DE1941026A1

DE1941026A1 - Alpha-Aminopenicillin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1941026A1
Application number: DE19691941026
Authority: DE
Inventors: Long Anthony Alfred Walter
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1968-08-14
Filing date: 1969-08-12
Publication date: 1970-04-02
Also published as: NL6912089A; IE33511B1; BR6911528D0; AT287203B; FR2015645A1; ES370442A1; BE737451A; DE1941026B2; GB1224619A; IE33511L; CH525239A; DE1941026C3

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE

MDNCHEN23 ■ S I E G E S STRASSE 28 · TELEFON 346087 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

TELEX 5 29 888

u,a„8 E 620 (Pi/J/kä)

0aa© - "HYDROIY HESAOILLIN¹¹

BEECHAM GROUP ₁

Brentfordj, Mddlesex, England

^S! tf-Aminopeniciliin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Priorität? 14β August 1968_S Grossbritannien,, Hr, 38 790/68

Die Erfindung betrifft «H-Aminopenicillin-Derivate und insbesondere Kondensations produkte bestimmter Ct-Aininopenicilllne mit Ketonen« Solche Kondensationsprodukte eignen sich als antibakterielle Mittel ₉ als Nährstoffzusätze in Futtermitteln für Tiere _? als Mittel sur Behandlung der Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel für die Tier= und Humanmedizin_P wobei die Behandlung won durch grampositivö und gramnegative Bakterien hervorgerufen©.Infektionskrankheiten im Vordergrund steht=

Aufgabe der Erfindung ist es_P neue $=Aminopenicillin-Derivate _s die in gleicher Weise als BreitspektsruiB-Antibiotika wirken wie die Of~Aminopenicilline, von denen sie sich ableiten_f aber sine grössere Beständigkeit besitzen_f ale das in Form einer konzentrierten lösung, ZeB₀ einer injizierbaren Lösung eines Hatriun*- oder Kaliumsalzesj vorliegende Stams^Penicillin,- sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfgguitg zu stelleno

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POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN «H7S · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÖNCHEN, LEOPQIDSTR. 7t. KTO. NR. 6OTJBTM

Die Erfindung betrifft somit Verbindung en der allgemeinen JPorael I

^C Cö ~ N —-— CH-CDOH^

in der R ein Alkylres-fc mit 1 biß 5 C-Atomen ist, εον/ie deren ingiftige Salze.

Der Rest E ist vorzugsweise eine Kethjrlgruppe,

Beispiele für ungiftige Salze sind Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-_r Calcium- und Aluminiumsalae, sowie Anuuoaiuai" und substituierte Ammoniumsalze,, wie Salze ungiftiger Amine_t z.B_o vöa üirislkylaminen, wie γοη iriatiiylamin, Prokain, Dibenzylamin,

-äthylamin,,/
l n₉ Ιί,Ν-Dibenzylätiiylsndiaiiin,

Dehydroabietylamin _t F_pM'~Bis~dehydroabietylätnylendiamin und ,in« dere Amine, die bereite zur Herstellung von Salzen mit Benzyl·- penicillin verwendet wurden» Die ungiftigen, durch Säureadditilon gebildeten Salze _? wie die durch Addition von Mineralsäuren gebildeten Salze» Z₀Bo die Hydrochloride, Sulfate und Nitrate, liegen ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung_o

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren aur Herstellung dor Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dase man ein OHAminopenicillin der Formel II

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BAD ORIGINAL

e=/"CI_ ~ CO-IiH-CH - CH
t j

^Λ" 2

CH —- » CH-COOH

(■der eines seisier Salze mit einem Keton der allgemeinen Pormel 111

Ä-CO-CH- (III;

umsetzt, in der R dies vorstehend angegebene Bedeutung hat ο

Bie Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und mit einem Überschuss des Ketons durchgeführt ο Das Umeetsungsprodukt (I) v/ird gewöhnlich, gegebenenfalls nach Entfernung des überschüssigen Ketone unter vermindertem Druck durch Verdünnen des Reaktlonsgemis cfc.es mit Wasser und Ansäuern des Gemisches isolierte Die feste Säure (I) wird dam?, durch Filtration gewonnen und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise au ihren Salsen umgewandelt. Auf Grund der Spektralanalyse ergibt sich, dass das Produkt der vorgeschlagenen Imi<?,azolidon-Struktür (i) entspricht_e

Die Verbindungen können in epimeren Formen auftreten, die durch das jeweilige spezielle, bei der Herstellung verwendete Epimer des Aminopenicillins (II) bestimmt werden. Die grösste antibakterielle Aktivität wird festgestellt, wenn sich die Seitenkette des Penicillins von (-JoC-Amino-jp-hydroxyphenyleBsigBäure oder von («*) «»Amino-m-hydroxyjhe^ieesigBäure ableitet 6

