hämoglobin oder Fibrinogen, oder Stärken und Stärke
derivaten, Dextranen, Chitin oder Chitosan.
Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Kontrastmittel
enthalten Kolloide aus Phospholipiden, Fettsäuren, Fett
alkoholen, Cholesterol, Estern aus Fettalkoholen und
Fettsäuren, Ether aus Fettalkoholen, Zuckerderivaten mit
Fettsäuren oder Polyoxyethylen, Estern oder Ether von
Phospholipiden, Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Poly
oxyethylen, Gallensäuren, Derivaten des Sorbitans mit
Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie
Kombinationen der genannten Stoffe.
Insbesondere bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen
Kontrastmittel, welche Polyester von α-, β-, γ- oder ε-
Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyamino
säuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder
Poly(ortho)ester als Kolloide enthalten.
Die für das erfindungsgemäße kolloidale Nahinfrarotdia
gnostikum verwendeten Farbstoffe zeichnen sich dadurch
aus, daß sie im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm
absorbieren und fluoreszieren, Absorptionskoeffizienten
von ca. 100 000 l mol-1 cm-1 und höher und, soweit Fluo
reszenz erwünscht ist, Fluoreszenzquantenausbeuten größer
5% aufweisen.
Die verwendeten Farbstoffe gehören zur Klasse der Polyme
thinfarbstoffe und sind aus folgender Gruppe ausgewählt:
Cyanin-, Styryl-, Merocyanin-, Squarain-, Oxonolfarbstof fe.
Cyanin-, Styryl-, Merocyanin-, Squarain-, Oxonolfarbstof fe.
Bevorzugt sind Farbstoffe aus der Klasse der Cyaninfarb
stoffe mit Absorptions- und Fluoreszenzmaxima zwischen
700 und 1000 nm und Extinktionskoeffizienten von ca. 140 000
l mol-1 cm-1 und mehr, die einen oder mehrere unsub
stituierte und/oder Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff
enthaltende, verzweigte oder unverzweigte, acyclische
oder zyklische, gegebenenfalls aromatische Kohlenstoff
wasserstoffreste tragen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel enthalten als Farb
stoff einen Cyanin-, einen Styryl-, einen Merocyanin-,
einen Squarain-, einen Oxonolfarbstoff oder ein Gemisch
aus den genannten Farbstoffen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel, welche
einen Farbstoff aus der Klasse der Cyaninfarbstoffe oder
Squarainfarbstoffe enthalten.
Bevorzugt sind ferner erfindungsgemäße Kontrastmittel,
bei denen der Farbstoff mit einem oder mehreren unver
zweigten, verzweigten, cyclischen oder polycyclischen
Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-, Alkinyl-, Polyalkinyl-,
Aryl-, Alkylaryl- oder Arylalkyl-Resten mit jeweils bis
zu 60 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit Halo
genatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkoxycar
bonyl-, Amino-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder Alkoxy-Gruppen
mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert sind
und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hetero
atome aus der Reihe O, N, S oder P unterbrochen und/oder
substituiert sind, substituiert ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Kontrastmittel,
bei denen mindestens ein Farbstoff der allgemeinen Formel
I, II oder III
worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder unter schiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E², -E¹, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe ste hen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R¹, R², R³ oder R⁴ bzw. R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰ unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C- Atome 5- bis 6gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gege benenfalls mit den Resten -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E² substituiert sind,
worin
E¹ und E² gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder un verzweigte C₁-C₅₀-Alkyl-Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cy clische C₅-C₆- oder eine bicyclische C₁₀-Einheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffato me, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsäure ester-, Carbonsäureamid-, Harnstoff-, Thioharn stoff-, Carbamat-, Ether-Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Me thoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₀-Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für einen Rest -E¹ oder für eine C₁-C₄-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder unter schiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E², -E¹, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe ste hen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R¹, R², R³ oder R⁴ bzw. R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰ unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C- Atome 5- bis 6gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gege benenfalls mit den Resten -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E² substituiert sind,
worin
E¹ und E² gleich oder verschieden sind und unab hängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder un verzweigte C₁-C₅₀-Alkyl-Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cy clische C₅-C₆- oder eine bicyclische C₁₀-Einheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffato me, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsäure ester-, Carbonsäureamid-, Harnstoff-, Thioharn stoff-, Carbamat-, Ether-Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Me thoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₀-Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für einen Rest -E¹ oder für eine C₁-C₄-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment
worin
R¹¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE¹E², -OE¹ oder -E¹ oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R¹² für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E¹ steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E¹ und E² die oben angegebene Bedeutung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhän gig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment
R¹¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE¹E², -OE¹ oder -E¹ oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R¹² für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E¹ steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E¹ und E² die oben angegebene Bedeutung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhän gig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment
stehen,
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasser stoff, eine gesättigte oder ungesättigte, ver zweigte oder unverzweigte C₁-C₁₅-Alkylkette, wo bei gegebenenfalls die Reste R¹³ und R¹⁴ unter Ausbildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes mit einander verknüpft sind, stehen, welche gegebe nenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hy droxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbon säureamideinheiten unterbrochen und/oder substi tuiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi schen Kationen
enthalten ist.
worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasser stoff, eine gesättigte oder ungesättigte, ver zweigte oder unverzweigte C₁-C₁₅-Alkylkette, wo bei gegebenenfalls die Reste R¹³ und R¹⁴ unter Ausbildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes mit einander verknüpft sind, stehen, welche gegebe nenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hy droxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbon säureamideinheiten unterbrochen und/oder substi tuiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organi schen Kationen
enthalten ist.
Kationen können Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium,
Gadolinium, sowie Lysin, Glutamin und Methylglutamin
sein.
Farbstoffe mit positiver Gesamtladung liegen bevorzugt
als Iodide, Bromide oder Perchlorate vor.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können ferner minde
stens zwei Farbstoffe enthalten, welche unterschiedliche
photophysikalische und/oder pharmakologische Eigenschaf
ten aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel können zusätzlich in
der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe sowie Verdün
nungsmittel enthalten.
Die Darstellung der Farbstoffe erfolgt nach literaturbe
kannten Verfahren, wie beispielsweise Hamer, F. M., The
Cyanine Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons,
New York, 1964; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11; Anal.
Biochem. 217 (1994) 197-204; Tetrahedron 45 (1989) 4845-
66; Anal. Chim. Acta 282 (1993) 633-641; Dyes Pigm. 21
(1993) 227-234; EP 0 591 820 A1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist
die Verwendung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel für
die In-vivo Fluoreszenz- und Absorptionsdiagnostik im
Nahinfrarotbereich.
Die In-vivo-Diagnose unter Verwendung der erfindungsgemä
ßen Kontrastmittel erfolgt bevorzugt nach intravenöser
Gabe der Substanzen durch Einstrahlung von monochromati
schen Licht aus dem Wellenlängenbereich von 600 bis 1200
nm und der ortsabhängigen Detektion der nicht absorbier
ten Strahlung und/oder der Fluoreszenzstrahlung. Aus den
erhaltenen Daten wird ein synthetisches Bild erzeugt.
Die Darstellung des erfindungsgemäßen Diagnostikums
erfolgt in Anlehnung an die in der Literaturbeschriebenen
Methoden zur Darstellung kolloidaler Teilchen, wobei den
Reaktionsgemischen ein oder mehrere Farbstoffe zugesetzt
werden. Durch die Wahl der Farbstoffkonzentration im
Reaktionssystem kann der Beladungsgrad variiert werden.
Bevorzugt werden die oben beschriebenen organischen
Materialien zusammen mit einem oder mehreren Farbstoffen
in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren,
organischen Lösungsmitteln gelöst und anschließend gege
benenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in
Wasser emulgiert, wobei der Emulsion gegebenenfalls ein
Emulgator zugesetzt werden kann. Das erhaltene kolloidale
System kann anschließend filtriert und gegebenenfalls
durch Trocknungsmaßnahmen, wie z. B. Gefriertrocknung,
stabilisiert werden.
