DE1944404A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-on-Derivaten und neue Benzodiazepin-2-on-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-on-Derivaten und neue Benzodiazepin-2-on-Derivate

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DE1944404A1
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Toru Masuda
Kanji Meguro
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Description

Köln, den 28.8.1969 Ll/Ax/Hz
Tmktda Chemical IndustrIte, Ltd.,
ZT, Doahomachi g-choma» Higashi-tcu« Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von BenzodJ»epin-2-on-Derivaten und neue Benzodlazepin-2-on-Derivate
Die Erfindung betrifft ein neues, großtechnisch vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-on-iJerivaten der allgemeinen Formel
(I)
worin E^ ein Wasserstoff atom oder ein niederer Alkylrest ist und die Benaälringe X und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Irifluormethyl, Halogen, i-lkyl und. iJLkoxy enthalten können.
Die Erfindung umfaßt ferner neue -i-Alkyl-2-hydroxybenzodiazepinderivate der allgemeinen formel
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in. der III ein niederer Alkylrest ist und die -^.-nsolrixij-'e A und 3 die ooen genannten oubstituemfcen ^ntiiaiten können. xjiese neuen .derivate sind nicht r.jr als Zv/i^cherir.x'o^ukte fur das Verfahren gemäß der j^r-fiaduiig, ^oniex*n aucu als Tranquilizer, oedativa usw. ge-iiijnet»
Jas Verfahren gemäii der xurfindung "vird aurchi-eXuhrx, indem man S-Amino-a-phenylbenzylidenaffiinoacetjalderiTrate der allgemeinen Formel
-NHH.
(III)
in der Η,- die oben genaaaite Bedeutaing lm.t unA ^ ei» niederer Alkylrest ist und die Jenzolrimge A und B die· oben genannten Subs ti tuenden ent halten kSnnenij einer reaktion unterwirft, wodnccJi^ 2-der allgemeinen Formel
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BAD ORIGINAL
-ο-
Gebildet werden, die 2-Alkoxybenzodiazepinderivate (IY) der iiydrol/se Tum1fcerv:irf t, wodurch 2-I.ydroxybenzoiiazepinivcte (/) erhalten worden
OH
(Y)
!5 und die L-Iiydxoxybenzodiazepinlerivate (V) oxydiert, v;o-•.urcii die gewünschten Benzodiazepin-2-on-Jerivate (I) erwerden..
Als niederer AlkyXrest, für den xc, in den vorstehenden allgemeinen Formeln, steht, kommen oeispielsweise ...ethyl, ΊΟ Äthyl, iroprl, Isopropyl, Butyl, sek.-Jutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, öyclopentyl und Cyclohexyl in irage. hiervon werden i^etiijl— msA ^thylreste bevorzugt. iJie jienzoli'inge Δ und 3 können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z«3« liitro, Trifluormethyl, Halogen (Ghlor, Brom, Fluor1 'and. Jod), Alkyl (z.B. ...ethyl, Äthyl, Iropyl, Isopx'opyl, jixityl oder sek.-Butyl) und Alkoxy (z.B. ^ethoxy, ..Ji-thoxy, rropoxy und Butoxy) enthalten. Als niederer Allcylrest, für den Sp steht, werden Alkylreste mit bis zu 6 O-AtOEien ^evojrzagrfc, s.3. ...eth3rl, Äthyl, Propyl, -^utyl,
^O Pentyl und Hexyl. -
Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der ürfindung vex^wensteten 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetalderivat-e (III) können fast: quantitativ hergestellt werden, indem beispielsweise Yex^bindungen- der allgemeinen i'ormel
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BAD ORIGINAL
in der H1 beispielsweise ein Wasserstoffstom, ein Alkylrest oder Hydroxyalkylrest ist, mit einem Aminoacetal der Formel
umgesetzt v/erden.
In der ersten .Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung; werden 2-Amirio-a-phenylbenzylidenaminoaeetalderj.vate (III) einer Hingschlußreaktion unterworfen. Die lüngschlußreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure und eines nicht-wJnsrigen Lösungsmittels durchgeführt. Als Säuren eignen sich für die Itingschlußreaktion anorganische Säuren (z.B.Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäuren und organische Säuren wie Carbonsäuren (z.B. iissigeäuret Trif luoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure) und Sulfonsäuren (z.B» Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure). Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 5 bis 10 Mol/Mol der 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetalderivate (III) verwendet.
Als Lösungsmittel eignen sich für die Hingschlußreaktion beispielsweise Alkohole wie Methanol und iithanol· Die Ringschlußreaktion wird im allgemeinen unter Erhitzen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, jedoch kann die Reaktion auch bei Raumtemperatur vonstatten gehen.
