DE1940192C3 - Reserpine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical preparations - Google Patents

Description

überführt oder mit gasförmigem Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel in absolutem Alkohol bei einer Temperatur von etwa I0O°C unter einem Druck von 120 Atmosphären zu Reserpüvl-propylamin hydrogeniert oder mit absolutem Äthanol in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff und anschließende Umsetzung des Iminoesters mit Ammoniak in Reserpin-1-piropionamidin überführt.transferred or with gaseous ammonia in the presence of Raney nickel in absolute alcohol at a temperature of about 10O ° C below one Pressure of 120 atmospheres hydrogenated to Reserpüvl-propylamine or with absolute ethanol in Presence of gaseous hydrogen chloride and subsequent reaction of the imino ester with Ammonia converted into reserpine-1-piropionamidine.

3. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus den Reserpinabkömmlingen gemäß Anspruch 1 oder ihren nichttoxischen Salzen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Pharmaceutical preparations consisting of the reserpine derivatives according to claim 1 or their non-toxic salts and common auxiliaries and carriers.

Es sind bereits Alkaloide vom Indol-Typ bekannt, insbesondere aus der Reserpin-Reihe, die antihypertensive Eigenschaften besitzen. Es handelt sich hierbei um Verbindungen mit einem Amin-Substituenten, der sich in verschiedenen Stellungen des Reserpin-Kerns befinden kann. Als Beispiel für eine solche Verbindung sei das 11-Dirne thy laminodeserpidin, das in der FR-PS 12 38 752 beschrieben ist, genannt Weiterhin sind Abkömmlinge mit einem Dialkylaminoalkylrest in Stellung 1 des Yohimbans und des Yohimbins bekannt, die in der FR-PS 102 M und der FR-PS 360M beschrieben sind. Die letztgenannten Verbindungen werden ganz allgemein durch eine Kondensation erhalten, die am Indolstickstoff mit dem entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogenid stattfindet.Alkaloids of the indole type are already known, especially from the reserpine series, which have antihypertensive properties. This is Compounds with an amine substituent which can be in different positions of the reserpine nucleus. Take this as an example of such a connection 11-Whore thy laminodeserpidine, which is in the FR-PS 12 38 752 is described, mentioned. Furthermore, derivatives with a dialkylaminoalkyl radical in Position 1 of the yohimbane and yohimbine known in the FR-PS 102 M and the FR-PS 360M are described. The latter compounds are produced quite generally by a condensation obtained, which takes place on the indole nitrogen with the corresponding dialkylaminoalkyl halide.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neuartige Derivate des Reserpine, die am Indolstickstoff eine bestimmte funktioneile Kette besitzen, bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen. Hierbei besteht der besondere Vorteil darin, daß sie dieIt has now been found that certain novel derivatives of reserpine, the indole nitrogen one possess certain functional chains, possess remarkable pharmacological properties. Here the particular advantage is that they have the nützlichen Wirkungen des Ausgangsalkaloids beibehalten, wie z. B. die antihypertensive Wirkung im Falle des Reserpine, ohne jedoch sekundäre Nebenwirkungen, beispielsweise sedativer oder depressiver Art, auf das zentrale Nervensystem auszuüben. Ganz allgemein läßtretain beneficial effects of the parent alkaloid, such as B. the antihypertensive effect in the case of the Reserpine, but without secondary side effects, for example sedative or depressive, on the central nervous system exercise. Quite generally leaves sich sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich geringere Toxizität besitzen als das Ausgangsalkaloid.say that the compounds according to the invention have a significantly lower toxicity than the starting alkaloid.

Die Erfindung betrifft daher Re£«-jpinderivate der allgemeinen FormelThe invention therefore relates to Re £ «-jpine derivatives general formula

^CH3° ^CH3 °

OCH₃ OCH ₃

Ο—0C-< /-OCH₃ Ο-0C- </ -OCH ₃

OCH₃ OCH ₃ OCH₃ OCH ₃

in derin the

R für den 2-Cyanäthyl-, S-OximinoO-amino-propyl-, 3-Aminopropyl- oder 2-Carbamidino-äthylrest steht, und deren nichttoxische Salze.R for 2-cyanoethyl, S-oximinoO-aminopropyl, 3-aminopropyl or 2-carbamidino-ethyl radical, and their non-toxic salts.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.The invention also relates to processes for the preparation of the new compounds.

Die erste Verfahrensstufe besteht in einer Cyanäthylierung des Ausgangsalkaloids Reserpin, d. h. in einer Umsetzung dieses Alkaloids mit Acrylnitril in Gegen* wart von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd als Katalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel. Man erhält so das Reserpin-1 -propionitril.The first process stage consists of cyanoethylation of the starting alkaloid reserpine, i. H. in a Reaction of this alkaloid with acrylonitrile in the presence of benzyltrimethylammonium hydroxide as a catalyst in an inert organic solvent. Reserpine-1-propionitrile is obtained in this way.

Die erfindungsgemäße Propionamjdoximverbindung wird in einer zweiten Verfahrensstufe durch Einwirkung von Hydroxylamin auf das in der ersten Stufe erzeugte Propionitril erhalten.The propionamide oxime compound according to the invention is in a second process stage by action obtained from hydroxylamine to the propionitrile produced in the first stage.

Durch eine schonende Hydrogenierung des Propionitril ab kömmlings, bei der das Alkaloidskelett erhalten bleibt, erhält man den erfindungsgemäßen Abkömmling des 1-Propylamine. Diese Hydrogenierung wird in der Weise durchgeführt, daß gasförmiges Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel in absolutem Alkohol in einem Autoklav bei einer gleichbleibenden Temperatur von etwa 100° C und unter einem Druck von etwa 120 Atmosphären zur Einwirkung gebracht wird.Through a gentle hydrogenation of the propionitrile from comers, in which the alkaloid skeleton is preserved remains, the derivative of 1-propylamine according to the invention is obtained. This hydrogenation is carried out in the Way carried out that gaseous ammonia in the presence of Raney nickel in absolute alcohol in an autoclave at a constant temperature of about 100 ° C and under a pressure of about 120 Atmospheres is brought into action.

ι Iι I

CH, = CH —CNCH, = CH-CN

Andererseits kann der Propionitrilabkömmling auch als Ausgangssubstanz für die Herstellung der erfindungsgemäßen Propionamidinverbindung eingesetzt werden, indem zunächst durch Umsetzung mit wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff der Iminoester gebildet wird, der durch Umsetzung mit gasförmigem Ammoniak das Amidin liefertOn the other hand, the propionitrile derivative can also used as starting substance for the preparation of the propionamidine compound according to the invention be done by first reacting with anhydrous ethanol in the presence of gaseous Hydrogen chloride, the imino ester, is formed by reaction with gaseous ammonia Amidine supplies

Das nachfolgende Schema gibt die verschiedenen ίο Stufen der vorerwähnten Synthese wieder, wobei vom Reserpin nur der Indolstickstoff in der Stellung 1 wiedergegeben ist:The following scheme shows the various ίο stages of the aforementioned synthesis, with from Reserpine only the indole nitrogen is shown in position 1:

N CH₂ N CH ₂

C-NH₂ \ NOHC-NH ₂ \ NOH

C₂H₅OH HCl gasförmigC ₂ H ₅ OH HCl gaseous

CH₂ CH₂ CCH ₂ CH ₂ C

CH₂ CH ₂

CH₂ CH ₂

CH₂ CH ₂

NH₂ NH ₂

HNHN

CH₂ CH ₂

CH₂ C-NH₂ CH ₂ C-NH ₂

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention.

Beispiel 1example 1 Reserpin-1 -propionitrilReserpine-1 propionitrile

18,2 g (0,03 Mol) Reserpin werden in 250 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, wonach 200 ml Acrylnitril zugegeben werden. Die Umsetzung erfolgt in einem Glasbehälter unter mechanischem Rühren und unter Kühlen. Nachdem die Temperatur des Reaktionsmediums auf 40° C angestiegen ist, werden 1,5 ml einer 40%igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethyl- 6:; ammoniumhydroxid zugegeben. Die Umsetzung beginnt schnell, womit eine völlige Auflösung der Suspension und sodann eine Ausfällung eines hochmoleOC₂H₅ 18.2 g (0.03 mol) of reserpine are suspended in 250 ml of anhydrous benzene, after which 200 ml of acrylonitrile are added. The reaction takes place in a glass container with mechanical stirring and cooling. After the temperature of the reaction medium has risen to 40 ° C., 1.5 ml of a 40% strength methanolic solution of benzyltrimethyl-6 :; ammonium hydroxide added. The reaction begins quickly, resulting in a complete dissolution of the suspension and then a precipitation of a high molOC ₂ H ₅

kularen Produkts verbunden ist Die Umsetzung wird während 45 Minuten bei 6O⁰C fortgeführt-molecular product is connected The reaction is continued for 45 minutes at 6O ⁰ C

Nachdem die Lösung zur Trockne konzentriert wurde, wird aas hochmolekulare Nitril durch Extraktion mit Benzol am Rückflußkühler abgetrenntAfter the solution has been concentrated to dryness, aas high molecular weight nitrile is separated off by extraction with benzene on a reflux condenser

Das rohe Nitril wird durch Konzentration der benzolischen Lösung erhalten.The crude nitrile is obtained by concentrating the benzene solution.

