DE1947948C3 - Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-I^.S-thiadiazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-I^.S-thiadiazolderivatenInfo
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Description
in der R1 einen niederen Alkylrest, einen nieder-Alkoxyäthylenoxyrest,
einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, R2 ein Wasserstoffatom, ein
Alkalimetall oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls und R3 Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl
bedeutet, durch Umsetzung von 4-substituierten 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolen der allgemeinen Formel
II
R1-O-C-
-C-Cl
Il
(H)
in der R1 wie oben angegeben definiert ist, mit SuIfanilamid
oder N4-nieder-Alkanoylsulfanilamid bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels
und von Alkaliverbindungen als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls anschließendes
Ansäuern des Reaktionsproduktes und/oder Abspaltung der Alkanoylgruppe durch Verseifen,
dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung von 1 Mol Chlorthiadiazolverbindung der
allgemeinen Formeln 1 Mol Sulfanilamid bzw.
N4 - nieder - Alkanoylsulfanilamid und maximal 1,2 Mol Alkali- oder Erdalkalihydroxyde und/oder
-carbonate angewendet werden und die Umsetzung bei Temperaturen von 115 bis !6O0C in Gegenwart
von Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel
und unter laufender Entfernung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines über 100°C,
aber unter dem Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Amids siedenden Wasserschleppmittels
durchgeführt wird.
Es ist bekannt, daß Sulfanilamido-l,2,5-thiadiazolderivate der allgemeinen Formel I
R,
50
55
R1O-C C-N-SO3
Il Il
N N
60
(D
in der R1 einen niederen Alkylrest, einen niederen
Alkoxyäthylenoxyrest, einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, R2 ein Wasserstoffaiom, ein Alkalimetali
oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls und R3 Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl bedeutet, therapeutisch
wertvolle Eigenschaften besitzen. So ist z. B. in der österreichischen Patentschrift 2 33 004 beschrieben,
daß 4-Äthoxy bzw. Methoxy-3-sulfanilamido-l,2,5-thiadiazol
wertvolle Sulfonamide mit guter antibakterieller Wirkung sind, die sich besonders
durch gutes Eindringungsvermögen in das Innere von Organen, z. B. Augen, auszeichnen, in der österreichischen
Patentschrift 2 40 853 wird über die guten antibakteriellen Eigenschaften von Sulfonamiden der
allgemeinen Formel I berichtet, in denen R1 einen nieder-Alkoxy-äthylenoxyrest darstellt, und die österreichische
Patentschrift 2 66125 gibt darüber Auskunft, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R1 ein niederer Alkenyl- oder Alkinylrest ist, neben einer guten antibakteriellen Wirkung auch eine
gute Wirkung gegen Coccidiose entfalten.
Zur Herstellung dieser Verbindungen bot sich zunächst von den klassischen Sulfonamidsynthesen der
Weg über die Kopplung von N4-acyliertem Sulfanilsäurechlorid
mit dem Aminoheterocyclus an, der im Prinzip durch die USA.-Patentschrift 23 58031 geoffenbart
ist. Dies deshalb, weil das 3-Amino-1,2,5-thiadiazol
und dessen 4-substituierte Derivate in guten Ausbeuten durch hydrolytische Spaltung von Diketothiapurinen
zugänglich waren (österreichische Patentschrift 2 30885), im Gegensatz zum 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol
und dessen ^-substituierten Derivaten. Durch die in J. Org. Chem., 32, 1967, 2823ff.,
von W e i η s t ο c k et al. beschriebene Totalsynthese von 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolderivaten war jedoch auch
die Umsetzung von 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolen, die in 4-Stellung durch R1O (wobei R1 die obengenannte
Bedeutung aufweist,) substituiert sind, mit Sulfanilamid interessant geworden. Wie der französischen
Patentschrift ! 5 03 797 bzw. der österreichischen Patentschrift 2 66 125 zu entnehmen ist, war es bei diesem
Syntheseweg zur Erzielung halbwegs guter Ausbeuten notwendig, auf 1 Mol Chlorthiadiazol mindestens
einen 1 molaren Überschuß an Sulfanilamid, aber auch bis zu 5 Mol dieser Verbindung pro Mol Chiorthiadiazol
und mindestens 1 Moläquivalent eines säurebindenden Mittels als Überschuß, in erster Linie
Kaliumcarbonat, einzusetzen, wobei bei Temperaturen von 80 bis 200cC, vorzugsweise 110 bis 175° C,
kondensiert wird. Als Standardregel ist die Umsetzung von 1 MoI Chlorthiadiazol mit 3 MoI Sulfanilamid und
Mol Kaliumcarbonat bei 145 C anzusehen. Trotz dieses hohen Überschusses an Sulfonamid, der das
Verfahren wirtschaftlich stark belastet, lassen die Ausbeutein zu wünschen übrig, die mit 56%, bezogen auf
eingesetztes Chlorthiadiazol, d. h. nicht einmal 20%, bezogen auf eingesetztes Sulfanilamid, angegeben
werden.
überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß bei der Umsetzung von entsprechend substituierten
Chlorthiadiazolen mit Sulfanilamid oder dessen N4-Acylderivaten zwecks Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I der wirtschaftlich stark belastende Überschuß an Sulfanilamid und an
säurebindendem Mittel % ermieden werden kann und es möglich ist, trotz Umsatz in äquimolaren Mengen
Ausbeuten an den Verbindungen der allgemeinen Formel I von rund 80% der Theorie, bezogen auf beide
Einsatzprodukte, zu erhalten, wenn die Reaktion in bestimmten Lösungsmitteln durchgeführt und wäh-
rend der Reaktion laufend das Wasser mit Hilfe von
bestimmten 'Wasserschleppmitteln entfernt wird.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-l,2,5-thiadiazolderivaten
der allgemeinen Formel I
NHR3
U)
U)
in der R1 einen niederen Alkylrest, einen nieder- ,s
Alkoxyäthylenoxyrest, einen niederen Alkenyl- oder Alkinylrest, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall
oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls und R3 Wasserstoff oder nieder-Alkanoyl bedeutet, durch
Umsetzung von 4-substituierten
diazolen der allgemeinen Formel II
diazolen der allgemeinen Formel II
-
UI)
in der R1 wie oben angegeben definiert ist, mit Sulfanilanäd
oder N4-nieder-Alkanoyl-sulfanilamid bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels und von Alkaliverbindungen als säurebindendes Mittel
und gegebenenfalls anschließendes Ansäuern des Reaktionsproduktes und/oder Abspaltung der Alkanoylgruppe
durch Verseifen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zur Umsetzung von 1 Mol Chlorthiadiazolverbindung
der allgemeinen Formel II1 Mol Sulfanilamid bzw. N4-nieder-Alkanoylsulfanilamid
und maximal 1,2 Mol Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und/oder -carbonate angewendet werden und die
Umsetzung bei Temperaturen von 115 bis 1600C in
Gegenwart von Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel
und unter laufender Entfernung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines über 1000C, aber
unter dem Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Amids siedenden Wasserschleppmittels durchgeführt
wird. Eine Erhöhung der Sulfanilamidmenge ist nicht erforderlich und führt nur zu Verunreinigungen.
Da die Umsetzung in ausreichend guter Geschwindigkeit praktisch vollständig vor sich geht,
ist es nicht nötig, eine höhere Temperatur als 16O0C
anzuwenden. Im Gegenteil, es hat sich gezeigt, daß höhere Temperaturen von nachteiligem Einfluß
auf die Reinheit des Verfahrensproduktes sind.
Besonders reine Produkte und trotzdem optimale Ausbeuten werden erhalten, wenn Reaktionstemperaturen
von 125 bis 135° C eingehalten werden.
Als Wasserschleppmittel können Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder eine zwischen 100 und 1400C siedende
Benzinfraktion verwendet werden. Die Menge des Wasserschleppmittels soll nicht zu hoch gewählt
werden, einmal, um eine Entmischung des Reaktionsgemisches möglichst zu vermeiden, und außerdem,
um die erwünschte Reaktionstemperatur zu halten; was vor allem dann zu beachten ist, wenn das Wasserschleppmittel
erheblich tiefer siedet, als die Reaktionstemperatur beträgt, die im Reaktionsgefäß einzuhalten
ist. Zweckmäßig soll gerade so viel Wasserschleppmittel eingesetzt werden, daß bei laufender Wasserabscheidung
ein konstanter Rückfluß an Schleppmittel aufrechterhalten wird.
Als säurebindende Mittel haben sich Alkalicarbonate, alsu Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat sehr
gut bewährt. Es können aber auch Alkalihydroxyde oder Calciumcarbonat mit Erfolg eingesetzt werden.