Diese Kontrastmittel werden nach dem Fachmann bekannten
Methoden hergestellt, gegebenenfalls unter Verwendung
üblicher Hilfs- und/oder Trägerstoffe sowie Verdünnungs
mitteln und dergleichen. Dazu gehören physiologisch
verträgliche Elektrolyte, Puffer, Detergentien, Emulgato
ren und Substanzen zur Anpassung der Osmolalität sowie
zur Verbesserung der Stabilität und Löslichkeit, wie
beispielsweise Cyclodextrine. Durch die in der Pharmazie
gebräuchlichen Maßnahmen ist für die Sterilität der
Zubereitungen bei der Herstellung und insbesondere vor
der Applikation zu sorgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
7,6 mg Hexamethylindotricarbocyaniniodid und 0,2 g eines
Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure mit einer
Molmasse von ca. 15000 g/mol werden in 2,5 ml Methylen
chlorid gelöst. Die Lösung wird unter heftigem Rühren in
20 ml einer zuvor 15 Minuten bei 121°C autoklavierten
2%igen Lösung von Gelatine gegeben. Es wird 45 Minuten
lang weitergerührt. Die entstandene Suspension wird in
Portionen à 5 ml in 20 ml fassende Glasgefäße abgefüllt
und direkt mit flüssigem Stickstoff eingefroren. An
schließend wird die gefrorenen Suspension gefriergetrock
net. Nach Resuspendieren einer Portion mit 5 ml 0,9%iger
Kochsalzlösung enthält die Suspension ca. 10¹⁰
Hexamethylindotricarbocyaniniodid enthaltende Teilchen
pro ml mit einer Partikelgröße von ca. 1 bis 10 µm.
Die nach Applikation von 200 µl einer Poly-(L-Lactid
glycolid) -Partikel-Suspension (10¹⁰ Teilchen /ml) mit
verkapseltem Hexamethylindotricarbocyaniniodid (0.6
µmol/ml) durchgeführte Fluoreszenzlichtaufnahme einer
Nacktmaus mit LS174T-Tumor mit einer CCD-Kamera zu Bil
dern, bei welchen nach 24 h die Fluoreszenz hauptsächlich
im Tumorgewebe nachweisbar war (Fig. 1).
Claims (11)
1. Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
enthaltend kolloidale, farbstoffbeladene Systeme,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kolloidpartikel eine
Größe von 5 nm bis 10 µm aufweisen und mindestens ein
im Wellenlängenbereich von 600 bis 1200 nm
absorbierender und/oder fluoreszierender Farbstoff
enthalten ist.
2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Kolloide Polyester von α-, β-, γ-
oder ε-Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate,
Polyaminosäuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide
oder Poly(ortho)ester enthalten.
3. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Kolloide Proteine, wie
Albumine, Collagen, Gelatine, Hämoglobin oder
Fibrinogen, oder Stärken, Dextrane, Chitin oder
Chitosan enthalten.
4. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Kolloide Phospholipide,
Fettsäuren, Fettalkohole, Cholesterol, Ester aus
Fettalkoholen und Fettsäuren, Ether aus
Fettalkoholen, Zuckerderivate mit Fettsäuren oder
Polyoxyethylen, Ester oder Ether von Phospholipiden,
Fettsäuren oder Fettalkoholen mit Polyoxyethylen,
Gallensäuren, Derivate des Sorbitans mit
Polyoxyethylen, Fettsäuren oder Fettalkoholen sowie
Kombinationen der genannten Stoffe enthalten.
5. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Farbstoff ein
Cyanin-, ein Styryl-, ein Merocyanin-, ein Squarain-,
ein Oxonolfarbstoff oder ein Gemisch aus den
genannten Farbstoffen enthalten ist.
6. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein
Farbstoff aus der Klasse der Cyaninfarbstoffe oder
Squarainfarbstoffe enthalten ist.
7. Kontrastmittel nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Farbstoff mit einem oder
mehreren unverzweigten, verzweigten, cyclischen oder
polycyclischen Alkyl-, Alkenyl-, Polyalkenyl-,
Alkinyl-, Polyalkinyl-, Aryl-, Alkylaryl- oder
Arylalkyl-Resten mit jeweils bis zu 60
Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit
Halogenatomen, Hydroxy-, Carboxy-, Aminocarbonyl-,
Alkoxycarbonyl-, Amino-, Aldehyd-, Oxo-, Oxy- oder
Alkoxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
substituiert sind und/oder gegebenenfalls durch ein
oder mehrere Heteroatome aus der Reihe O, N, S oder P
unterbrochen und/oder substituiert sind, substituiert
ist.