Die hierbei gebildeten 2-Alkoxybenzodiazepinderivate <$T) werden dann hydrolysiert. Die Hydrolyse läßt sich durch Behandlung der 2-Alkoxybenzodiazepinderivate (IV) mit Wasser leicht durchführen. Im allgemeinen werden die 2-Alkoxy-
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benzodiazepinderivate (IV) ohne Isolierung unmittelbar der Hydrolyse unterworfen, d.h. durch Zusatz von ./asser zum üeaktionsgemisch der vorherigen Stufe..
Die gebildeten 2-Hydroxybenzodiazepinderivate (V) können in Form von Säureadditionssalzen (z.B. in Form des Hydrochloride oder Sulfats) isoliert werden. Das ueaktions^emisch selbst kann jedoch auch direkt der anschließenden Stufe ohne Abtrennung der Verbindung (V) unterworfen werden.
In der letzten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wenden 2-Hydroxybenzodiazepinderivate (V) der Oxydation unterworfen, wodurch die Hydroxylgruppe in 2-£tellung zu einer Oxogruppe oxydiert wird. Die Oxydation wird im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, die für die Umwandlung der Hydroxylgruppe von sekundären Alkoholen in die entsprechende Carbonylgruppe üblich sind. Vorzugsweise wird die Oxydation beispielsweise unter Verwendung eines Oxydationsmittels wie Chromtrioxyd* Dichromatsalze usw. in Gegenwart eines Lösungsmittels wie üLsessig, wässrige Essigsäure» Pyridin, wässriges Pyridin usw. durchgeführt. Wenn die Oxydation in einem wässrigen !lösungsmittelj ζ *B. wässriger Essigsäure, durchgeführt wird» können die 2—Alköxybenzodiazepinderivate (IV) durch gleichzeitige Hydrolyse und Oxydation unmittelbar in die Senzödiazöpin^-on-Beriväte (I) umgewandelt werden.
Di« Oxydation wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unterhalb von Haumtemperatur durchgeführt. Das Oxydationsmittel wird in einer Menge von wenigstens 1 Äquivalent, zweckmäßig in einer Menge von 1 bis 2 äquivalent der 2-Hydroxybenzodiazepinderivate (V) verwendet.
Die auf diese Weise gebildeten Benzodiazepin-2-on-Derivate (I) können in ?orm der freien Base oder als Salze (z.B. als Hydrocb.lorid, Sulfat und Acetat) nach an sich bekannten Methoden, ä.B, durcn Extraktion des Heaktionsgemiscb.es mit einem geeigneten lösungsmittel und anschließende Einengung
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BAD ORiGiNAL
des Extrakts, isoliert werden.
uie als Zwischenprodukte beim /erfahren ge.:lß.der -irrindung gebildeten i-Alkyl-2-hydroxybenzodiazepinderivate ClI) sind neue 7eroindung-_n und zeilen als solche sedierende, dämpfende, mus-.elerscn.laff ende und antikonvulsive "./irkungen und sind daher wertvolle Tranquilizer, Lluskelrelaxantien und Antikonvulsiva.
jjxe neuen i-Alkyl-2-hydroxybensodiazepxnderivate (II) und ihre Säureadditionssalze werden oral oder parenteral als solche oder in geeignetem Form, z.B. als rulver, Granulat, .Tabletten oder Injektionslösungen in Lischung ir.it einem pharmazeutisch unoedenklichen !'rager- oder fixIfsstoff verabreicht, jüie jjosis dieser Jerivate oder ihrer oätireadditionssalze ist verschieden in Abhängigkeit von den jeweili-" gen Vez'oindungen,. der Schwere der Üraaakheit usw. j liegt jedoch im. allgemeinen im Bereich von. etwa 1 bis $0 mg bei oraler Verabreichung und etwa 0,5 bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung für den Erwachsenen pro xag.
Sie Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter b-e— schrieben* Hierin sind die Zeile Sewichtateile, falls nicht anders angegeben, und Gewichts tsile - verhalten sieh- zu i teilen wie (üramm zu Kubikzentim&ter. ...
