DE19525393B4 - Chemisches Verfahren - Google Patents

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DE19525393B4 DE1995125393 DE19525393A DE19525393B4 DE 19525393 B4 DE19525393 B4 DE 19525393B4 DE 1995125393 DE1995125393 DE 1995125393 DE 19525393 A DE19525393 A DE 19525393A DE 19525393 B4 DE19525393 B4 DE 19525393B4
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (I):
Figure 00000001
in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der folgenden Formel (II):
Figure 00000002
in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yl-oxy)phenyl]propansäuremethylester oder (E)-2-[2-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxypropensäuremethylester, die nützliche Zwischenprodukte in der Agrochemie sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, bereit, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der Formel (II), in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird.
  • Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit, wobei bei dem Verfahren:
    • (a) eine Verbindung mit der Formel (III) zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II) protoniert wird, und
    • (b) eine Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird,
    wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  • Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) bereit, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der Formel (III) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  • Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht, bereit, wobei bei dem Verfahren:
    • (a') eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II), einer Verbindung mit der Formel (III) oder eines Gemisches aus Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) umgesetzt wird, und
    entweder
    • (i) das Gemisch mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Methanol freien Umgebung und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird,
    oder
    • (i) die Verbindung mit der Formel (III) in dem Gemisch zur Bildung einer Verbindung mit der Formel (II) protoniert wird, und
    • (ii) die Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base und in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird,
    wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  • Die relativen Mengen der gebildeten Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) hängen sowohl vom pKa-Wert als auch von der Basenmenge ab, die in Schritt (a') verwendet wird.
  • Vorzugsweise liegt die in Schritt (a') verwendete Base in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 0,9, insbesondere 0,001 bis 0,75 (insbesondere 0,005 bis 0,2) Äquivalenten vor. Die in Schritt (a') verwendete Base kann ein Methoxid (z.B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallmethoxid mit der Formel Ax(OCH3)y, in der A für ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall steht und x und y die stöchiometrischen Anforderungen erfüllen, beispielsweise Natriummethoxid, Kaliummethoxid oder Magnesiummethoxid), ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat (z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat), ein Amin mit der Formel R'R''R'''N (in der R', R'' und R''' unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen, z.B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin), ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger Ring (beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol oder Pyridin), der gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl oder NR1R2 (wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen), z. B. N(CH3)2, substituiert ist, ein Ammoniumsalz mit der Formel (R3R4R5R6N+)mX– p (in der R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl oder Benzyl stehen und X für ein geeignetes Anion steht, beispielsweise Hydroxid oder C1-6-Alkoxid (insbesondere Methoxid), und m und p die stöchiometrischen Anforderungen erfüllen), z.B. (C6H5CH2)(CH3)3N+HO–, ein stickstoffhaltiges polycyclisches Ringsystem (beispielsweise Hexamethylentetramin oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan) oder ein basisches Ionenaustauschharz (z.B. Amberlyst A21, DOWEX 1 oder Amberlyst A27 in der Methoxy-Form) sein.
  • Wenn M ein Metall ist, handelt es sich vorzugsweise um ein Alkali- oder Erdalkalimetall, beispielsweise um Natrium, Kalium oder Magnesium. Wenn M ein Gegenion ist, handelt es sich beispielsweise um (C1-6-Alkyl)4N+ (beispielsweise das tetra-n-Butylammonium-Kation).
  • Das Alkyl enthält 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und hat gerade oder verzweigte Ketten. Beispielsweise handelt es sich dabei um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl.
  • Die vorstehenden Verfahren der Erfindung sind in Schema I schematisch dargestellt. In Schema I sind W und M immer wie oben definiert.
  • Eine Verbindung mit der Formel (III) kann gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natrium- oder Magnesiummethoxid, Kaliumcarbonat oder Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, ein aromatischer, aliphatischer oder alicyclischer Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol, ein Xylol, Benzol oder Cyclohexan), ein chloriertes Lösungsmittel wie Halogenbenzol (beispielsweise Chlorbenzol) oder ein Halogenalkan (beispielsweise Dichlormethan), ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, tert-Butylmethylether oder ein verkappter bzw. abgekappter Glycolether) oder ein Ester (vorzugsweise ein Methylester wie Essigsäuremethylester oder Ameisensäuremethylester), N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon) umgesetzt wird. Wenn Methanol als Lösungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 20°C (vorzugsweise –20 bis 10°C) durchgeführt. Wenn ein anderes Lösungsmittel als Methanol verwendet wird (Methanol ist als Reaktant oder Co-Lösungsmittel vorhanden) wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 50°C (beispielsweise bei Raumtemperatur) durchgeführt.