Die Beispiele erläutern die Erfindunge

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-4■/'. ' ' ^BÄD ORlGfNAL

Sine Suspension von S_fO a 6^₁T (-)- 0(-Ainiuo-p~-hydroxypnenylaee1;"· £tDiclo7-T)enicillenaäurc τη 40 ml /.ceton v/irö rait 3,6 ml Triäthylamin beJianöelt, und rip« ßeniieoh wird 24 Stunden bei Raumtempera tur gerührte Die iibsioto-aino.e Lösung wird von unlöslichen guafiiiartigen νerbindungen '.e-'f-iitieri; irat" das lüeungeiaittel wird unter vermin^.erteni Druci: a'oOt;.; ti liiert. Tde zurückbleibende glaser- -fcige, feste Hasse v.ä:;.: ir. 10 ml Weiser aufgelöst und. der p_H~Wert dex* Lösuiiß wird durch -3al<,eciui*c (5 n) auf einen YJert von 2,5 eil.· gestellt, J2ae erhaltene¹ . cc i..; tall ine Produkt wird abgetrennt und unter vermindertem Drr.ck getroeJaiet. MöZi erhält 2,2 g 6~/2 _e 2-Dimeth.yl«-4-- (p-ii;y dr oXTpneny 1)~ 5-ο::ο~1«·1ΐη1ώαζ olinyl7-penicil3.anBäure₀ Die Subetana öciimilat bei 196⁰C unter Zerset-

	* •	56	C	5	H	H	4
ber o		56	,3	5	,7	10,	1
ge f.		,0	,8	10,

Beiepiel 2

2 g feingemahlene 6-^2,2-Diraethyl~4-(p"hydroxyphenyl)-5-oxoiraidazolinyl/-

/ -penicxllacieäure -werden in einem Semis oh aus 5 ml

Wasser und 1,5 ml Salzsäure (5 n) unter Schütteln gelöst, und die Lösung wird rasch filtrierte Pas £11 trat wird angeimpft und 30 Minuten bei 5 C stehengelassen. Es entsteht eine Fällung von Kristallen in Form weisser Hadein₀ Pie Kristalle werden abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von >5 bis 40⁰C getrocknete Man erhalt 0,9 £ 6-/2,2-Dime thyI-4-=· (p=-fcydroxyphenylO-5-oxo«='iiBidaeoliny!l/- penicillaneäurehydiOchloridtrihjdrat, pie Substanz achnilzt bei 100 bis 102⁰C (unter Braunfäibung) und aersetst sich bei 168

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BAD ORIGINAL

bis 19O⁰Co

Analyse: 0 H Ii S Cl

C₁₉H₂₄N₃O₅SCIo 3H₂O: ber„» 46,0 6,1 8,5 6,5 7,1 *

gef_ei 46,4 6,2 8,4 6,6 7,OJi

Beispiel 3

2 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 5 ml Natronlauge (in) aufgelöst und die Lösung wird filtriert. Die klare Lösung wird mit 4 ml Schwefelsäure (5 n) versetzt, angeimpft und 30 Minuten bei O⁰C stehengelassen· Sas Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von 35 bis 40⁰C getrocknete Man erhält 1,3 g -/2,2-dimethyl~4«=(p=hydroxyphenyl )-5-oxo-imi

penicillansäuresulfatpentahydrato Sie Substanz schmilzt bei 120⁰C unter Verfärbung und zersetzt sich bei 198 bis 200⁰Co

_{H H S} 5,9 8,4 9,6% 5,9 8,3 9,8 $

Analyse:	5 0 5H₂Os	ber„	t	45	C
C₃₈H₄₈N₆O₁₄S				45	,7
					p7
Beispiel 4

2 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 12,5 ml Salpetersäure (In) suspendiert und solange geschüttelt, bis fast alles gelöst ist; die Lösung wird filtriert. Das trat wird angekratzt und 30 Hinuten bei 5⁰C stehengelassen. Es entsteht eine weisse kristalline Fällung, die abfiltriert, Bit etwas kaltem Wasser gewaschen und bei Temperaturen von 35 bis 40⁰C in einem Ofen getrocknet wird» Man erhält 1,1 g , 2-J>imethyl-4-( p-hydroxyphenyl )-5-oxo-iiaidagoliny^/-

0098U/18Ö2 _1MAI

BAD ORIGINAL

i)iü Substanz schmilat unter Zer-

setzung bei 111 bis 113°C,

Analyse: CH NS

2H₂O: bei*,:. 45,2 5,6 11,1 6_r4 gef.: 45r3 5,7 11,1 6,3

₂

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BAD ORIGINAL

Claims

KH Jf- - CH - OH C

NC' T j |>CH,

/ \ CiI-K — CH-COOH

R OH,

in der & ein Alky?>rest mit 1 Ms 5 C-Atomen ist, sowie deren uiigiftige St?lze.

2 ο G^2 _r 2-i>Iiaetnyl-4-( p-hyaroaEypheny 1 )-5-oxo-l-imidazolinyl/" penicillansäure und deren ungiftige Salze_P

3ο Verfahren fass* Herstellung der Yerbindungen¹ nach Anspruch 1, Formel 1 bzw«, deren ungiftiger Salse_f dadurch ge-» kennzeichnet, dass man ein öf=Aminopenicillin der Formel II

- CO - HH c CH = CH CC (II)

ι ι ι ^0H3

CO - K β OH-COOH

oder dessen Salz mit einem Keton der allgemeinen Formel III

R-CO-CH₃ (ill)

in der R die angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise mit Ace ton» uiasetst.

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BAD ORIGINAL

4c Vorfahren nach Anspruch 3, dadurob gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Ctsgenvrart eine* or* ganischen oder anorganischen Base und mit einem Überschuss dee Ketone durchführte

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