Die Herstellung der als Ausgangsmäteriäli'e& für das Vf.^ fahi'en gemäß der Erfindung dienenden £-Aminö*a-phenyi» benzyiidenaminoacetalderivate wird durch die folgenden miche 1 bis 3 beschrieben*
Versuch 1
iiine Lösung von 11 Teilen 2-Aninb-5--chlor-ia-phenyibenzylidenaaiinoäthanol, 16 lei len Ατηΐ no ac et aldehyddi athylac e t al JÖ und 9,^ ieilen 2-i..ethylimidazolhydroChlorid in 200 iiaumtei len Iltrt&nol wird 4- Stunden am Htiekfluß erhirzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird, nach Zugabe von V/asser • zum Rückstand werden die ausgefällten kristalle aus wäss-
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-'■■-■ BAD ORSGiMAL
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ripem Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Amino-"5-c:.lor-aphenylbenzylidenarainoacetaldehyd-diäthylacetal in Form von farblosen J tauchen erhalten wird, ochmclzpunkt 10;; bis
Elementar i-nalyn e: - 65, 79 H Ii
Jcreclin'it für (J ,-0UI2O2 2 65 o,68 8,08
Gefunden o, 68 8,15
Vercuch
ü.ine jj";öunEr von 11 feilen L-Anino-S-nitro-a-phenylbenzylidenai.iino;..thanolf 16 Teilen iüianoacetaldehyddiäthylacetal
und 9»4 xeilen 2-'..ethylimidazclhydrochlorid in 200 iiauMteilen ji-thanol v/ird 3 Stunden am ^.ickfluii erhitzt, worauf das Siittel unter vermindertem Jruck abdestilliert v;ird. Ki:ciwi3tand wird mit Äthanol gewaschen, wobei 2-Aniino-5-nitro-a-phenylDenzylidenaininoacetaldehyd-diäthylacetal in Form von gelben Kristallen vom öcj-.iaelspunkt 157 bis 1610O erhalten wird, !torch Umkristallisation aus kthanol werden gelbe Prisrien vom ochmelzpunkt 161 bis 1540G erhalten.
j£Lementaranalyse: 20 aer-echnet für C^ c Gefunden
Versuch 5
Eine Lösung von 5,6 Teilen 2-i.Ietliylea;iino-5-chlor-a—phenylbenzylidenaaiinoäthanol, 7,8 Teilen Aminoacetaldehyd-diäthylacetal und 4,8 Teilen 2-I,IethylimidazοlhydroChlorid in 100 x-iaumteilen Äthanol-wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der ölige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-I.iethylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenaminoacetaldehyd-diacetal in Form von gelben Kristallen erhalten.
85 H 11 N
05, 77 6,48 11 ,76
6,44 ,62
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BAD ORIGINAL
Zur Identifizierung wird eine geringe !,!enge der Kristalle aus Ethanol umkristallisiert, wobei blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 62. bis 63,5°C erhalten worden.
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für Cpn^' 35C1N2O2 66,56 6,98 7,76
Gefunden 66,55 6,95 7,74
Beispiel 1
Uine Lösung von 1 l'eil 2-Amino-5-chlor-α-phenylbenzylidenaminoacetaldehyd-diäthylacetal in 20 Kaumteilen Äthanol, das 10/0 Chlorwasserstoff enthält, wird 10 ^inuten auf 500C erhitzt, worauf bei einer Temperatur unter 400C unter vermindertem Druck eingeengt wird. JJer rötliche Rückstand wird in einem Gemisch von 10 Raumteilen Aceton und 2 Raumteilen Wasser gelöst. Die Lösung wird einige Zeit stehengelassen, wobei 7-0hlor-2-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H— 1,4-benzodiazepinhydrochlorid in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 125°C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse: C H N
Berechnet für C^ cA -,ClN0O. HCl. H 20: 4,93 8, 56
55 ,06 4,65 8, 95
Gefunden 55 ,10
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,2 Teilen 7-Chlor-2-hydroxy-5-P&enyl--2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazepinhydrochlorid (hergestellt gemaß Beispiel 1) in 6 Raumteilen Pyridin wird tropfenweise unter Hühren und Kühlung mit Sis zu einem Gemisch von 0,8 Teilen Chromtrioxyd und 5 Kaumteilen Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur Btehengelassen. ITach Zusatz von Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthy Iac et at schicht wird mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in ϊΌγπι von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 213°C
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BAD ORIGINAL
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erhalten wird,
Beispiel 3
iCine Lösung von 2,6 Teilen ^-Amino-ip-nitro-a-phenylbenzylidenaminoacetaldehyd-diäthylacetal in 4ü Raumteilen iithanol, das 1Oj Chlorwasserstoff enthält, wird 10 ...inuten am Hückfluß erhitzt, wobei das Lösungsmittel bei einer Temperatur unter 50°G oei verr.indertem Druck abdestilliert wird. Zum rötlichen ittickstand werden 15 Haumteile .'/asser gegeben. Das Gemisch wird einir:e Zeit stehengelassen, wobei 2-nydroxy-7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1K-1,4-benzodiazepinhydrochlorid in Form von gelben kristallen gebildet wird. Schmelzpunkt 178°C (Zers.).
Ii
12,07
Eine Lösung von 1,28 Teilen 2-Hydroxy-7-nitro-5-piienyl-H^-dihydro-IH-ij^-benzodiazepinhydrochlorid, das auf die in Beispiel 3 beschriebene »Veise hergestellt worden ist, in 8 Haumteilen Fyridin wird tropfenweise unter führen und Kühlung mit Jiis zu einem Gemisch von 0,8 Teilen Ohromtrioxyd in 15 Hcumteilen Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Ecaimtemperatur stehengelassen und in V/asser gegossen, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei 7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazepin-2-on in Form von blaßgelben Plättchen erhalten wird. Schmelzpunkt 223 bis 2240C.