  • Eine von Methanol praktisch freie Verbindung mit der Formel (III) ist erhältlich, indem das Methanol beispielsweise durch Abdampfen, Abdestillieren (vorzugsweise durch Destillation unter verringertem Druck und bei einer Temperatur oberhalb 10°C), durch azeotrope Destillation oder unter Verwendung einer Membran entfernt wird.
  • Eine Verbindung mit der Formel (II) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel (III) unter Verwendung einer Säure (z.B, eine organische Säure (beispielsweise Essigsäure) oder eine Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure)) protoniert wird. Eine praktisch von Methanol freie Verbindung mit der Formel (II) ist erhältlich, indem das Methanol durch Destillation entfernt wird.
  • Alternativ kann eine Verbindung mit der Formel (II) oder (III) oder ein Gemisch daraus hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriummethoxid, Magnesiummethoxid, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin) umgesetzt wird. Im allgemeinen führt eine ionische Base zu einer Verbindung mit der Formel (III), und, sofern weniger als ein Äquivalent einer ionischen Base verwendet wird, entsteht ein Gemisch aus den Verbindungen mit den Formeln (II) und (III).
  • Eine Verbindung mit der Formel (I) kann hergestellt werden, indem 4,6-Dichlorpyrimidin mit einer Verbindung mit der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat) und gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) umgesetzt wird.
  • Alternativ kann eine Verbindung mit der Formel (I) hergestellt werden, indem 4,6-Dichlorpyrimidin mit einer Verbindung mit der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid) umgesetzt wird.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (11 g) wurde in Methanol (100 cm3) aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Natriummethoxid (30%ige Lösung in Methanol, 15,7 g) während 15 min dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unterhalb 10°C gerührt.
  • Die sich ergebende gelbe Lösung wurde zu Eiswasser (400 cm3) gegeben, woraufhin Essigsäure (10 cm3) während 30 min zugegeben und die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Das Methanol wurde durch Vakuumdestillation entfernt, und die Titelverbindung wurde mit Dichlormethan (2 × 200 cm3) extrahiert. Dann wurden die Extrakte vereinigt und mit Wasser (100 cm3) gewaschen. Durch Abdestillation des Dichlormethans ergab sich ein Produkt in Form eines blaßgelben Öls (22,5 g). Durch Reextraktion aus einem Dichlormethan-Wasser-Gemisch ergab sich ein Rohprodukt in Form eines blaßgelben Öls (10,6 g).
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 3,2 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 4,5 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 6,7 – 7,4 (m, 4H); 8,4 (s, 1H) ppm.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines Gemisches aus 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und dessen Natriumsalz.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (4,4 g) wurde in Methanol (40 cm3) aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wurde auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dazu wurde unter Stickstoff eine 30%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,05 cm3, 0,01 Äq.) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unterhalb 10°C 1 h gerührt, und im Anschluß daran ergab die qualitative Analyse durch Hochdruckflüssigkeits chromatographie (HPLC), daß der Umsatz etwa 50 % erreicht hatte. Nach der Aufbewahrung über Nacht in einem Kühlschrank ergab die HPLC-Analyse, daß der Umsatz 80 % erreicht hatte [PS: Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde die Titelverbindung, bei der es sich um ein Natriumsalz handelt, durch die Analyse in die andere Titelverbindung umgewandelt].
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl)propensäuremethylester und (E)-2-[2-Hydroxyphenyl]-3-methoxypropensäuremethylester.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (1,5 g) wurde in Cyclohexan (30 cm3) aufgeschlämmt und unter Stickstoff 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Magnesiummethoxid, das etwas Methanol enthielt (7,3 g, das durch Entfernen des meisten Methanols aus einer 8%igen Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol erhalten wurde), dazugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur beschallt und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt wurde.
  • In den Reaktionskolben wurde dann wäßrige Essigsäure (50 cm3) gegeben, was zu einer leicht exothermen Reaktion führte. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 50 cm3) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen. Durch Abdestillation des Dichlormethans ergaben sich die Titelverbindungen in Form eines Gemisches.
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines Gemisches aus 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und dessen Kaliumsalz.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (5,5 g) wurde in Methanol (50 cm3) unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde auf unterhalb 10°C abgekühlt, woraufhin Kaliumcarbonat (0,70 g, 0,2 Äq.) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur unterhalb 10°C blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (unter Verwendung eines sauren Elutionsmittels) einen etwa 80%igen Umsatz zu den Titelverbindungen ergab.