Das Nitril wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt Schmelzpunkt - 230° C (K ο f 1 e r); Ausbeute: 80%.The nitrile is purified by crystallization from methanol. Melting point - 230 ° C (K o f 1 e r); Yield: 80%.

Analyse für C₃SH₄₃N₃O₉; Molekulargewicht 661,72:Analysis for C ₃ SH ₄₃ N ₃ O ₉ ; Molecular weight 661.72:

Berechnet: C 6533, H 6,54, N 635, 0 21,76%; gefunden: C 65,51, H 635, N 6,25, O 21,59%.Calculated: C 6533, H 6.54, N 635, O 21.76%; Found: C 65.51, H 635, N 6.25, O 21.59%.

Das Infrarotspektrum:The infrared spectrum: Eine charakteristische Bande von der GruppeA characteristic gang of the group

-C=N bei 2260 cm-'.-C = N at 2260 cm- '.

Beispiel 2 Reserpin-1 -propionamidoximExample 2 Reserpine-1 propionamide oxime

6,6 g (O₁Ol Mol) Reserpin-l-propionitril werden in 200 ml Äthylalkohol bei 95° C suspendiert. Dies geschieht in einem Glasbehälter unter mechanischem Umrühren und Kühlen.6.6 g (O ₁ Ol mol) of reserpine-1-propionitrile are suspended in 200 ml of ethyl alcohol at 95.degree. This is done in a glass container with mechanical stirring and cooling.

Zu der Suspension des Nitrils wird in 5 Anteilen die theoretische Menge an Hydroxylaminhydrochlorid (3,5 g) zugesetzt; das Hydroxylamin wird durch Zugabe einer mit Na₂CO₃ gesättigten Lösung freigesetzt Der pH-Wert des Reaktionsmediums soll 7 nicht überschreiten. Die Mischung wird während 15 Stunden bei einer Temperatur < 50° C stehengelassen.The theoretical amount of hydroxylamine hydrochloride (3.5 g) is added in 5 portions to the suspension of the nitrile; the hydroxylamine is released by adding a _{solution saturated with Na 2} CO _3. The pH of the reaction medium should not exceed 7. The mixture is left to stand at a temperature of <50 ° C. for 15 hours.

Durch eine Konzentration der Reaktionslösung wird das Amidoxim in rohem Zustand erhalten. Die Mineralsalze werden durch Extraktion entfernt Das Amidoxim kristallisiert aus Methanol.By concentrating the reaction solution the amidoxime obtained in the raw state. The mineral salts are removed by extraction that Amidoxime crystallizes from methanol.

Ungefärbte Kristalle:Uncolored crystals:

Schmelzpunkt= 165°C(Kof ler). Ausbeute: 65%.Melting point = 165 ° C (suitcase). Yield: 65%.

Analyse für C₃₆H₁₁₆N₄OiO; Molekulargewicht 694,75:Analysis for C ₃₆ H ₁₁₆ N ₄ OiO; Molecular weight 694.75:

Berechnet: C 62^3, H 6,67, N 8,06, O 23,03%; gefunden: C 62,18, H 6,78, N 7,91, 022,94%.Calculated: C 62 ^ 3, H 6.67, N 8.06, O 23.03%; Found: C 62.18, H 6.78, N 7.91, 022.94%.

Infrarotspektrum: = N - OH . 3460 cm -'Infrared spectrum: = N - OH. 3460 cm - '

N-H...HN-H ... H

-CsN-CsN

13360 cm-'13360 cm- '

13180 cm-¹ 13180 cm- ¹

1660 cm-'1660 cm- '

Beispiel 3 Reserpin-1-propylaminExample 3 Reserpine-1-propylamine

10 g Reserpin-1-propionitril, 200 ml absoluter Alkohol, 2,6 g gasförmiges Ammoniak und 5 g Raney-Nickel werden in einem Autoklav zusammengebracht Die Reduktion wird bei 130⁰C unter 120 Atmosphären wahrer^ 6 Stunden durchgeführt10 g of reserpine-1-propionitrile, 200 ml of absolute alcohol, 2.6 g of gaseous ammonia and 5 g of Raney nickel are brought together in an autoclave. The reduction is carried out at 130 ^° C. under 120 atmospheres for more than 6 hours

Nach Abtrennung des Katalysators wird das gebildete Amin als kristallisiertes Dichlorhydrid in Isopropanol isoliert Schmelzpunkt = 241°C (K ο f 1 e r); Ausbeute: 95%.After the catalyst has been separated off, the amine formed is used as crystallized dichlorohydride in isopropanol isolated Melting point = 241 ° C (K o f 1 e r); Yield: 95%.

Analyse für C₃₄H₄₉N₃O₉ · 2 HC>; Molekulargewicht 738,68:Analysis for C ₃₄ H ₄₉ N ₃ O ₉ · 2 HC>; Molecular weight 738.68:

Berechnet:Calculated:

C 58,53, H 6,68, N 5,69, O 19,49, Cl 9,60%;C 58.53, H 6.68, N 5.69, O 19.49, Cl 9.60%;

gefunden:found:

C 5837, H 6,75, N 5,51, O 1930, Cl 9,19%.C 5837, H 6.75, N 5.51, O 1930, Cl 9.19%.

Beispiel 4 Reserpin-1 -propionamidinExample 4 Reserpine-1-propionamidine

a) Herstellung von Reserpin-1 -(imino-äthylpropionat)a) Manufacture of Reserpine-1 - (imino-ethyl propionate)

In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, der mit einer magnetischen Rühreinrichtung, einem Kühler und einem nach unten gerichteten Rohr versehen ist, über das gasförmiges HCl eingeleitet werden kann, werden etwa 1/200 Mol (33 g) Reserpin-1-propionitril, 8OmI absolutes Äthanol und 80 ml wasserfreies Benzol eingegeben. Nach der Auflösung bringt man die Mischung auf eine Temperatur zwischen 0 und 5-C und läßt gasförmige HCl während 7Ui Stunden durchper! Jn. Das Ganze wird während 48 Stunden auf Eis stehengelassen.About 1/200 moles (33 g) of reserpine-1-propionitrile are placed in a 250 ml flask equipped with a magnetic stirrer, condenser and downwardly directed tube through which gaseous HCl can be introduced , 8OmI of absolute ethanol and 80 ml of anhydrous benzene entered. After dissolution, the mixture is brought to a temperature between 0 and 5 ° C. and gaseous HCl is allowed to pass through for 7Ui hours! Jn. The whole is left to stand on ice for 48 hours.

b) Herstellung des Reserpin- 1-propionamidinsb) Preparation of reserpine-1-propionamidine

Der erhaltene Iminoester wird mit 60 ml absolutem Äthanol aufgenommen und während 30 Minuten beiThe iminoester obtained is with 60 ml absolute Ethanol added and for 30 minutes at normaler Temperatur in einem Ammoniakstrom behandelt Hiernach wird das Ganze 30 Minuten unter den Rückflußkühler gebracht und zur Trockne konzentriert Das Amidinhydrochlorid wird aus Isopropanol kristallisiertnormal temperature in a stream of ammonia. Thereafter, the whole thing is 30 minutes under the Bring the reflux condenser and concentrate to dryness. The amidine hydrochloride is crystallized from isopropanol

Schmelzpunkt (Kofier): Ein pastöses Aufschmelzen beginnt zwischen 245 und 250° C.Melting point (Kofier): A pasty melting point starts between 245 and 250 ° C.

Analyse für Dihydrochlorid C₃₆H₄₈N₄O₉Cl₂; Molekulargewicht 751,68:Analysis for dihydrochloride C ₃₆ H ₄₈ N ₄ O ₉ Cl ₂ ; Molecular weight 751.68:

Berechnet:Calculated:

C 57_r52, H 6,44, N 7,45, O 19,16, Cl 9,43%;C 57 _r 52, H 6.44, N 7.45, O 19.16, Cl 9.43%;

gefunden:found:

C 5737, H 6,58, N 7,57, 019,19, Cl 930%.C 5737, H 6.58, N 7.57, 019.19, Cl 930%.