-^leiuentaranalyse: ^N5O5. C 4 80 H
Berechnet für C^1-H 90
15 HO1.1/2H2O: 4,60
Gefunden Beispiel 4,77
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BAD ORIGINAL
Beispiel 5
Zu einem j-emisch von Z-,2 feilen 2-Hydroxy-7-n.it ro-;?-uhenyl-2,3-dihydro-1H-1 ,Woenzodiazepiiihydrochlorid und %) xiaumteilen rlisessig wird tropfenweise unter Kühren ein u-emiscli von 1,5 Teilen Chromtrioxid, 30 xiauint eilen Eisessig und einer geringen .vasserir.enge gegeben. Jas Gemisch ;vird 2 Stunden stehengelassen. Jie Lösung wird in .»asser gegossen und mit iiatriumbicarbonat neutralisiert, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die .iLthylacetatschicht -.vird mit Wasser gewacchc-n und über .."atriumsulfat- getrocknet, worauf
das Lösungsmittel abdestilliert ;viri· Jer -^l.cks^and v/ird ■ aus -ii.thar-.ol umkristallisiert, wobei 7-i«itro-5-ph-:.-nyl-1 yydihydro-2K-1,4-benzodiazepin-2-on in -'orm von gelben Kri-
stallen vom öciimelzpunict 22ü bis 222,5°0 ex-rialten wird.
Beispiel 6
-iine Lösung von 5,5 feilen p-Ghlor^-methylamino-at-phenylbenzylidenarainoacetaldehyd-diäthylacetal in 3^ üaxirfiyeilen Äthanol, das 1Oj Ghlorv/assers'toff enthält, wird üoer x.'acht bei Kauiatemperatur stehengelassen, v.*orauf bei K&umtemperatür unter verhindertem Jruck zur 2rockene eingeengt v/ird. j^er gelbe xtückst;and v/ird in ^O Haunteilen Eisessig gelöst und die Lösung allmählich mit einen Gemisch von 5 '!'--ilen ^hromtrioxyd, 10 Haumteilen Lisessig und einer geringen './asserr-enge versetzt. I;as Gemisch wird 1 Stunde steh.ngelassen, worauf V,ässer zugesetzt wird. Das 'iemisch v/ird mit iithylacetat extrahiert. Jie j-lthylacetatschicht wird mit V/asser gewaschen und über liatriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird, -"er Rückstand wird aus Aceton-Petrolather umkriställisiert, wobei 7-^hlor-1-methyl-5-phenyl-1,5-dihydro-2H~1,4-benzodiazepin-2-on in ?orm von farblosen kristallen vom Schmelzpunkt 1jG bis 132OG erhalten wird.
Beispiel 7
.eine Lösung von 3,6 Teilen 5-Ciilor-2—laetliylamino-a-phenylbenzylidenaminoacetaldehyd-diäthylacetal in yO Hr-umteilen
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■·■■·"■ BAD "
1 94A40A
..tV.anol, dasj IO · Ohlorwarnerctofr enthält, wird 20 otunlen bei ivr.uBiten.eratur" stehengelassen, worauf das .uösunrrsriittel unterhalb von 25°C bei vermindert'.-iiu -jruclc abderbilliert v/ird. jjie ausgefällton Kristalle werder. mit einer geringen ii.enge "wllosri^em Aceton behandelt, wobei 7-^hlor-2-uydroxy-1 -ine thyl- ^-plienyl-2., p-dihydro -1 ii-1, ^-b enzodi az epinliydro Chlorid in -orm von b'elDen kristallen vom bcliiiielzpunkt 10ü üis 1100C (uGvs.) erhalten wird.
-elementar analyse:
10 Berechnet Tür C1 f-l
IiCl. 2/3HnO:
Gefunden
57,52 57,24
5,21
5,19
β, 30 8,00
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BAD ORIGINAL

Claims (4)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel
Rl
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Benzolringe A und B einen öder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetalderivate der allgemeinen Formel
NHR,
C=NCH2CH(OR2)
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet und die BOTolringe A und B die oben genannten Substituenten aufweisen können, einer Ringschlußreaktion mit nachfolgender Hydrolyse unterwirft und die erhaltenen 2-Hydroxybenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B wieder die oben genannten Substituenten aufweisen können, oxydiert.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Säure durchführt.
3·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Chromtrioxyd verwendet.
4.) l-Alkyl-2-hydroxybenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R1, einen niederen Alkylrest bedeutet und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substfiuenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy aufweisen können.
009811/1629
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