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]propansäuremethylester.
  • 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester (3,0 g), N,N-Dimethylformamid (60 ml), 4,6-Dichlorpyrimidin (4,0 g), und Kaliumcarbonat (3,0 g) wurden 3 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50°C abgekühlt und filtriert, woraufhin der Rückstand mit N,N-Dimethylformamid (10 cm3) gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschfraktionen wurden vereinigt und unter verringertem Druck bei 80°C/10 mmHg unter Erhalt der Titelverbindung (3,5 g, 76 %) konzentriert.
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]propansäuremethylester.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (5,5 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Inertgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Natriummethoxid (30%ige Lösung in Methanol, 1,24 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie eine 90%ige Umsetzung zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester ergab. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Dimethoxy-2[-2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Natriumsalz nachgewiesen].
  • Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches und der Entfernung des Methanols durch Destillation unter Atmosphärendruck wurden N,N-Dimethylformamid (50 cm3) und im Anschluß daran 4,6-Dichlorpyrimidin (5,2 g) und Kaliumcarbonat (4,8 g) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 60°C gerührt, woraufhin das N,N-Dimethylformamid durch Vakuumdestillation (10 mmHg) bei 80°C entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Toluol extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die Analyse durch vergleichende Gaschromatographie ergab, daß die Titelverbindung mit etwa 51 % Ausbeute vorlag.
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]propansäuremethylester.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2(3H)-on (4 g) wurde in Methanol (40 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Triethylamin (0,4 g, 0,2 Äq.) dazugegeben, und die Temperatur wurde 16 h unterhalb 10°C gehalten. Die sich ergebende gelbe Lösung wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie qualitativ analysiert und ergab einen etwa 80%igen Umsatz.
  • Das Methanol wurde durch Vakuumdestillation unterhalb 10°C entfernt. Dann wurden N,N-Dimethylformamid (10 cm3), 4,6-Dichlorpyrimidin (2,9 g) und Kaliumcarbonat (2,7 g) zu dem Rückstand gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Die qualitative Analyse durch Gaschromatographie ergab einen etwa 85%igen Umsatz (Umsetzung zur Titelverbindung).
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2-[2-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)phenyl]propansäuremethylester.
  • 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester (0,4 g), 4,6-Dichlorpyrimidin (2,8 g) und Kaliumcarbonat (3,0 g) wurden 3 h auf 60°C erhitzt. Die qualitative Analyse durch Gaschromatographie ergab einen über 80%igen Umsatz zur Titelverbindung.
  • Die Beispiele 9 bis 21 veranschaulichen jeweils die Herstellung von 3,3-Dimethoxy-2[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester oder eines Salzes davon.
  • Beispiel 9
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,22 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt und dann vier Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) einen 80%igen Umsatz zur Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 10
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,32 g, 0,1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt und dann vier Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative Analyse durch HPLC einen 80%igen Umsatz zur Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 11
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff- Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Kaliumhydrogencarbonat (2,47 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann fünf Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 76%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Kaliumsalz nachgewiesen].
  • Beispiel 12
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (2,83 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative HPLC einen 4%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. Nach 6tägiger Lagerung unterhalb 10°C zeigte die qualitative HPLC einen 77%igen Umsatz zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester.
  • Beispiel 13
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Imidazol (1,70 g, 1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6 h unterhalb 10°C gerührt und anschließend 6 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen etwa 30%igen Umsatz zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester zeigte.
  • Beispiel 14
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%ige Lösung in Methanol, 1,03 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3,5 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative HPLC einen etwa 80%igen Umsatz zum 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde die Titelverbindung und nicht deren Salz nachgewiesen].
  • Beispiel 15
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Pyridin (0,20 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 5 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (0,5 %) in die Titelverbindung zeigte. Nach 10tägiger Lagerung unterhalb 10°C wurde Pyridin (1,75 g) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann einen Tag unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (0,7 %) in die Titelverbindung zeigte.
  • Beispiel 16
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Hexamethylentetramin (0,35 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 4 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt. Da keine sichtbaren Anzeichen für eine Umsetzung erkennbar waren, wurde zusätzliches Hexamethylentetramin (3,15 g) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann einen Tag unterhalb 10°C aufgewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (1,5%) zur Titelverbindung zeigte.
  • Beispiel 17
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (0,30 g, 0,1 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 3,5 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC die Umsetzung (42%) zur Titelverbindung zeigte.