,₀ Pharmakologische Betrachtung, ₀ Pharmacological consideration

An Hand der nachfolgenden Untersuchungen wurden die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen geprüft Es wurde insbesondere die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf das zentrale Nervensystem, sowie die antihypertensive und die kardiovaskuläre Wirkung dieser Stoffe untersucht Dabei wurden die Substanzen nach den Beispielen 1,2 und 3 zugrunde gelegtThe pharmacological properties of the substances according to the invention were tested on the basis of the following investigations. In particular, it was tested the effect of the substances according to the invention on the central nervous system, as well as the antihypertensive and the cardiovascular effect of these substances was investigated. The substances according to Examples 1, 2 and 3 are based

I — Verhaltensuntersuchungen und näherungsweise Bestimmung der Letaldosis-50I - Behavioral examinations and approximate determination of the lethal dose-50

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden jeweils aus 3 Mäusen bestehenden Tiergruppen entweder oral oder intravenös in Dosen verabreicht, die sich jeweils inThe substances according to the invention are each made up of groups of animals consisting of 3 mice either orally or administered intravenously in doses, each in geometrischer Reihe um einen Wert von 2 oder 3 verändern (5,10,30,60,100 mg/kg Körpergewicht).geometric series by a value of 2 or 3 change (5,10,30,60,100 mg / kg body weight).

Die hierbei erzielten Ergebnisse zeigen, daß die drei nach intravenöser Verabreichung untersuchten Substanzen nach den Beispielen 1,2 und 3 weniger toxischThe results obtained here show that the three After intravenous administration investigated substances according to Examples 1, 2 and 3 less toxic sind als das Reserpin, dessen DL-50-Wert bei intravenöser Eingabe bei einer Maus etwa bei 25 mg/kg liegt Die Verabreichung der Verbindungen nach den Beispielen 1 und 2 führen bei Dosen von 100 und von 60 mg/kg nicht zum Tode der Mäuse.are than reserpine, the DL-50 value of which is about 25 mg / kg when administered intravenously to a mouse Administration of the compounds according to Examples 1 and 2 do not lead to doses of 100 and 60 mg / kg to the death of the mice.

Bei intravenöser Verabreichung der Substanz aus dem Beispiel 3 an eine Maus liegt der DL-50-Wert etwa bei 80 mg/kg. Bei allen drei Substanzen lassen sich bei Verabreichung von hohen Dosen (30—60 mg/kg) deutliche Symptome feststellen, wie sie beim ReserpinWhen the substance from Example 3 is intravenously administered to a mouse, the DL-50 value is approximately at 80 mg / kg. With all three substances, administration of high doses (30-60 mg / kg) notice clear symptoms, as with reserpine

so bereits bei Dosen in einer Größenordnung χρπ 2 mg/kg auftreten, nämlich Ptose, Verminderung der spontanen Ansprechbarkeit, verminderte Ansprechbarkeii des 'Tastgefühls, Zittern, Passivität, Herabsetzung der Greifkraft, Schlafbedürfnis, Atemschwierigkeiten,' Darm-so even with doses in the order of magnitude χρπ 2 mg / kg occur, namely ptosis, decrease in spontaneous responsiveness, decreased responsiveness '' Feeling of touch, tremors, passivity, reduced grip, need for sleep, breathing difficulties, '' intestinal

55, entleerung, Fötushaltung.55, emptying, fetal position.

Des weiteren wurde die Substanz nach dem Beispiel 1 auch oral verabreicht und dann ihre Wirkung mit der des Reserpine verglichen. Die beobachteten Symptome treten nur be* Dosen auf, die mindestens das ZehnfacheFurthermore, the substance according to Example 1 was also administered orally and then its effect with the des Reserpine compared. The symptoms observed occur only in doses that are at least ten times as high der Reserpindosis ausmachen, die allerdings toxischer ist (DL-50,80 mg/kg oral).make up the reserpine dose, which is, however, more toxic (DL-50.80 mg / kg orally).

II — Versuche /.ur allgemeinen untersuchung des zentralen NervensystemsII - experiments /. For general investigation of the central nervous system

Die Versuch? werden ausnahmslos an Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen durchgeführt und die injizierten Dosen stellen jeweils mehr oder weniger starke Bruchteile des DL-50-Wertes dar.The attempt? are without exception to groups of performed 10 male mice each and the injected doses each represent more or less strong fractions of the DL-50 value.

Die Ergebnisse sind in Prozentsätzen angegeben, und zwar entweder bezogen auf die Tiere und ihre Reaktion in Abhängigkeit von der Zeit, oder aber bezogen auf die Verstärkung oder die Verminderung einer bestimmten Wirkung, bzw. in manchen Fällen auch unter Zugrundelegung eines anderen beliebig gewählten Maßstabes.The results are given in percentages, either based on the animals and their response as a function of time, or related to the gain or decrease of a certain Effect, or in some cases also on the basis of another arbitrarily chosen scale.

Es wurden hierbei folgende Versuche angestellt:The following experiments were carried out:

1) Der sogenannte »Kota-rod«-Test mit der sich drehenden Achse:1) The so-called "Kota-rod" test with the rotating axis:

Nach Tripod J. u. Mitarbeiter.According to Tripod J. and co-workers.

Arch. int. Pharmacodyn.. 112. 319 (1957).Arch. Int. Pharmacodyn. 112, 319 (1957).

2) Kamintest:2) Chimney test:

Nach Bo i s s i c r |. R. und Mitarbeiter. Medicina Exp, 3. Nr. 1.81 (I960).After Bo issicr |. R. and co-workers. Medicina Exp, 3. No. 1.81 (1960).

3) Zugtcsl:3) Train csl:

Nach C υ U r ν υ i s i e r S. j..According to C υ U r ν υ i s i e r S. j ..

Clin. Exper. Psychopaihol.. 17. 25-37 (1956).Clin. Exper. Psychopaihol .. 17.25-37 (1956).

Bei diesen drei Tests Nr. 1—3 wurden folgende Ergebnisse erzielt:In these three tests nos. 1-3, the following results were obtained:

Nach dem sogenannten Rota-rod- und dem Kamintest werden die Substanzen nach den Beispielen 2 und 3 nur bei sehr starken Dosen (40 und 30 mg/kg) wirksam, während bei schwächeren Dosen für die Substanzen nach den Beispielen 1 und 2 keinerlei Ergebnisse erhalten werden. Der Zugtest war für alle drei Substanzen negativ.After the so-called Rota-rod and the chimney test, the substances according to Examples 2 and 3 only effective at very high doses (40 and 30 mg / kg), while at lower doses for the substances according to Examples 1 and 2 no results whatsoever can be obtained. The tensile test was negative for all three substances.

Demgegenüber war das Reserpin nach diesen drei Tests bereits in schwachen Dosen sehr stark wirksam.In contrast, the reserpine was after these three Tests very effective even in low doses.

4) Verstärkung der Barbitursäurenarkose4) Strengthening of barbituric acid anesthesia

Die Barbitursäure (Phenthiobarbital) wird 20 Minuten nach der untersuchten Substanz intraperitoneal mit einer Dosis von 40 mg/kg injiziert. Es wird die Schlafdauer festgestellt, wobei das Kriterium für den Schlaf der Verlust des Rückkehrreflexes ist. Die Resultate sind in Prozentsätzen von in Abhängigkeit von der Zeit eingeschlafenen Tieren angegeben.The barbituric acid (phenthiobarbital) is 20 minutes injected intraperitoneally at a dose of 40 mg / kg according to the tested substance. It will be the Sleep duration determined, the criterion for sleep being the loss of the return reflex. the Results are given as the percentage of animals asleep over time.

Die Substanz nach dem Beispiel 3, die bei einer Dosis von 15 mg/kg bei intravenöser Verabreichung praktisch unwirksam ist, bewirkt eine deutliche Verstärkung der Penthiobarbital-Narkose bei einer intravenös verabreichten Dosis von 30 mg/kg. Die Substanzen nach den Beispielen 1 und 2 zeigen bei intravenöser Verabreichung von Dosen voi, 10 bzw. 40 mg/kg keine Wirkung.The substance according to Example 3, which is practical at a dose of 15 mg / kg when administered intravenously is ineffective, causes a significant increase in penthiobarbital anesthesia when administered intravenously Dose of 30 mg / kg. The substances according to Examples 1 and 2 show when administered intravenously no effect at doses of 10 or 40 mg / kg.

Demgegenüber hat das Reserpin bereits bei einer Dosis von 2,5 mg/kg eine sehr starke Wirkung.In contrast, reserpine already has a very strong effect at a dose of 2.5 mg / kg.

