DE1933986A1 - 2-Iminobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepinderivaten - Google Patents
2-Iminobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung von 2-IminobenzodiazepinderivatenInfo
- Publication number
- DE1933986A1 DE1933986A1 DE19691933986 DE1933986A DE1933986A1 DE 1933986 A1 DE1933986 A1 DE 1933986A1 DE 19691933986 DE19691933986 DE 19691933986 DE 1933986 A DE1933986 A DE 1933986A DE 1933986 A1 DE1933986 A1 DE 1933986A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- compounds
- alkyl
- amino
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Köln, den 1. Juli I969 Kl/Ax/Bt
Takeda Chemical Industries, Ltd« 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan
2-Iminobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepinderi-
vaten
Die Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
(D
in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist und
die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und
Alkoxy enthalten können. Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Iminobenzodiazepinderivate
(I).
Wenn in der vorstehenden Formel (I) R1 ein Alkylrest ist,
haben die Verbindungen die allgemeine Formel
0ÖÖ-ÖÖ8/17S2
Alkyl ,NH
Wenn R1 in. der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, haben
die Verbindungen die allgemeine Formel
Die Verbindungen (I1) können auch Isomere der Formel
bilden. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formel (I) nachstehend als "2-Iminobenzodiazepinderivate"
bezeichnet.
Die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom
ist, sind als wertvolle Tranquilizer bekannt.
0ÖÖÖ08/ 1752
Zur Herstellung der Benzodiazepinderlvate (I), in denen R,,
ein VJasserstoffatom ist, wurde das folgende Verfahren vorgeschlagen:
1) Man setzt Aminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel
R1
2
C= O
C= O
in der R1 beispielsweise ein Wasserstoffatoni oder Chloratom
ist; mit Hydroxylamin um, wobei die entsprechenden
Aniinobenzophenonoxime der Formel
= N - OH
gebildet wird.
2) Man setzt das Amino benzophenonoxim mit Chloracetylchlo.rid
um, wobei 2-Chlormethyl-4-phenylquinazolin-J-oxyd der Formel
erhalten wird.
009808-/17 5
Man unterwirft das erhaltene Oxyd einer Ringerweiterungsreaktion
mit Ammoniak, wobei 2-Amino-5-pheny.l-j5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd
der Formel
0-9 608/1752
erhalten wird.
4) Man behandelt das erhaltene Oxyd mit einem Desoxydierungsmittel,
z.B. Phosphortrichlorid, wobei 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
der Formel
erhalten wird.
Wie die vorstehenden Angaben zeigen, umfaßt das bekannte
Verfahren viele komplizierte Stufen, und die Ausbeute am
Endprodukt ist sehr niedrig, z.B. insgesamt etwa 20$. Das
bekannte Verfahren ist somit für die Großherstellung kaum durchführbar.
Das bekannte Verfahren kann ferner nur zur Herstellung der
2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen R-, ein Wasserstoff
a-tom ist, angewendet werden, während die 2-Iminobenzodiazepinderivate
(I), in denen R-, kein Wasserstoffatom
(z.B. ein Alkylrest) .ist, nach diesem Verfahren nicht
hrstellbar sind. Soweit der Anmelderin bekannt ist, sind die l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivate der Formel ".(I),"
in der R, ein Alkylrest ist, bisher nie hergestellt worden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Iminobenzodiazepinderivaten (I), das sich für die Großherstellung eignet und auch die Herstellung von 1-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivaten
ermöglicht. Die Erfindung betrifft ferner neue l-Alkyl-T-2-iminobenzodiazepinderivate.
009808/1752
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durchgeführt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel
NHR,
NCH2CN
(II)
in der R^. .die. obengenannte Bedeutung hat und die Benzolringe
A und B einen oder mehrere Substituenten der obengenannten Art enthalten können, einer .Ringschlußreaktion unterwirft.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen und können nach einem Verfahren hergestellt werden,. ;
bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel
(III)
in der R1 die obengenannte Bedeutung hat und die Benzolringe
A und B einen oder mehrere Substituenten der obengenannten Art enthalten können, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
RgNHp, in der R2 ein Wasserstoffatom, ein . Alkyl rest-,"...