Das Ende der Reaktion kann durch das Aufhören der Wasserabscheidung erkannt werden. In der Regel
werden 3 bis 8 Stunden zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung benötigt.
. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist sehr einfach, da nennenswerte Mengen an unveränderten
Ausgangsmaterialien nicht entfernt werden müssen. Es empfiehlt sich, zunächst das Wasserschleppmittel
mit Wasserdampf auszublasen, bevor das Reaktionsgemisch zur Fällung des Sulfonamide angesäuert
wird. Will man vorhandene N4-Acylgruppen abspalten, so kann dies gleichzeitig mit der Entfernung des
Wasserschleppmittels geschehen, indem das Gemisch mit Natronlauge erhitzt wird. Aus dieser alkalischen
Lösung kann entweder direkt das Salz ausgefällt werden oder aber das Gemisch zwecks Freisetzung des
freien Sulfonamids der allgemeinen Formel I angesäuert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand der folgenden Beispiele noch näher erläutert werden.
164,0 g 3-ChIOr^aUiOXy- 1,2,5-thiadiazol werden
mit 172,2 g Sulfanilamid, 166,0 g K2CO3, 73 g Dimethylformamid
und 40 ml Toluol 8 Stunden auf 1300C erhitzt. Mit Fortschreiten der Reaktion beginnt
die Innentemperatur zu sinken. Durch Ablassen von Toluol aus dem Wasserabscheider wird die Temperatur
zwischen 125 und 1300C gehalten. Im ganzen werden 27 ml eines Wasser-Amingemisches abgeschieden
(59% H2O-Gehalt). Nach Beendigung der Reaktion wird mit 500 ml heißem H2O verdünnt und
mit 30 ml HCl konz. neutralisiert. Das Toluol wird mit Wasserdampf abgeblasen, die Reaktionslösung gekühlt
und in verdünnte Salzsäure eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird der Niederschlag abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 279,7 g 4-Athoxy-3-(4'-amino-benzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol,
das entspricht einer Ausbeute von 93,1% der Theorie.
Durch Umfallen mit wäßrigem Ammoniak und Salzsäure erhält man 250 g 4-Äthoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-
1,2,5-thiadiazol (83% der Theorie) vom Schmelzpunkt 124 bis 126° C.
164g 3-Chlor-4-äthoxy-l,2,5-thiadiazol, 172 g Sulfanilamid.
166 g K2CO3 und 73 g Dimethylformamid
werden mit 40 ml Xylol bis zum Rückflußkochen erwärmt. In 41Z2StUHdCn scheiden sich 35,5 ml eines
Wasser-Amingemisches ab. Nach Aufhören der Wasserabscheidung wird mit 500 ml heißem Wasser versetzt
und mit konz. HCl neutralisiert. Das Xylol wird mit Wasserdampf übergetrieben und die abgekühlte
Reaktionslösung in verdünnte Salzsäure eingetragen. Der ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 278,2 g 4-Äthoxy-3-(4'-aminobenzolsuI-fonamido)-1,2,5-thiadiazol,
das sind 90,8% der Theorie.
164 g S-Chlor^-äthoxy-lAS-thiadiazol, 234 g
4-Acetylsuiranilamid, 166 g K2CO3 und UOg Dimethylformamid
werden mit 40 ml Toluol unter Rühren 4 Stunden auf 1300C erhitzt. Es scheiden
sich 24,5 ml eines Wasser-Ammgemisches ab. Nach Beendigung der Reaktion werden dem Reaktionsgemisch 600 ml 20%ige NaOH zugesetzt und 3 Stunden
zum Sieden erhitzt, wobei die N4-Acetylaminogruppe verseift wird. Gleichzeitig wird das Toluol mit
Wasserdampf übergetrieben. Nach Beendigung der Verseifung wird abgekühlt und die alkalische Lösung
in verdünnte Salzsäure eingetragen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 264 g 4-Äthoxy-3-(4'-aminobenzoI-sulfonamido)-!,2,5-thiadiazol,
das sind 87,9% der Theo-
15 ml HCl konz. neutralisiert und das Toluol mit Wasserdampf abdestilliert. Sodann wird mit konz.
HCl angesäuert, abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 130,6 g rohes 4-Methoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol,
das sind 91,4% der Theorie.
Nach Reinigung, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man in 81 %iger Ausbeute4-Methoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol
vom Schmelzpunkt 148 bis 1500C.