5) Verstärkung der Chloral-Narkose5) Reinforcement of the chloral anesthesia

Zur Untersuchung dieser Frage wird in der Weise verfahren, wie dies von L Buch el u. Mitarbeiter (TMrapie, XVlI, 1053-1094 [1962]) dargelegt worden ist Das Chloralhydrat wird Gruppen von jeweils 10 Mäusen in einer Dosis von 325 mg/kg intraperitoneal verabreicht, und zwar 20 Minuten nachdem ihnen die Versuchssubstanz intravenös verabreicht wurde.In order to investigate this question, the procedure described by L Buch el and co-workers (TMrapie, XVlI, 1053-1094 [1962]). The chloral hydrate is groups of 10 Mice administered intraperitoneally at a dose of 325 mg / kg 20 minutes after they received the Test substance was administered intravenously.

Die Chloral-Narkose wird durch die Substanzen nach den Beispielen 2 und 3 bei einer intravenös verabreichten Dosis von 40 und 30 mg/kg ganz deutlich verstärkt Die Wirkung der Substanz nach dem Beispiel 1 ist bei einer Dosis von 10 mg/kg kaum merklich.The chloral anesthesia is administered intravenously by the substances according to Examples 2 and 3 Doses of 40 and 30 mg / kg are significantly increased. The effect of the substance according to Example 1 is at hardly noticeable at a dose of 10 mg / kg.

6) Antagonismus in bezug auf die Wirkungen
des Pentetrazols6) Antagonism in terms of effects
of pentetrazole

20 Minuten nach Verabreichung des untersuchten ι Produktes wird Pentetrazol intravenös mit einer Dosis verabreicht, welche etwa im Bereich des DL-100-Wertes (60 mg/kg) liegt. Es werden anteilig Erscheinungen von Zitteranfällen, Krisen und Todesfällen festgestellt, Keine der drei untersuchten Substanzen wirkt den ι» Wirkungen des Pentetrazols entgegen.20 minutes after administration of the investigated product, pentetrazole is administered intravenously with one dose administered, which is approximately in the range of the DL-100 value (60 mg / kg). Phenomena of tremors, crises and deaths are determined proportionally, None of the three substances examined counteracts the effects of pentetrazole.

7) Aktivitätsbeobachtung durch Aktographie7) Activity observation through actography

Dieses Verfahren besteht darin, daß aiifgezeichneThis procedure consists in drawing

ι ·> wird, wie oft ein Tier vor zwei senkrechten Lichtstrahl len durchläuft. Hierzu werden Gruppen von jeweih zwei Mäusen in sogenannte Aktivitäts-Käfige vom Tyr L)EWS (mil hinein piiuiOclckiiisCiicn AkiiiTicicr APCι ·> is how often an animal faces two perpendicular rays of light len passes through. For this purpose, groups of two mice each are placed in so-called activity cages from Tyr L) EWS (mil into it piiuiOclckiiisCiicn AkiiiTicicr APC

LAB) eingesetzt, nachdem ihnen die untersuchter .'Ii Substanzen intravenös verabreicht wurden.LAB) are used after the examined substances have been administered intravenously.

Die Aktivität der Tiere wird jeweils nach 5 bzw. nachThe activity of the animals is in each case after 5 or after

20 Minuten gemessen. Die Ergebnisse sind in Prozent Sätzen angegeben und beziehen sich auf die Zunahme oder die Herabsetzung der Aktivität gegenüber deiMeasured 20 minutes. The results are given in percentages and relate to the increase or the reduction in activity towards the dei

J-. Aktivität von Vergleichstieren.J-. Activity of comparison animals.

Die Substanzen nach den Beispielen 2 und 3 haben au]The substances according to Examples 2 and 3 have au]

die durch Aktographie gemessene Aktivität keinerle Wirkung, während sie durch das Reserpin bereits be einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 1 mg/kgthe activity measured by actography has no effect, while reserpine has already been shown to be a dose of 1 mg / kg administered intraperitoneally

in ganz erheblich abnimmt.in quite considerably decreases.

8) Verstärkung der Toxizität des Yohimbins8) Enhancing the toxicity of yohimbine

Dieser Versuch wurde von Q u i η t ο η R. M. in Brit. JThis attempt was made by Q u i η t ο η R. M. in Brit. J

π Pharmacol. 21, 51—66, beschrieben. Die Toxizität des Yohimbins wird lediglich durch die Substanz nach dem Beispiel 1 bei einer oral verabreichten Dosis von 100 mg/kg erhöht (40% Sterblichkeit).π Pharmacol. 21, 51-66. The toxicity of the Yohimbins is only by the substance according to Example 1 at an orally administered dose of 100 mg / kg increased (40% mortality).

9) Antagonistische Wirkungen gegenüber Strychnin, das im Wege einer langsamen Perfusion
verabreicht wurde9) Antagonistic effects to strychnine, which occurs by way of slow perfusion
was administered

Die zu untersuchenden Substanzen wurden 30 Minu-The substances to be examined were

4i ten vor der langsamen Perfusion verabreicht. Die Perfusion selbst erfolgte mit einer Geschwindigkeit vor 0,1 ml/min unter Zuhilfenahme einer BRAUN-Pumpe mit einer 50-ml-Spritze, an die sich ein sehr feine« Katheter anschloß, an dessen Ende sich wiederum eine feine Nadel befand, die in die Schwanzsehne der Maus eingeführt wurde. Die Konzentration der so durch Perfusion verabreichten Strychninwirkung betrug 0,075 mg/mL Es wurden nacheinander zwei Zeitabschnitte festgestellt, nämlich derjenige Zeitabschnitt der erforderlich war, um zur tonischen Krise zu gelangen, und der weitere Zeitabschnitt bis zum Eintriti des Todes. Von diesen Zeitpunkten ausgehend wurden unter Berücksichtigung des Körpergewichts jede; Tieres diejenigen Dosen in Milligramm pro Kilogramm errechnet, bei denen zum einen die Vergiftungssymptome (tonische Krise) und zum anderen der Tod eintreten. Es wurde die Substanz nach dem Beispiel 3 in zwei verschiedenen Dosen verabreicht, und zwar im Wege einer intraperitonealen Verabreichung von 30 bzw. 60 mg/kg 30 Minuten vor der Perfusion. Selbst bei der stärksten Dosis wurden im Vergleich zu den normalen Bezugs- oder Vergleichstieren weder hinsichtlich der die tonische Krise verursachenden Dosis noch hinsieht-Given before slow perfusion. the Perfusion itself took place at a rate of 0.1 ml / min with the aid of a BRAUN pump with a 50 ml syringe to which a very fine catheter was attached, at the end of which there was another fine needle that was inserted into the tail tendon of the mouse. The concentration of so through Perfusion administered strychnine was 0.075 mg / mL There were two consecutive time periods established, namely the period of time that was required to reach the tonic crisis arrive, and the rest of the time until the onset of death. Starting from these points in time taking into account body weight each; Tieres those doses in milligrams per kilogram calculated, in which on the one hand the symptoms of intoxication (tonic crisis) and on the other hand death occur. The substance according to Example 3 was administered in two different doses, namely by way of an intraperitoneal administration of 30 or 60 mg / kg 30 minutes before the perfusion. Even with the The strongest dose was compared with the normal reference or comparison animals neither with regard to the the dose that caused the tonic crisis is still looking

lieh der tödlichen Dosis irgendwelche wesentlichen Unterschiede festgestellt. Es machte sich vielmehr bei Verabreichung von 30 mg/kg ein wesentlicher Unterschied (für P<0.01) in bezug auf die tödliche Dosis bemerkbar, die bei den behandelten Tieren höher liegt als bei den unbehandelten Vergleichstieren; hieraus könnte man gegebenenfalls eine gewisse. leichte Schutiwirkung gegenüber der Toxizität des Strychnine schließen.borrowed any significant differences in the lethal dose. On the contrary, when 30 mg / kg were administered, a significant difference (for P <0.01) with regard to the lethal dose was noticeable, which is higher in the treated animals than in the untreated comparison animals; from this you could possibly get a certain amount of. slight protective effect against the toxicity of strychnine.

Nach Verabreichung der Substanz aus dem Beispiel 2 in einer Dosis von 40 mg/kg 30 Minuten vor Vornahme der Perfusion wurde festgestellt, daß der Eintritt der tonischen Krise später stattfand, und zwar sogar bei einer höheren Dosis als bei den entsprechenden Verglckhstieren (wesentlicher Unterschied für 0,05 >P> 0,01).After administration of the substance from Example 2 at a dose of 40 mg / kg 30 minutes before the perfusion was carried out, it was found that the onset of the tonic crisis occurred later, even at a higher dose than in the corresponding predatory animals (essential difference for 0.05 >P> 0.01).

In bezug auf diejenigen Dosen, bei denen der Tod eintritt, wurden jedoch keinerlei Unterschiede festgestellt. However, no differences were found in those doses at which death occurred.