8. Kontrastmittel nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens ein Farbstoff der
allgemeinen Formel I, II oder III
worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹₁ -SO₃E¹₁ -SO₂E¹, -SO₂NE¹E², -E¹, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe stehen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R¹, R²₁ R³ oder R⁴ bzw. R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰ unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C-Atome 5- bis 6-gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gegebenenfalls mit den Resten -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E² substituiert sind, worin
E¹ und E² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C₁-C₅₀-Alkyl- Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cyclische C₅-C₆- oder eine bicyclische C₁₀-Einheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffatome, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Carbamat-, Ether- Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Methoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₀- Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für einen Rest -E¹ oder für eine C₁-C₄-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment worin
R¹¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE¹E², -OE¹ oder -E¹ oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R¹² für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E¹ steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E¹ und E² die oben angegebene Bedeutung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment stehen, worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₅-Alkylkette, wobei gegebenenfalls die Reste R¹³ und R¹⁴ unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sind, stehen, welche gegebenenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hydroxy gruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbonsäureamideinheiten unterbrochen und/oder substituiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen enthalten ist.
R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für einen Rest -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹₁ -SO₃E¹₁ -SO₂E¹, -SO₂NE¹E², -E¹, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe stehen, oder wobei an jeweils zwei einander benachbarten Resten R¹, R²₁ R³ oder R⁴ bzw. R⁷, R⁸, R⁹ oder R¹⁰ unter Berücksichtigung der dazwischen liegenden C-Atome 5- bis 6-gliedrige Ringe anneliert sind, welche gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sind und gegebenenfalls mit den Resten -COOE¹, -CONE¹E², -NHCOE¹, -NHCONHE¹, -NE¹E², -OE¹, -SO₃E¹, -SO₂E¹, -SO₂NE¹E² substituiert sind, worin
E¹ und E² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C₁-C₅₀-Alkyl- Kette, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine cyclische C₅-C₆- oder eine bicyclische C₁₀-Einheit formen, stehen, welche durch durch Sauerstoffatome, Schwefelatome, Stickstoffatome, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Carbamat-, Ether- Gruppierungen unterbrochen und/oder substituiert sind, oder für eine Hydroxypolyoxyethylen- oder Methoxypolyoxyethylenkette oder für eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₀- Alkylkette, die durch 1 bis 19 Fluoratome substituiert ist, stehen,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für einen Rest -E¹ oder für eine C₁-C₄-Sulfoalkylkette stehen,
wobei E1 die oben angegebene Bedeutung hat
Q für ein Fragment worin
R¹¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, einen Rest -NE¹E², -OE¹ oder -E¹ oder eine Nitrogruppe bedeutet,
R¹² für ein Wasserstoffatom oder einen Rest -E¹ steht,
b für die Zahl 0, 2 oder 3 steht,
wobei E¹ und E² die oben angegebene Bedeutung haben,
steht,
X und Y gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig voneinander für O, S, -CH=CH- oder ein Fragment stehen, worin
R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₅-Alkylkette, wobei gegebenenfalls die Reste R¹³ und R¹⁴ unter Ausbildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sind, stehen, welche gegebenenfalls durch Sauerstoffatome und/oder durch Hydroxy gruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, Carbonsäureester- und/oder Carbonsäureamideinheiten unterbrochen und/oder substituiert sind,
oder deren Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen enthalten ist.
9. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei
Farbstoffe mit unterschiedlichen photophysikalischen
und/oder pharmakologischen Eigenschaften enthalten
sind.
10. Kontrastmittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 9, zusammen mit den in der Galenik üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen sowie Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung von Kontrastmitteln nach mindestens einem
der Ansprüche 1 bis 10 für die In-vivo Fluoreszenz-
und Absorptionsdiagnostik im Nahinfrarotbereich.
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