  • Beispiel 18
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Poly(4-vinylpyridin) (0,50 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 4 Tage un terhalb 10°C aufbewahrt. Da keine nennenswerte Entfärbung des Reaktionsgemisches auftrat, wurde Poly(4-vinylpyridin) (2,0 g) dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 3 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 0,5%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte.
  • Beispiel 19
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Natriummethoxid (0,027%ige (G/V) Lösung in Methanol, 5,0 cm3, 0,001 Äq.) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unterhalb 10°C gerührt und dann 18 h unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 2%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde der 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Natriumsalz nachgewiesen].
  • Beispiel 20
  • Amberlyst A27-Ionenaustauschharz (das 45 Gew.-% Feuchtigkeit enthielt, 4,7 g) wurde mit Methanol (100 cm3) gewaschen und dann mit Natriummethoxid (27%ige Lösung in Methanol) behandelt, bis im Abfluß kein Chlorid mehr nachweisbar war. Das Harz wurde dann mit Methanol (50 cm3) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet.
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (6,3 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wur de Amberlyst-A27-Ionenaustauschharz (wie im vorhergehenden Absatz hergestellt, 2,58 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unterhalb 10°C gerührt, woraufhin die qualitative HPLC einen 85%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Salz nachgewiesen].
  • Beispiel 21
  • 3-(α-Methoxy)methylenbenzofuran-2-(3H)-on (5,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) aufgeschlämmt und unter einer Stickstoff-Schutzgasatmosphäre auf unterhalb 10°C abgekühlt. Dann wurde Amberlyst-A21-Ionenaustauschharz (mit Methanol (100 cm3) vorgewaschen und durch Saugen getrocknet, 5,0 g) dazugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h gerührt und dann 2 Tage unterhalb 10°C aufbewahrt, woraufhin die qualitative HPLC einen 5%igen Umsatz zur Titelverbindung zeigte. [Da das Elutionsmittel für die HPLC sauer war, wurde 3,3-Dimethoxy-2-[2-hydroxyphenyl]propansäuremethylester und nicht dessen Salz nachgewiesen].
  • FORMELN
  • (Wie in der Beschreibung)
  • Schema 1
    Figure 00180001

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (I):
    Figure 00190001
    in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der folgenden Formel (II):
    Figure 00190002
    in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht, mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I):
    Figure 00200001
    wobei bei dem Verfahren: (a) eine Verbindung mit der folgenden Formel (III):
    Figure 00200002
    unter Bildung einer Verbindung mit der folgenden Formel (II):
    Figure 00200003
    protoniert wird, und (b) eine Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I):
    Figure 00210001
    wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der folgenden Formel (III):
    Figure 00210002
    mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel (I):
    Figure 00220001
    in der W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht, wobei bei dem Verfahren: (a') eine Verbindung mit der folgenden Formel (IV):
    Figure 00220002
    mit Methanol in Gegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung mit der folgenden Formel (II)
    Figure 00220003
    einer Verbindung mit der folgenden Formel (III):
    Figure 00220004
    oder eines Gemisches aus Verbindungen mit den Formeln (II) und (III) umgesetzt wird, und entweder (i) das Gemisch mit 4,6-Dichlorpyrimidin in einer praktisch von Methanol freien Umgebung und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird, oder (i) die Verbindung mit der Formel (III) in dem Gemisch zur Bildung der Verbindung mit der Formel (II) protoniert wird, und (ii) die Verbindung mit der Formel (II) mit 4,6-Dichlorpyrimidin in Gegenwart einer geeigneten Base und in einer praktisch von Methanol freien Umgebung umgesetzt wird, wobei W für CH3O2CCHCH(OCH3)2 oder CH3O2CCCH·OCH3 steht und M für ein Metall oder ein anderes geeignetes Gegenion steht.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die in Schritt (a') verwendete Base in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 0,75 Äquivalenten vorliegt.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die in Schritt (a') verwendete Base ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, ein Amin mit der Formel R'R''R'''N (wobei R', R'' und R''' unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen), ein basisches Ionenaustauschharz, ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger Ring, der gegebenenfalls durch NR1R2 (wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen) substituiert ist, ein Ammoniumsalz mit der Formel (R3R4R5R6N+)mX– p wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl oder Benzyl stehen, X– für Hydroxid, Chlorid, Bromid, Nitrat oder Sulfat steht, und m und p die stöchiometrischen Anforderungen erfüllen) oder ein stickstoffhaltiges polycyclisches Ringsystem ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Base Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Imidazol, 4-(Dimethylamino)pyridin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan ist.
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