Zusammenfassend kann also gesagt werden, daß bei Berück^r.kh!igung des DL-50-Wertes bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen, die weitaus weniger toxisch sind als das Reserpin, die depressive Wirkung dieser Substanzen geringer ist als diejenige des Reserpins, soweit es sich um die 1-Propionitril- und 1-Propylamin-Derivate handelt, und daß sie bei dem 1-Propionamidoxim-Derivat sogar noch sehr viel geringer ist.In summary it can be said, therefore, that when taken into ^r .kh! FINISH of the DL 50 value in intravenous administration of the substances according to the invention are much less toxic than the reserpine, the depressive effect of these substances is less than that of reserpine as far as are the 1-propionitrile and 1-propylamine derivatives, and that it is even very much lower in the case of the 1-propionamidoxime derivative.

III — Antihypertensive WirkungIII - antihypertensive effect

bei Ratten mit gesteigertem Blutdruckin rats with increased blood pressure

infolge einer krankhaften Nierenfunktionas a result of abnormal kidney function

Um bei Ratten eine Blutdrucksteigerung hervorzurufen, wird nach dem Verfahren von Page E. W. u. Mitarbeiter (Am. J. Obstetr. Gynecol. 41, 53 [1941]) vorgegangen, bei dem durch Kollodium ein Nierenentzündungszustand verursacht wird.In order to induce an increase in blood pressure in rats, the method of Page E. W. et al. Employees (Am. J. Obstetr. Gynecol. 41, 53 [1941]) proceeded in which collodion caused a kidney inflammation caused.

Zur Untersuchung der antihypertensiven Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde in zwei unterschiedlichen Experimentalweisen vorgegangen, indemTo investigate the antihypertensive effect of the substances to be tested, two different Experimental ways proceeded by

a) entweder mehrere Tage lang jeden Tag eine schwächere Dosis verabreicht wurde und anschließend die Veränderungen des Arteriendruckes im 4-, Verlaufe der Zeit gemessen wurden, oder indema) either a weaker dose was administered every day for several days and then the changes in arterial pressure were measured over the course of time, or by

b) nur eine einzige Dosis verabreicht wurde und dann die Veränderungen im Arteriendruck im Verlaufe der der Injektion nachfolgenden 24 oder 48 Stunden untersucht wurden.b) only a single dose was administered and then the changes in arterial pressure over the course of the period the 24 or 48 hours following the injection.

Bei der ersten Verfahrensweise (a) wurde den Untersuchungen die Substanz nach dem Beispiel 1 zugrunde gelegt, welche in Form einer 3%igen Lösung in Ascorbinsäure ir. physiologischer Lösung 6 Ratten -,-, mit gesteigertem Blutdruck verabreicht wurde; die Verabreichung erfolgte dabei intraperitoneal während einer Dauer von 13 Tagen und einer täglichen Dosis von 1 mg/kg, und anschließend wurde die Behandlung unterbrochen, um den Blutdruck wieder ansteigen zu _bo lassen.In the first procedure (a) the investigations were based on the substance according to Example 1, which was administered in the form of a 3% solution in ascorbic acid ir. Physiological solution to 6 rats -, -, with increased blood pressure; the administration was carried out intraperitoneally for a period of 13 days, and a daily dose of 1 mg / kg, and then the treatment was interrupted to the blood pressure rise again to _b o blank.

Vergleichsweise wurden 6 Ratten mit erhöhtem Blutdruck unter den gleichen Bedingungen Reserpin intraperitoneal in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht Laufe dieser 13 Tage eine deutliche Senkung des arteriellen Blutdruckes (-25% bei mittlerem Druck und — 16,5% bei maximalem Druck im Vergleich zu den Vergleichstieren mit erhöhtem Blutdruck) bei derjenigen Tiergruppe eingetreten ist, die mit der Substanz nach dem Beispiel 1 mit einer täglichen, intraperitoneal verabreichten Dosis von 1 mg/kg behandelt wurden. Eine weniger deutliche Senkung ließ sich bei derjenigen Tiergruppe feststellen, welche mit dem Reserpin in gleicher Dosierung behandelt wurde (mittlerer Druck: -16,5% am 11. Tag, —11% am 13. Tag; maximaler Druck: - 14% am M. Tag, - 11,5% am 13. Tag).For comparison, 6 rats with elevated blood pressure were given reserpine under the same conditions administered intraperitoneally at a dose of 1 mg / kg during these 13 days a significant reduction in the arterial blood pressure (-25% at medium pressure and -16.5% at maximum pressure compared to the Comparison animals with high blood pressure) occurred in the group of animals exposed to the substance were treated according to Example 1 with a daily, intraperitoneally administered dose of 1 mg / kg. A less significant reduction was found in the group of animals that were treated with reserpine in was treated with the same dosage (mean pressure: -16.5% on day 11, -11% on day 13; maximum Pressure: - 14% on the 2nd day, - 11.5% on the 13th day).

Nach Abbruch der Behandlung gingen die Blutdruckwerte bis zum 45. Tag nach Beginn des ExperimentesAfter discontinuing the treatment, the blood pressure values went up to the 45th day after the start of the experiment

η wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurück Die Substanz nach dem Beispiel 1 scheint somit etwas aktiver zu sein als das Reserpin, soweit sich dies aus diesen doch recht intensiven Versuchen schließen läßt.η back to their original values The substance according to Example 1 thus appears to be somewhat more active than reserpine, as far as this is possible lets close these quite intensive experiments.

Bei der zweiten Verfahrensweise (b) wurde dieIn the second procedure (b) the

.'(ι antihypertensive Wirkung der Substanzen nach den Beispielen I₁ 2 und 3 in der Weise untersucht, daß sie jeweils intraperitoneal in einer Dosis verabreicht wurden, welche gleich einem 20stel des DL-50-Wertes (intraperitoneal) bei Ratten ist:. '(ι antihypertensive effect of the substances according to Examples I ₁ 2 and 3 investigated in such a way that they were each administered intraperitoneally in a dose which is equal to one 20th of the DL-50 value (intraperitoneally) in rats:

Substanz nach Beispiel 1 ^=- » 37 mg/kgSubstance according to Example 1 ^ = - »37 mg / kg

Substanz nach Beispiel 2 ^ = 20 mg/kgSubstance according to example 2 ^ = 20 mg / kg

Substanz nach Beispiel 3Substance according to example 3

und diese Verabreichung ebenfalls nach !3 Tagen unterbrochen.and this administration also after 3 days interrupted.

Die Ergebnisse der mit der Substanz nach Beispiel 1 durchgeführten Versuche machen deutlich, daß imThe results of the tests carried out with the substance according to Example 1 make it clear that in the

3 mg/kg3 mg / kg

Die Wirkstoffe befanden sich dabei entweder in Suspension (Substanz 1) oder in Lösung (2 und 3) in einer 9%igen physiologischen Kochsalzlösung.The active ingredients were either in suspension (substance 1) or in solution (2 and 3) in a 9% physiological saline solution.

Das als Vergleichssubstanz verwendete Reserpin wurde in einer Dosis verabreicht, die im wesentlichen 2,5 mg/kg (= '/20 des LD-50-Wertes bei Ratter.) entsprach, wobei die Verabreichung intraperitoneal erfolgte. Die durch diese Substanzen verursachten Blutdruckänderungen wurden mit denjenigen verglichen, welche spontan bei Vergleichsratten mit gesteigertem Blutdruck auftreten können, denen eine 9%ige Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht wurde.The reserpine used as a comparison substance was administered in a dose that was essentially 2.5 mg / kg (= 1/20 of the LD-50 value in rats.), With administration intraperitoneally took place. Changes in blood pressure caused by these substances were compared with those which can occur spontaneously in comparison rats with increased blood pressure, which a 9% Saline was administered intraperitoneally.

Der mittlere (oder diastolische) und der höchste (oder systolische) Druck wurde 1, 3, 5, 24, 30 und 48 Stunden nach Verabreichung der Substanzen gemessen. Die Untersuchung wurde an 7 Ratten für die Vergleichssubnanz und die Substanz 2 und an 5 Ratten für die Substanzen 1 und 3 und das Reserpin vorgenommen. Ausgehend von den zu den verschiedenen Zeiten an den einzelnen Ratten der verschiedenen Gruppen vorgenommenen Messungen werden die mittleren oder höchsten Blutdruckänderungen nach oben oder nach unten im Vergleich zu den anfänglichen Druckwerten angegeben, welche vor der Verabreichung der Substanzen festgestellt worden waren. Anschließend wird eine algebraische Summe der Veränderungen im arteriellen Blutdruck gebildet und für die einzelnen Gruppen der Mittelwert errechnet Die im Verlaufe der Zeit für die einzelnen Substanzen erzielten Ergebnisse werden mit denjenigen verglichen, die bei Vergleichstieren festgestellt wurden, bei denen nach dem Srudent-Test ein erhöhter Blutdruck ermittelt wurde.The mean (or diastolic) and highest (or systolic) pressures were 1, 3, 5, 24, 30, and 48 hours measured after administration of the substances. The study was carried out on 7 rats for the comparison substance and substance 2 and on 5 rats for substances 1 and 3 and reserpine. Based on what was done on the individual rats of the different groups at the different times Measurements will be the mean or highest blood pressure changes up or down given below in comparison to the initial pressure values which were taken before the administration of the substances had been determined. It then takes an algebraic sum of the changes in the arterial Blood pressure is formed and the mean value calculated for the individual groups over the course of time for the The results obtained with the individual substances are compared with those obtained with reference animals were in those after the srudent test one high blood pressure has been detected.