Auf analoge Weise können folgende 4-Alkoxy-3-(4'-aniinobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazole
hergestellt werden.
208 g S-ZyyÄ
172 g Sulfanilamid, 166 g K2CO3 und 73 ml Dimethylformamid werden mit 40 ml Toluol 7 Stunden auf 130° C erwärmt. Dabei scheiden sich 30 ml eines Was- «er-Ammgemisches ab (62% H2O-Gehalt). Nach Beendigung der Reaktion wird 500 ml heißes H2O zugegeben, das Gemisch mit konz. HCl auf pH 7 eingestellt und das Toluol sowie nicht umgesetztes 3-Chlor-4-0-äthoxyäthoxy-l,2,5-thiadiazol mit Wasserdampf abgeblasen. Sodann wird mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, das Gemisch abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in wäßriger Salzsäure suspendiert. Das unlösliche Produkt wird dann abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
172 g Sulfanilamid, 166 g K2CO3 und 73 ml Dimethylformamid werden mit 40 ml Toluol 7 Stunden auf 130° C erwärmt. Dabei scheiden sich 30 ml eines Was- «er-Ammgemisches ab (62% H2O-Gehalt). Nach Beendigung der Reaktion wird 500 ml heißes H2O zugegeben, das Gemisch mit konz. HCl auf pH 7 eingestellt und das Toluol sowie nicht umgesetztes 3-Chlor-4-0-äthoxyäthoxy-l,2,5-thiadiazol mit Wasserdampf abgeblasen. Sodann wird mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, das Gemisch abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in wäßriger Salzsäure suspendiert. Das unlösliche Produkt wird dann abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 323 g 4-/?-Äthoxyäthoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazolmonohydrat,
das sind 89,1% der Theorie.
Nach Umfallen aus wäßrigem Ammoniak und Essigsäure erhält man in 80%iger Ausbeute 4-/?-Äthoxyäthoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazolmonohydrat
vom Schmelzpunkt 64 bis 660C.
75,0 g 3-Chlor-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol, 86,0 g
Sulfanilamid, 83,Og K2CO3 und 37,0 ml Dimethylformamid
werden mit 20 ml Toluol 6 Stunden auf 125 bis 130° C erwärmt.
Dabei scheiden sich 14 ml eines Wasser-Amingemisches ab. Nach beendeter Reaktion werden 250 ml
H2O dem Gemisch hinzugefügt. Dieses wird dann mit
| Ri | Ausbeute | Fp. |
| (%) | C-Cj | |
| CH3-CH2-CH2- | 73,0 | J 56—157 |
| CH3 — CH2 — CH2 — CH2- | 74,6 | 186—187 |
| CH3 | ||
| CH-CH2- CH3 |
75,0 | 179—182 |
| CH3-O —C2H4- | 82,0 | 120—121 |
Analog wie im Beispiel 1 ausgeführt werden 164,6 g S-Äthoxy^-chlor-l,2,5-thiadiazol, 172,2 g Suifanilamid,
165,8 g Kaliumcarbonat, 87 g N,N-Dimethylacetamid und 50 ml Toluol bei 125 bis 130° C zur
Umsetzung gebracht, wobei sich 19 ml Wasser-Amidgemisch (mit einem Wassergehalt von 86%) abscheiden.
Nach der wie im Beispiel 1 angeführten Aufarbeitung des Ansatzes werden 269,8 g (entsprechend
einer Ausbeute von 90%) 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol
erhalten.
Analog wie im Beispiel 6 werden 82,3 g 3-Äthoxy-4-chlor-l,2,5-thiadiazol,
86,1 g Sulfanilamid, 82,9 g Kaliumcarbonat, 89,6 g Hexamethylphosphorsäuretrisamid
und 20 ml Toluol umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 103,3 g 3-Äthoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol
entsprechend einer Ausbeute von 68,8% erhalten.
Claims (1)
1947
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolderivaten
der allgemeinen Formel I
R1O-C -C-N-SO2-^V-NHR3
N N (D
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691947948 DE1947948C3 (de) | 1969-09-22 | Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-I^.S-thiadiazolderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691947948 DE1947948C3 (de) | 1969-09-22 | Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-I^.S-thiadiazolderivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1947948A1 DE1947948A1 (de) | 1971-04-22 |
| DE1947948B2 DE1947948B2 (de) | 1975-09-25 |
| DE1947948C3 true DE1947948C3 (de) | 1976-05-13 |
Family
ID=
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