Hydroxyalkylrest oder Aralkylrest ist, zu Verbindungen der
allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und die
Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der
obengenannten Art enthalten können, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen (V) mit Äminoacetonitril umsetzt»
009808/17 52
Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, die gewünschten
2-Iminobenzodiazepinderivate der Formel (I) leicht in viel höherer Ausbeute (z.B. wenigstens etwa 50$, in den
meisten Fällen mehr als 70$) in einer geringeren Zahl von Stufen als beim bekannten Verfahren aus dem gleichen Aminobenzophenonderivat
wie beim bekannten Verfahren herzustellen und ist daher vom Standpunkt der großtechnischen Durchführbarkeit
wesentlich vorteilhafter.
Ferner ermöglicht das Verfahren gemäß der Erfindung die
* Herstellung von l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivaten (d.
h. Verbindungen der Formel' (I), in der R-, ein Alkylrest
ist), die neue Verbindungen sind, eine viel stärkere Wirkung als Muskelrelaxans, antikonvulsive Mittel und eine
stärkere dämpfende und sedierende Wirkung als 2-Iminobenzodiazepinderivate
(d.h. Verbindungen der Formel (I), in der PL ein Wasserstoffatom ist) haben.
Als Alkylreste, für die R-, in den vorstehenden Formeln
steht, werden solche mit 1 mit 6 C-Atomen bevorzugt, z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Amyl, Hexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Von den
niederen Alkylresten werden Methyl- und Äthylreste besonders bevorzugt. Die Benzolringe A und B können einen oder
mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der
Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy in beliebigen Stellungen enthalten.
Als Halogenatom, das an die Benzolringe A und/oder B gebunden
sein kann, kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor infrage.
Als Alkylrest kann an die Benzolringe A und/oder B beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest,
Butylrest und sek.-Butylrest gebunden sein. Als AlkoxyrestBj, die an die Benzolringe A und/oder B gebunden
sein können, kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy
und Butoxy infrage.
009808/1152
■;, "■■ ■. . ■ ■ ■.': ;'" ■. - ψ -
In den Verbindungen der Formeln (IV) und (V), die zur Herstellung
der Ausgangsmaterialien (II) für das Verfahren.-ge-" — maß der Erfindung verwendet werden, kann der Alkylrest, für
den Rp steht,.geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein.
Infrage kommen beispielsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl, und Cyclopentyl. Als Hydroxyalkylreste, für den R2 steht, kommen beispielsweise
niedere Hydroxyalkylreste mit 2 bis 4 C-Atomen wie Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl infrage, während
der Af alkylrest., für den Rp steht, beispielsweise ein
Benzylrest und Phenyläthylrestsein kann.
Das Verfahren gemäß der Erfindung einschließlich der Stufen
der Herstellung der Verbindungen (II), die die Ausgangsmaterialien
des Verfahrens sind, aus den Verbindungen (III) über die Verbindungen (V) wird nachstehend ausführlich beschrieben.
Die Reaktion zwischen den Aminobenzophenonderivaten (III) und den primären Aminen (IV) wird in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Erhitzen durchgeführt.
Im allgemeinen wird auf eine Temperatur von etwa
120 bis 13O0C erhitzt. Die Amine (IV) werden im allgemeinen
in einer Menge von nicht weniger als 1 Mol, vorzugsweise in
einer Menge von 5 bis 10 MoT pro Mol der Verbindungen (III) verwendet. Die Verbindungen (III) und/oder das Amin (IV)
können in Form ihrer Salze (z.B. in Form des Hydrochiorids,
Sulfats usw.) verwendet werden.
Es ist zu empfehlen, die Reaktion in Gegenwart von als Katalysator
dienenden 2-Methylimidazol oder seiner Salze mit Mineralsäuren (z.B. in Gegenwart des Hydrochlorids, Sulfats
usw*) durchzuführen. Die Katalysatormenge beträgt im allgemeinen wenigstens 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol pro
Mol der Verbindung (III).