Die so erzielten allgemeinen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I und II wiedergegeben.The general results obtained in this way are shown in Tables I and II below.

1212th

Tabelle ITable I.

Antihypertensive Wirkung des Reserpins und der Substanzen nach den Beispielen 1, 2 und 3: Veränderungen des mittleren BlutdruckesAntihypertensive effect of reserpine and the substances according to Examples 1, 2 and 3: Changes in the mean blood pressure

Zeit nach
VerabreichungTime after
administration Hypertonische
Kontrollreihen
Jim*) in
cm HgHypertonic
Control series
Jim *) in
cm Hg Reserpin
2,5 mg/kg IP
Jim in D.W.**)
cm HgReserpine
2.5 mg / kg IP
Jim in DW **)
cm Hg O.B.IF. Substanz nach
Beispiel 1
37 mg/kg IP
Jim in D.W.
cm HgSubstance after
example 1
37 mg / kg IP
Jim in DW
cm Hg O.B.IF. Substanz nach
Beispiel 2
20 mg/kg IP
Jim in D.W.
cm HgSubstance after
Example 2
20 mg / kg IP
Jim in DW
cm Hg Substanz
Beispiel 3
3 mg/kg I
Jim in
cm Hgsubstance
Example 3
3 mg / kg I
Jim in
cm Hg nach
IP
D.W.after
IP
DW I StundeI hour -0,04-0.04 -1,2-1.2 /J = 0,05/ J = 0.05 -1..6-1..6 /j = 0,05/ j = 0.05 -2,1 ρ = 0,05-2.1 ρ = 0.05 +0,1+0.1 O.B.IF. 3 Stunden3 hours -0,3-0.3 -2,1-2.1 /) = 0,05/) = 0.05 -2,1-2.1 ρ = 0,02 ρ = 0.02 -3,4 /i = 0,001-3.4 / i = 0.001 -1,1-1.1 O.B.IF. 5 Stunden5 hours -0,07-0.07 -3,1-3.1 O.B.IF. -3,3-3.3 ρ -0,001 ρ -0.001 -1,8 O.B.-1.8 O.B. -2,4-2.4 O.B.IF. 24 Stunden24 hours -1,2-1.2 -2,2-2.2 /J = O₁Ol/ J = O ₁ ol -5,9-5.9 ρ = 0,01 ρ = 0.01 -3,3 ρ =0,05-3.3 ρ = 0.05 -3,2-3.2 P = 0,05 P = 0.05 30 Stunden30 hours -0,37-0.37 -3,1-3.1 O BIF -4,3-4.3 _n = Q QQ J _n = Q QQ J -3,1 /» = 0,05-3.1 / »= 0.05 -2,8-2.8 O.B.IF. '!?, Stunden'!?, Hours —0 ^ΛΑ —0 ^Λ Α _2_2 -Λ Ο -Λ Ο -2 /;=0,0!-2 /; = 0.0! -0,6-0.6 O.B.IF.

*) Jim = Mittlere Druckveränderungen in cm Quecksilber. **) D.W. = DilTcrcnzwert im Vergleich zu den Vergleichstiercn. O.B. = Ohne Bedeutung.*) Jim = mean pressure changes in cm of mercury. **) D.W. = Difference value in comparison with the comparison animals. IF. = Without meaning.

Tabelle II
Antihypertensive Wirkung des
im HöchstdruckTable II
Antihypertensive effects of the
at maximum pressure -0,08
-0,42-0.08
-0.42 Reserpins und derReserpins and the Substanzen nach denSubstances according to the O.B.
/7=0,02IF
/ 7 = 0.02 Beispielen 1, 2Examples 1, 2 und 3: Veränderungenand 3: changes nach
I
[P
D.W.after
I.
[P
DW ifif
ίί
II. Zeit nach Hypertonische
Verabreichung Kontrollreihen
JIM*) in
cm HgTime after hypertonic
Administration of control series
JIM *) in
cm Hg -0,41-0.41 Reserpin
2.5 mg/kg IP
JIM in D.W.··!
cm HgReserpine
2.5 mg / kg IP
JIM in DW ··!
cm Hg Substanz nach
Beispiel 1
37 mg/kg IP
JIM in D.W.
cm HgSubstance after
example 1
37 mg / kg IP
JIM in DW
cm Hg /j = 0,01/ j = 0.01 Substanz nach
Beispiel 2
20 mg/kg IP
JIM in D.W.
cm HgSubstance after
Example 2
20 mg / kg IP
JIM in DW
cm Hg Substanz
Beispiel J
3 mg/kg I
JIM in
cm Hgsubstance
Example J
3 mg / kg I
JIM in
cm Hg O.B.
O.B.IF
IF jj I Stunde
3 StundenI hour
3 hours -1,1
-0,40-1.1
-0.40 -1,8 O.B.
-2,4 /7 = 0,05-1.8 OB
-2.4 / 7 = 0.05 -1.4
-2,8-1.4
-2.8 /J-0,01
p = 0,01/ J-0.01
p = 0.01 -2 O.B.
-3,6 /J = O₁OOl-2 OB
-3.6 / J = O ₁ OOl "0,1
-0,7"0.1
-0.7 /j = 0,05/ j = 0.05 ν.ν. 5 Stunden5 hours -0,45-0.45 -3,7 /j = 0,01-3.7 / j = 0.01 -3,8-3.8 /J = O₁OOl/ J = O ₁ OOl -2,1 O.B.-2.1 O.B. -2,8-2.8 C B.
P = 0,05C B.
P = 0.05 24 Stunden
30 Stunden24 hours
30 hours -2 O.B.
-4,1 /j = 0,001-2 OB
-4.1 / j = 0.001 -6,4
-4Jj-6.4
-4yy -3,5 /J= 0,05
-3,4 /j=0,01-3.5 / J = 0.05
-3.4 / j = 0.01 -3,1
-2,8-3.1
-2.8 O.B.IF. %% 48 Stunden48 hours -2,6 „ = 0,01-2.6 "= 0.01 -5,5-5.5 -2 /j = 0,02-2 / j = 0.02 -0,6-0.6 II.
%%
UU *)J1M =
**)D.W. =
O.B. =*) J1M =
**) DW =
OB = Veränderungen im Höchstdruck in cm Quecksilber.
Differenzwert im Vergleich zu den Vergleichstieren.
Ohne Bedeutung.Changes in the maximum pressure in cm of mercury.
Difference value compared to the comparison animals.
Without meaning.

Zu diesen Ergebnissen ist folgendes auszuführen:
1) WirkgeschwindigkeitThe following is to be said about these results:
1) Speed of action

Von den 4 untersuchten Substanzen kommt es lediglich bei der Substanz 2 zu einem raschen Einsetzen der Wirkung, da der Abfall des mittleren Blutdruckes bereits 1 Stunde nach der Verabreichung einen Wert von 2,1 cm Hg (P= 0,05) erreicht. Die Wirkung des Reserpins und der Substanz 1 macht sich erst nach Ablauf von 3 Stunden deutlich bemerkbar. Im Vergleich hierzu wird die Substanz 3 erst nach 5 oder 24 Stunden deutlich wirksam.Of the 4 substances examined, only substance 2 shows a rapid onset the effect, since the drop in mean blood pressure is already a value 1 hour after administration of 2.1 cm Hg (P = 0.05) is achieved. The effects of reserpine and substance 1 are only reproduced The lapse of 3 hours is clearly noticeable. In comparison, substance 3 only becomes 3 after 5 or 24 hours clearly effective.

2) Wirkungsdauer2) Duration of action

Es zeigt sich bei diesen Substanzen eine verhältnismäßig lange Wirkungsdauer. Die Herabsetzung des mittleren oder des Höchstdruckes macht sich auch- noch nach 48 Stunden bei dem Reserpin und bei den Substanzen ί und 2 bemerkbar. Demgegenüber ist dieThese substances have a relatively long duration of action. The degradation of the medium or maximum pressure is produced even after 48 hours with reserpine and with the Substances ί and 2 noticeable. In contrast, the

-,η Wirkungsdauer der Substanz 3 etwas kürzer, da hiervon bereits nach 24 Stunden nichts mehr festzustellen ist.-, η duration of action of substance 3 is somewhat shorter because of this nothing can be seen after just 24 hours.

