DE1938584A1

DE1938584A1 - Basisch substituierte Oximaether des 8H-Dibenzo-[a,e]-triazolo-[4,5-c]-cyclohepten-8-ons

Info

Publication number: DE1938584A1
Application number: DE19691938584
Authority: DE
Inventors: Hoffmeister Dr Friedrich; Zellerhoff Dr Knut; Tochtermann Dr Werner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-07-30
Filing date: 1969-07-30
Publication date: 1971-02-11

Description

Basisch substituierte Oximäther des 8H-Dibenzofia,etriazolo4, 5-cjcyclohepten-8-ons Es ist bekannt, daß basisch substituierte Derivate tricyclischer Verbindungen zentrale Wirkungen besitzen.
Bisher nicht bekannt sind basische substituierte Oxime der allgemeinen Formel wobei n 1 oder 2 ist und A entfallen kann oder für eine gesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder für eine ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, B eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Dicycloalkylamino-, Alkylarylamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Alkylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyalkyl)-piperazinogruppe bedeutet und R1 für H oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht und R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Trifluormethyl sein können.
Es wurde nun gefunden, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften besitzen und im Tierversuch Wirkungsqualitäten erkennen lassen, die die Verbindungen als Thymoleptika mit betonter zentral-erregender Komponente klassifizieren, die beim Menschen einsetzbar sind.
Die Verbindungen können als solche oder in Porm ihrer Salze mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren angewendet werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 3ernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicyclsäure, Naphthalin-1,5-disulfosäure, Phosphorsäure und Salzsäure. Die Herstellung der Salze erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man entweder a) Ketone der allgemeinen Formel mit Hydroxylaminen der allgemeinen Formel H2N-O-CH(3-n)-t-3)n umsetzt oder b) diese Ketone zunächst mit Hydroxylamin zur Reaktion bringt und die entstandenen Oxime der allgemeinen Formel in Form von Metallsalzen mit Halogeniden der allgemeinen Formel Halogen-CH(3-n)-(A-B)n in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln -umsetzt oder c) Oxime der allgemeinen Formel mit Dihalogeniden der allgemeinen Formel Halogen-CH(3-n)-(A-Halogen)n partiell umsetzt und die entstehenden Verbindungen anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel H-B zur Reaktion bringt oder d) basische Oxime der allgemeinen Formel als solche oder in Form ihrer Metallealze mit alkylierenden oder arylierenden Verbindungen der allgemeinen Formel R1-X umsetzt, wobei X Halogen, eine Sulfat- oder eine Diazoniumgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen basischen Oxime und ihre Salze können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht.
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Falle stoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Kapseln und dergleichen Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmittel wie Wasser, Äthanol, Glycerin und ähnlichen derartige Verbindungen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können sterile Lösungen der Wirkstoffe in Wasser und anderen akzeptablen Lösungsmitteln eingesetzt werden. Derartige Lösungen sollten im Bedarf fall in üblicher Weise abgepuffert und durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt sein.
Beispiel 1 10 g 2-Methyl-8H-dibenzoa, eJtriazolof4, 5-cjcyclohepten-8-on und 13,2 g B-Dimethylamino-äthoxyamin-dihydrochlorid werden in 300 ml absol. Pyridin 28 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20-proz. Essigsäure eingetragen, von Ungelösten abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die freie Base wird mit Äther extrahiert und aus dem Ätherextrakt nach Trocknen das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff gefällt.
Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 8 g 2-Methyl-ß-(ß-dimethylaminoäthoxy-imino)-8H-dibenzo[a,e]triazolo[4,5-c]cyclohepten-hydrochlorid. Fp. 250 bis 2510 Z.
Beispiel 2 In eine aus 0,75 g Natrium und 80 ml absol. Äthanol bereitete Lösung werden 8,3 g 2-Methyl-8-oximino-8H-dibenzo[a,e]-triazolo[4,5-c]cyclohepten eingetragen, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 70 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 5,2 g N-(ß-Chloräthyl)-piperidin wurde 30 Min. auf 800 C erwärmt und das Lösungsmittel anschließend abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Äther mehrfach extrahiert. Nach Waschen des ätherischen Extraktes mit Wasser und Trocknen über Pottasche wurde das Hydrochlorid des 2-Methyl-8-zB-(1-Piperidino)-äthoxy-imino-8H-dibenzora,evtriazolo[4,5-c]cycloheptens durch Zugabe von ätherischer Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol 9,8 g.
F. 266-267° Z.
Beispiel 3 Die Umsetzung von 2-Methyl-8-Oximino-8H-dibenzo[a,e]triazolo-24,5-q7cyclohepten mit 3-Chlorpropyl-dimethylamin und die anschließende Aufarbeitung werden analog Beispiel 2 vorgenommen.
Nach Umkristallisation aus ethanol wurde das Hydrochlorid des 2-Methyl-8-(γ-dimethylamino-n-propyloxy-imino)-8H-dibenz-[a,e]triazolo[4,5-c]cycloheptens vom Fp. 220 bis 2210 erhalten.
BeisPiel 4 Die Umsetzung des 2-Methyl-8-oximino-8H-dibenzo[a,e]triazolo-4,5- veycloheptene mit B-Chloräthyld iäthylaatin wurde analog Beispiel 2 vorgenommen. Zur Extraktion der freien Base wurde Chloroform verwendet.
Das Hydrochlorid des 2-Methyl-8-(ß-diäthylamino-äthoxy-imino)-8H-dibenzo[a,e]triazolo[4,5-c]cycloheptens wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Fp. 193 bis 1940.
Beispiel 5 Die Umsetzung von 2-Methyl-8-oximino-8H-dibenzo[a,e]triazolot4, 5-cjcyclohepten mit 1-(g -Chlor-n-propyl)-4-methyl-piperazin und die anschließende Aufarbeitung wurde analog Beispiel 4 vorgenommen.
Aus Methanol-Äther wurde Dihydrochlorid des 2-Methyl-8-tr-(4-methyl-1-piperazino)-n-propyloxy-imino]-8H-dibenzo[a,e]triazolo£4,5-cjcycloheptens umkristallisiert. Fp. 243 0Z.
Beispiel 6 Die Umsetzung von 2-Methyl-8-oximino-8H-dibenzo[a,e]triazolo-4,5-cgeyclohepten mit ß-Chloräthyl-methylamin und die anschließende Aufarbeitung wurde analog Beispiel 2 durchgeführt.
Nach Umkristallisation aus Methanol-Äther wurde das Hydrochlorid des 2-Methyl-8-(ß-methylamino-äthoxy-imino)-8H-dibenzo [a,e]triazolo[4,5-c]cycloheptens rein gewonnen.
Fp. 2780 Z.

Claims

Patentansprüche

1. Basisch substituierte Oxime der allgemeinen Formel wobei n 1 oder 2 ist und A entfallen kann oder rar eine gesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder zur eine ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, B eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Dicycloalkylamino-, Alkylaryiamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, N-Alkylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyalkyl)-piperazinogruppe bedeutet und R1 für H oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder fur einen Aryl- oder Aralkylrest steht und R2 und R Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl sein können, sowie Salze dieser Verbindungen.

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

4. Mittel mit psychotroper Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

5. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit psychotroper Wirkung, dadurch gekennzeichnet» daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

6. Oral und parenteral applizierbare psychotrope Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

7. Verfahren zur Herstellung oral und parenteral appllzierbarer psychotroper Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.