009808/17 52
Die in der vorstehend beschriebenen Stufe gebildeten Verbindungen
der Formel (V) werden dann mit Aminoacetonitril umgesetzt, wobei a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderivate (II)
fast quantitativ gebildet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen
in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt werden polare Lösungsmittel, z.B.
Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid und Acetonitril.
Das Aminoacetonitril wird gewöhnlich in Form seines Salzes
(z.B. des Hydrochloric^, Sulfats, Hydrogensulfats usw.) verwendet.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Entsäuerungsmitteln wie Triäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperi·
din, N-Äthylpiperidin und 2-Methylimidazol durchgeführt.
Die Temperatur wird während der Reaktion im allgemeinen in
der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels gehalten,
kann jedoch gegebenenfalls auch höher oder niedriger sein.
Das Aminoacetonitril wird im allgemeinen in einer Menge von wenigstens 1 Mol, zweckmäßig etwa 2 bis 5 Mol pro Mol der
Verbindungen (V) verwendet. Die auf diese Weise hergestellten α-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderivate (II) sind
neue Verbindungen und werden als Ausgangsmaterialien für das
Verfahren gemäß der Erfindung verwendet.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten a-Phenylbenzylidenäminoacetonitrilderivate
(II) können nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch
und Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und abschließendes Abdampfen des Lösungsmittels,
isoliert werden. Es ist jedoch auch möglich, das Reaktionsgemisch als solches als Ausgangsmaterial für
das Verfahren gemäß der Erfindung zu verwenden.
009808/17 52
Die Verbindung (II) und die Verbindung (V) können zwei Isomere
bilden, nämlich die syn-Form einerseits und die antiForm andererseits. Diese Verbindungen können somit als Gemisch der beiden Isomeren anfallen. Das Gemisch der beiden
Isomeren kann zwar in die einzelnen Isomeren nach an sich bekannten Methoden zerlegt werden, z.B. durch fraktionierende Kristallisation des Gemisches, jedoch ist es beim Verfahren
gemäß der Erfindung und auch bei der Herstellung des Ausgangsmaterials für dieses Verfahren nicht notwenidg, vom
Standpunkt der Großherstellung diese beiden Isomere zu trennen, weil beide Verbindungen (II) und (V) unabhängig von
ihrer Form in der nächsten Stufe verwendet werden können. Natürlich können jedoch auch die einzelnen isolierten Isomeren,
d.h. die anti-Form oder die syn-Form für das Zwischenprodukt verwendet werden.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung werden die a-Phenylbenzylidinaminoacetonitrilderivate
(II) einer Ringschlußreaktion unterworfen. Die Ringschlußreaktion kann im allgemeinen
leicht von statten gehen, indem man die Verbindung (II) in
einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer Alkaliverbindung als-Katalysator hält. Als Säuren eignen sich
für die Ringschlußreaktion anorganische Säuren wie Salzsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren, z.B.
aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure
und organische Sulfonsäuren wie Behzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Als Alkaliverbindungen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde
wie Natriumhydroxyd und Kaliümhydroxyd.
Von den Säureh und Alkaliverbindungen werden die Säuren bevorzugt.
Von den Säuren werden wiederum starke Säuren bevorzugt, wobei am zweckmäßigsten eine anorganische Säure, insbesondere
Salzsäure verwendet wird. Die Säure wird im allgemeinen
009808/1752
im Überschuß von zweckmäßig nicht weniger als 2 Mol, vor-r
zugsweise in einer Menge von etwa 20 Mol pro Mol der a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrile
(III) verwendet.
Die verwendete Alkalimenge beträgt wenigstens etwa 1 Mol, zweckmäßig etwa 1 Mol pro Mol der a-Phenylbenzylidenaminoacetonitrile
(II).
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole
wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und aliphatische
Carbonsäuren, z.B. Essigsäure und Propionsäure.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa Q bis 300C, kann jedoch
gegebenenfalls über oder unter diesem Bereich liegen.