3) Kinetik und Intensität der Wirkung3) Kinetics and intensity of the effect

In bezug auf die Intensität der Wirkungen ist -,-, anscheinend die Substanz Nr. 1 am aktivsten, da sich zwischen dieser Substanz und den drei anderen verabreichten Substanzen nach 24 Stunden ganz deutliche Wirkunterschiede feststellen lassen.In terms of the intensity of the effects -, -, substance No. 1 is apparently the most active, since between this substance and the three other administered substances after 24 hours Let differences of effect be determined.

Im übrigen ist noch zu bemerken, daß die Substanz 2It should also be noted that substance 2

«j eine zweiphasige Wirkungskurve hat: Es kommt nämlich zunächst zu einem raschen Abfall des Blutdruckes, der jedoch nach 5 Stunden wieder ansteigt, und dann stellt sich nach 24 Stunden eine Hypotension ein, welche in etwa der ersten Phase ähnlich ist, jedoch«J has a two-phase effect curve: it comes namely initially to a rapid drop in blood pressure, which, however, rises again after 5 hours, and then after 24 hours hypotension sets in, which is somewhat similar to the first phase, however

_b-, wesentlich länger andauert als diese (dieses Phänomen wurde mehrfach festgestellt, so daß hier zweifellos ein doppelter Wirkmechanismus angenommen werden kann). _b -, lasts much longer than this (this phenomenon has been found several times, so that a double mechanism of action can undoubtedly be assumed here).

IV — Kardiovasculare Wirkung
bei einem anästhesierten Hund mit NonnaldruckIV - Cardiovascular Action
in an anesthetized dog with normal pressure

Es werden Hunde durch intravenöse Verabreichung von Chloral in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht anästhesiert. Sobald die Tiere im Verlaufe des Anästhesiezustandes Anzeichen für ein Erwachen erkennen ließen, wurde ihnen außerdem eine entsprechende Dosis von Pentobarbital intravenös verabreicht, um sie wieder zum Einschlafen zu bringen.Dogs are given intravenous administration of chloral at a dose of 100 mg / kg body weight anesthetized. As soon as the animals show signs of awakening in the course of the state of anesthesia indicated, they were also given an appropriate dose of pentobarbital intravenously, to get her back to sleep

Mit dem sogenannten SANBORN-Physiographen wird der arterielle Blutdurchsatz der Oberschenkelarterie und das Nierenvolumen aufgezeichnet, wobei in die Schlagader eine mit einem Druckmesser verbundene Kanüle eingeführt wurde. Der Herzarbeitsrhythmus wird von Beginn der Aufzeichnung des Elektrokardiogramms an gerechnet.The so-called SANBORN physiograph is used to measure the arterial blood flow through the femoral artery and the kidney volume recorded, with one connected to a pressure gauge in the artery Cannula was inserted. The heart rhythm is determined from the beginning of the recording of the electrocardiogram counted on.

gungen werden insbesondere die folgenden Reaktionen festgestCi.H:The following reactions in particular are determined:

Injektion von Adrenalin 5 )»/kg
Injektion von Serotonin 20 y/kgInjection of adrenaline 5) »/ kg
Injection of serotonin 20 y / kg

Diese Versuche werden nach einer intravenösen Injektion der zu untersuchenden Substanz nochmals vorgenommen. Dabei werden wiederum die Reaktionen festgestellt, welche der Verabreichung der Substanz folgen können.These experiments are repeated after an intravenous injection of the substance to be examined performed. In turn, the reactions are determined which led to the administration of the substance can follow.

Auf diese Weise wurden mit diesen Versuchen die Wirkung der Substanz nach Beispiel 2 auf die Herzkranzgefäße untersucht Bei dem Hund wurden Ivi wiederholter Verabreichung der Substanz nach Beispiel 2 in Dosen von 5 mg/kg oder 10 mg/kg die folgenden Ergebnisse erzielt: In bezug auf den Rhythmus der Herztätigkeit wurden keine wesentlichen Veränderungen festgestellt, desgleichen auch nicht beim Durchsatz im Schenkelbereich und beim Nierenvolumen. Die hieraus folgenden Reaktionen in bezug £uf den Druck der Augäpfel (okulo-kardialer Reflex) bei Stimulation des peripheren X und bei Injektion vonIn this way, the effect of the substance according to Example 2 on the Coronary arteries examined in the dog Ivi repeated administration of the substance according to Example 2 in doses of 5 mg / kg or 10 mg / kg the The following results were obtained: With regard to the rhythm of the heart's activity, none were found to be significant Changes found, neither in thigh throughput and kidney volume. The resulting reactions in relation to the pressure of the eyeballs (oculo-cardiac reflex) Stimulation of the peripheral X and upon injection of

Behandlung mit der Substanz nach Beispiel 2 unverändert. Treatment with the substance according to Example 2 unchanged.

Bei einer Wiederholung der Injektionen dieser Substanz konnte demgegenüber jedoch im Verlaufe der Zeit eine deutliche progressive Senkung des arteriellen Diuckes festgestellt werden:If the injections of this substance were repeated, however, in the course of the Time a clear progressive decrease in arterial pressure can be observed:

Arterieller Druck
vor der InjektionArterial pressure
before the injection

Anzahl der
Injektionennumber of
Injections

Arterieller Druck
nach den InjektionenArterial pressure
after the injections

Hund Nr. I :
Hund Nr. II :
Hund Nr. Ill:Dog No. I:
Dog No. II:
Dog no. Ill:

11,6 cm Hg
15,4 cm Hg
14.4 cm Hg11.6 cm Hg
15.4 cm Hg
14.4 cm Hg

2X5mg/kg
3X5 mg/kg
x 10 mg/kg2X5mg / kg
3X5 mg / kg
x 10 mg / kg

9 cm Hg 1 Stunde
nach erster Injektion9 cm Hg 1 hour
after the first injection

13.5 cm Hg 2 Stunden
nach erster Injektion13.5 cm Hg 2 hours
after the first injection

11 cm Hg 2 Stunden
nach erster Injektion11 cm Hg 2 hours
after the first injection

Diese Ergebnisse können als ziemlich bemerkenswert gelten, da normalerweise der Blutdruck eines Hundes unter hier gegebenen Versuchsbedingungen im Verlauf mehrerer Stunden sehr stabil bleibt, sofern er nicht irgendwie stimuliert wird und ihm die Injektionen verabreicht werden, wie sie nach den vorstehend beschriebenen Versuchsbedingungen vorgesehen sind.These results can be considered quite remarkable, given that it is typically a dog's blood pressure under the test conditions given here, remains very stable over the course of several hours, unless it is is somehow stimulated and given the injections as set out above described test conditions are provided.

Die durch eine Verstopfung der Halsschlagader oder durch Stimulation des zentralen X verursachte Blutdruckerhöhung ist nur sehr schwach oder macht sich gar nicht bemerkbar; hieraus wäre demnach zu schließen, daß die antihypertensive Wirkung der Substanz nach Beispiel 2 durch einen zentralen Mechanismus bedingt ist.The increase in blood pressure caused by a blockage of the carotid artery or by stimulation of the central X. is only very weak or not noticeable at all; from this one would conclude, that the antihypertensive effect of the substance according to Example 2 is caused by a central mechanism is.

Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen lassen sich folgende Schlußfolgerungen ableiten:The following conclusions can be drawn from the experiments described above:

Die drei untersuchten Derivate sind ganz deutlich weniger toxisch als das Reserpin, wobei die Substanz nach dem Beispiel 2 in diesem Punkt die interessanteste ist.The three investigated derivatives are clearly less toxic than the reserpine, whereby the substance according to example 2 is the most interesting on this point.

Die psychotrope Wirkung ist im Vergleich zu derjenigen des Reserpins sehr viel schwächer bzw. je nach den verabreichten Dosen sogar NuIL Hinsichtlich einer Abnahme der psychotropen Wirkung lassen sich die drei Substanzen etwa wie folgt einordnen: Substanz nach Beispiel 1 > Substanz nach Beispiel 3 > Substanz nach Beispiel 2.The psychotropic effect is compared to that of reserpine much weaker or ever after the administered doses even NuIL with regard to a decrease in the psychotropic effect can classify the three substances roughly as follows: substance according to example 1> substance according to example 3 > Substance according to example 2.

Die antihypertensive Wirkung der drei Substanzen ist weniger intensiv als diejenige des Reserpins und nimmt anscheinend in folgender Reihenfolge ab: Substanz lachThe antihypertensive effect of the three substances is less intense than that of reserpine and takes apparently in the following order: substance laughs

Beispiel 1 > Substanz nach Beispiel 3 > Substanz nach Beispiel 2.Example 1> Substance according to Example 3> Substance according to Example 2.