Die auf diese Weise hergestellten Benzodiazepinderivate (I)
können in Form von freien Basen oder geeigneten Salzen (z.B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats, Acetats usw.) nach an
sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgerais eh, Extraktion des
Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und abschliessendes
Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.
. Von den Benzodiazepinderivaten (I), sind die l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivate,
d.h. die Verbindungen (I), in denen R1 ein Alkylrest ist, neue Verbindungen, die eine stärkere
Wirkung als Muskelrelaxans, antikonvulsive Mittel, Sedativao
und eine stärkere dämpfende Wirkung haben als die bekannten
Benzodiazepinderivate, d.h. die Verbindungen (I), in denen R-. ein Wasserstoffatom ist, so daß sie vorteilhafter als
Beruhigungsmittel oder Tranquilizer, Muskelrelaxäntien und antikonvulsive Mittel usw. verwendet werden können.
Die Benzodiazepinderivate (I) sowie ihre Salze mit Säuren
können oral oder parenteral als solche oder in geeigneter
009808/17 52
' Form,' z· .Si- als Pulver, 'Granulat,· Tablet ten "oder Irijeict ions ■.
'-■- .lösungen in .Mischung mit- einem -pharmazeutisch unbedenklichen
■.Träger- oder^HiIfsstoff, verabreicht werden. Die Dosis dieser
Derivate ist-verschieden in Abhängigkeit von den jeweiöligen
Verbindungen,"liegt jedoch im allgemeinen im Bereich
von. etwa 1 bis J>0 mg bei oraler Verabreichung und etwa 0,5
bis 10 mg bei parenteraler Verabfolgung für den Erwachsenen
pro Tag.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten
Benzödiazepinderivate (I) können durch Alkoholyse oder
Hydrolyse in bekannte B.enzΌdiazepin-2^on-derivate, die ebenfalls
wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien,. aritikonvulsive
Mittel und Schlafmittel sind; umgewandelt werden.
In den folgenden Beispielen sin;d die Teile· Gewichtsteile, ·
falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteile wie Gramm zu cm .
: . : - .-.-.. - Beispiele - Teil I-1);
Herstellung des Ausgangsmaterials
,Stufe χ
Γ ■■■. . , . ^><NHRi
Ein Gemisch von 2,3 Teilen ^-Amino-^-chlorbenzophenon, ^l
Raumteilen Monöäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methyl-imidazolhydrochlorid
wird-zwei Stunden auf 125 bis 1300C erhitzt.
0 0 9 8 0 8 / 1 7 5 2 \
Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zürn erhaltenen Gemisch
gegeben, wobei 2-Amino-5-ehlor-α-phenylbenzylidenaminoäthanol
in Form von blaß^gelben Kristallen vom Schmelzpunkt
122 bis 125°C ausgefällt wird. Ausbeute: 2,6 Teile(95#)»
Die so erhaltenen Kristalle können als solche ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet werden.
Zur genaueren Identifizierung der Kristalle wird nach Hmkristallisation
aus einem Gemisch von Benzol und Hexan an einer kleinen Menge der Kristalle der Schmelzpunkt bestimmt
und die Elementaranalyse durchgeführt. Hierbei werden folgende
Ergebnisse erhalten:
| Schmelzpunkt 125 bis 126°C | C | H | ■Ν |
| Elementaranälyse: | 65,57 | 5,50 | ΙΟ., 20 |
| Berechnet für C1 ,-H-, (-ClNpO: | 65,32 | 5,47 | 10,14 |
| Gefunden: | |||
| Beispiel 2 | |||
Ein Gemisch von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 6/1
Raumteilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird zwei Stunden auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlung
wird das erhaltene Reaktionsgemisch zu 50 Raumteilen
Wasser gegeben, wobei 2-Amino-5-nitro-α-phenylbenzylidenaminoäthanol
in Form von Kristallen ausgefällt wird. Diese Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangs-
material für die anschließende Reaktion verwendet werden.
Ausbeute: 2,7 Teile
Zur Identifizierung wird an einer kleinen Menge der Kristall
Ie nach Umkristallisation aus Benzol der Schmelzpunkt bestimmt
und die Elementaranalyse durchgeführt.