Es bleibt jedoch immer noch eine deutliche Wirkung bei schwachen, nicht depressiven Dosen, insbesondere was die Substanz nach Beispiel 2 anbelangt, die hierbei insofern von besonderer Bedeutung ist, als bei ihr zwar eine ausreichende antihypertensive Wirkung vorhanden ist, aber sich keine psychotrope Wirkung mehr bemerkbar macht.However, there still remains a marked effect at low, non-depressive doses, especially as far as the substance of Example 2 is concerned, which is of particular importance here, as it is with it there is sufficient antihypertensive effect, but no longer any psychotropic effect makes noticeable.

Die Substanz nach Beispiel 2 hat eine deutliche hypotensive Wirkung, die sich jedoch bei einem anästhesierten Hund normalen Blutdrucks nur langsam einstellt.The substance according to Example 2 has a marked hypotensive effect, however, in a anesthetized dog is slow to restore normal blood pressure.

In bezug auf den Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Substanzen läßt sich die Hypothese aufstellen, daß dieser infolge einer Blockierung der Freisetzung von Adrenalin bei den Empfängern oder infolge einer Ganglienblockierung oder möglicherweise auch durch eine zentrale Blockierung eintritt Wie nämlich bereits vorstehend angedeutet wurde, werden manche zentrale Reflexe entweder geschwächt oder ganz ausgeschaltet Durch diese Hypothese soll jedoch der Rahmen der Erfindung in keiner Weise irgendwie eingeschränkt werden.With regard to the mechanism of action of the substances according to the invention, the hypothesis establish that this is due to a blockage in the release of adrenaline in the recipients or Occurs as a result of a ganglion blockage or possibly also due to a central blockage How namely, has already been indicated above, some central reflexes are either weakened or entirely off By this hypothesis, however, the scope of the invention is in no way intended to be in any way be restricted.

V — Kardiovaskuläre Wirkung
bei anästhesierten Ratten mit normalem BlutdruckV - cardiovascular effect
in anesthetized rats with normal blood pressure

Es wurden männliche Ratten aus der Rasse CD Charles River mit einem mittleren Körpergewicht von 500 g durch intraperitoneale Verabreichung von Ure-There were male rats from the breed CD Charles River with a mean body weight of 500 g by intraperitoneal administration of urine

than in einer Dosis von 1,25 g/kg Körpergewicht anästhesiert Dann wurde zur Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen eine Kanüle in die Penisvene eingeführt In dki Halsschlagader wurde ein mit einer mit Heparin versetzten physiologischen Kochsalzlösung gefüllter Katheder eingeführt und mit dem Quecksilberabnehmer der DruckmeOkette eines doppelt aufzeichnenden RACIA-Polygraphen verbunden. Das Elektrokardiogramm wurde in der Ableitung D2 aufgezeichnet Den Tieren wurde Heparin intravenös verabreicht um damit jede Koagulationsgefahr an der Halsschlagader auszuschalten.than in a dose of 1.25 g / kg body weight anesthetized Then a cannula was inserted into the penile vein to administer the substances to be examined A physiological saline solution mixed with heparin was introduced into the carotid artery filled catheter inserted and one double with the mercury collector of the pressure chain connected to recording RACIA polygraphs. The electrocardiogram was in lead D2 recorded Heparin was administered intravenously to the animals in order to avoid any risk of coagulation Turn off the carotid artery.

In der 40. Minute des Versuches wurde eine erste Injektion mit der Substanz nach dem Beispiel 2 vorgenommen. Die Ergebnisse wurden bei 9 Tieren festgestellt, die mit der Substanz nach Beispiel 2 durch intravenöse Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg behandelt wurden.In the 40th minute of the experiment, a first injection was made with the substance according to Example 2 performed. The results were found in 9 animals treated with the substance according to Example 2 intravenous administration of a dose of 10 mg / kg.

Zugleich wurde zu Vergleichszwecken und unter den gleichen Bedingungen die Wirkung des Reserpins bei intravenöser Verabreichung desselben in einer Dosis von 2 mg/kg auf den Blutdruck und den Herzrhythmus von 5 Ratten untersuchtAt the same time, for comparison purposes and under the same conditions, the effect of reserpine was shown intravenous administration of the same at a dose of 2 mg / kg on blood pressure and heart rhythm of 5 rats examined

Ergebnisse
1 — Wirkung auf den arteriellen BlutdruckResults
1 - effect on arterial blood pressure

Nach der ersten Injektion ist festzustellen, daß das Reserpin im Laufe der Zeit eine deutliche Vermehrung des Blutdruckes verursacht, die in der 105. Minute nach der Injektion —30% ausmacht; bei Verabreichung der Substanz nach Beispiel 2 macht sich die damit erzielte Hypotension weniger deutlich bemerkbar; sie erreicht in der 30. Minute —20% und steigt dann wieder leichtAfter the first injection you can see that the Reserpine caused a significant increase in blood pressure over time, which in the 105th minute after the injection accounts for -30%; when the substance according to example 2 is administered, the result achieved with it is achieved Hypotension less noticeable; it reaches -20% in the 30th minute and then increases again slightly

an, um sich schließlich auf einem Niveau zu stabilisieren, was etwas unterhalb des Normalen liegtto finally stabilize at a level which is a little below normal

2 — Wirkung auf den Herzrhythmus2 - effect on the heart rhythm

Weder das Reserpin noch die erfindungsgemäße Substanz bewirken eine deutlich bemerkbare Beeinflussung des Herzrhythimis nach der ersten oder der zweiten Injektion.Neither the reserpine nor the substance according to the invention have a clearly noticeable effect of the heart rhythm after the first or the second injection.

3 — Modifikation der druckbeeinflussenden3 - Modification of the pressure-influencing

Wirkungen des Adrenalins (5 y/kg)Effects of adrenaline (5 y / kg)

und des Noradrenalins (5 y/kg) nach Injektionand of noradrenaline (5 y / kg) after injection

der Substanzenof the substances

Das Reserpin erhöht die Wirkung des Adrenalins und des Noradrenalins insbesondere in bezug auf die hypertensive Spitze.Reserpine increases the effect of adrenaline and noradrenaline, especially with regard to the hypertensive tip.

Nach Injektion der Substanz nach Beispiel 2 sind sowohl die Spitze als auch die Dauer der mit dem Adrenalin erzielten Hypertension deutlich erhöhtAfter injection of the substance according to Example 2, both the peak and the duration of the Adrenaline achieved hypertension increased significantly

Die Wirkungen des Noradrenalins bleiben nach derThe effects of noradrenaline remain after the

ersten Injektion noch unverändert und erst nach der zweiten Injektion macht sich lediglich bei der hypertensiven Spitze eine schwache Erhöhung bemerkbar. first injection is still unchanged and only after the second injection does the hypertensive peak a slight increase is noticeable.

Es ist somit bei den anästhesierten Ratten mit normalem Blutdruck for die Verbindung each Beispiel 2 folgendes festzustellen:It is thus in the anesthetized rats with normal blood pressure for the compound each Example 2 determine the following:

Eine deutliche und lange dauernde hypotensive Wirkung.A definite and long-lasting hypotensive effect.

Eine Verstärkung der hypertensiven Wirkungen des Adrenalins, wie auch beim Reserpin beobachtet
Geringfügige Veränderung der Wirkung des Noradrenalins. An intensification of the hypertensive effects of adrenaline, as also observed with reserpine
Slight change in the effect of noradrenaline.

909 616/41909 616/41

Claims (2)

Patentansprüche: 1. Reserpinderivate der allgemeinen FormelClaims: 1. Reserpine derivatives of the general formula CH₃OCH ₃ O O—OC—\ J— OCH₃ O-OC- \ J- OCH ₃ OCH₃ OCH ₃ in derin the R für den 2-Cyanäthyl-, S-Oximino-S-amino-propyl-, 3-Aminopropyl- oder 2-Carbamidino-äthylrest steht, und deren nichttoxische Salze.R for 2-cyanoethyl, S-oximino-S-aminopropyl, 3-aminopropyl or 2-carbamidino-ethyl radical, and their non-toxic salts. 2. Verfahren zur Herstellung der Reserpinabkömmlinge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Reserpin in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Benzyltrimethylammoni- umhydroxyd als Katalysator mit Acrylnitril umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Reserpin- 1-propionitril entweder durch Behandlung mit Hydroxylamin in Reserpin- 1-propionamidoxim2. A process for the preparation of reserpine derivatives according to claim 1, characterized in that reserpine in an inert solvent and in the presence of benzyltrimethylammoni- Umhydroxyd reacts as a catalyst with acrylonitrile and optionally then the resulting Reserpine-1-propionitrile either by treatment with hydroxylamine in reserpine-1-propionamidoxime OCH₃ OCH ₃