Schmelzpunkt: 15I bis 152°G (gelbeNadeln).
009808/17S2
Berechnet für C15]
Gefunden:
>N3°3 !
| C | 5, | H | N | 73 | |
| 63 | ,15 | 5, | 30 | 14, | 56 |
| 62 | ,94 | 08 | 14, | ||
10
Ein Gemisch von 30 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 150
Raumteilen Cyclohexylamin und 60 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird 9 Stunden bei einer Temperatur zwischen 130 und l40°C gehalten. Nach Abkühlung wird das erhaltene
Gemisch zu 3OO Raumteilen Wasser gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Aus dem Äthylacetatextrakt wird das
Lösungsmittel abdestilliert, wobei 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminocyclohexan
quantitativ erha]ten wird. Das Produkt kann als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial
für die anschließende Umsetzung verwendet werden.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminocyclohexan
als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 136 bis 1380C erhalten wird. Dies entspricht einem der
beiden Isomeren.
20 Elementaranalyse;
Berechnet für cioH21C1N2
Gefunden
| C | ,94 | 6, | H | 8 | N |
| 72 | ,92 | 6, | 77 | 8 | ,96 |
| 72 | 60 | ,72 | |||
Ein Gemisch von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 12 Raumteilen Cyclohexylamin und 3,6 Teilen 2-Methylimidazolhydroehlorid
wird 7 Stunden bei 1300C gehalten. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch zu 50 Raumteilen Wasser gegeben,
wobei a-Amino-S-nitro-a-phenylbenzylidenaminocyclohexan
in Form von Kristallen ausgefällt wird. Ausbeute:
3 Teile (94#). Schmelzpunkt I3I bis 137°C. Die so erhaltenen
Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als
009808/1752
| C | 6, | H | 13, | N | |
| 70 | 6, | 55 | 12, | 00 | |
| 70 | ,32 | 58 | 87 | ||
Ausgangsmateria], für die anschließende Reaktion verwendet
werden. . .
Zur genaueren Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe Nadeln
vom Schmelzpunkt 158 bis 159°C erhalten werden. Dies entspricht einem der beiden Isomeren.
Elementaranalyse;
Berechnet für Ο-,ςΗρ,Ν-,Ο«:
Gefunden:
Berechnet für Ο-,ςΗρ,Ν-,Ο«:
Gefunden:
Ein Gemisch von 4,6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 40 Raumteilen n-Butylamin und.7,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden bei einer Temperatur von 130 bis l40°C gehalten. Das Butylamin
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand zwischen.200 Raumteilen Wasser und 200 Raumteilen
.Äthylacetat aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf
; ' : · wird .
das Lösungsmittel abaestilliert/ Hierbei wird l-(2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)butan
quantitativ als gelbe ölige Substanz erhalten. Diese Substanz kann als solche ohne
weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet werden.
Durch DünnschichtChromatographie, das Infrarotspektrum und
das kernmagnetische Resonanzspektrum wird bestätigt, dass die ölige Substanz ein Gemisch der anti-Form und der syn-Form ist.
Beispiel 6 .
Ein Gemisch von 4,8 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 40
Raumteilen n-Butylamin und 7,2 Teilen 2-Methylimidazolhydro-Chlorid
wird in einem.geschlossenen Gefäß 6 Stunden bei 1300C
gehalten. Das Butylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 200 Raumteile Wasser zugesetzt werden.
009808/1752
Das sich hierbei abscheidende öl wir*d mit Äthylacetat
extrahiert, worauf das Äthylacetat abdestilliert wird. Hierbei wird l-(2-Amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenaminö)butan
als gelbe ölige Substanz in einer Ausbeute von 5,9 Teilen
(99#) erhalten. Diese ölige Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende
Reaktion verwendbar.
Durch Dünnschichtchromatographie, das Infrarotspektrum und
das kernmagnetische Resonanzspektrum wird bestätigt, daß die ölige Substanz ein Gemisch der syn- und anti-Formen ist.
Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon,
25 Teilen Monoäthanolamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird zwei Stunden bei IjK)0C gehalten. Nach Abkülung
werden 100 Teile Wasser dem Gemisch zugesetzt. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf das
Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Methylamino-5-ehlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol
in einer Ausbeute von 11 Teilen (96$) erhalten. Dieses Produkt ist als solches
ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschliessende Reaktion geeignet.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus η-Hexan umkristallisiert, wobei gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt
98 bis 99°C erhalten werden.
25 Elementaranalyse;
Berechnet für C1^H17N
Gefunden:
Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Aminobenzophenon, 30 Teilen Monoäthanolamin
und 5,7 Teilen 2-Methy]imidazolhydrochlorid wird eine Stunde auf l60°C erhitzt. Nach Abkühlung werden. 200
Teile Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, wobei 2-Amino-a-
009808/17 52
| C | Ul | H | 9 | N | |
| 66 | ,54 | 5 | ,93 | 9 | ,70 |
| 66 | ,65 | ,82 | ,48 | ||
phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von Kristallen in quantitativer Ausbeute ausgefällt wird. Diese Kristalle
können als solche ohne weitere Reinigung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle
aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1100C erhalten
| werden. | C | H | N |
| Elementaranalyse: | O: 74,97 | 6,71 | 11,66 |
| Berechnet für C-icH-jfiNp | 75,00 | 6,72 | 11,39 |
| Gefunden: | |||
Die Kristalle sind ein Gemisch der syn- und anti-Formen. Wenn sie mehrmals einer fraktionierenden Kristallisation
unterworfen werden, wird das Gemisch in die einzelnen Isomeren
zerlegt. Eines dieser Isomeren hat die Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C, während das
andere Isomere die Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt ll6,5°C hat. Die Werte der Elementaranalyse jedes Isomeren
stimmen mit den berechneten Werten überein.
Ein Gemisch von 2,4 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon,
10 Teilen Cyelohexylamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird 7 Stunden bei 130 bis l40°C gehalten. Nach Abkühlung werden 100 Teile Wasser zum Gemisch geg*>en, worauf
mit Äthylacetat extrahiert wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 2-Methylamino-5-chlor-α-phenylbenzylidenaminocyclohexan
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Diese ölige Substanz ist als solche ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendbar.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der öligen Substanz
mit Äthanol behandelt, wobei Kristalle gebildet wer-
009808/17 52
den, die aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 126 bis 127°C erhajten werden.
Dies entspricht einem der beiden Isomeren.
Elementaranalyse: Berechnet für C2Q]
Gefunden:
| C | 7 | H | 8 | N | |
| 73 | Λ9 | 7 | ,09 | 8 | ,57 |
| 73 | ,53 | ,20 | ,77 | ||
Zur Mutterlauge der vorstehend genannten Umkristallisation wird eine geringe Wassermenge gegeben. Das Gemisch wird
Stehen gelassen, wobei das andere Isomere gebildet wird. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose
Körnchen erhalten werden, die im Bereich von 101,5 bis 102,50C schmelzen.
Berechnet für C2Q]
Gefunden:
| C | 7 | H | 8, | N | |
| 73 | ,49 | 7 | ,09 | 8, | 57 |
| 73 | ,27 | ,15 | 74 | ||
Ein Gemisch von 4,6 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 7 Teilen n-Propanolamin und 2,4 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird 30 Minuten auf l80°C erhitzt. Zum erhaltenen Gemisch werden 10 Teile Wasser gegeben, worauf mit Methylenchlorid
extrahiert wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. wobei 2-Amino~5-chlor-a-phenylbenzylidenaminopropan-3-ol
in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für
die anschließende Reaktion geeignet.
. Zur Identifizierung wird eine geringe des Produkts mit n-Hexan
behandelt, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 105°C erhalten werden. Dies entspricht einem der beiden
Isomeren. '
009808/1752
Elementaranalyse:
Berechnet für C-, ,-■
Gefunden:
IS
66,53
66,52
66,52
5,93 5,97
9,70 9,65
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure und anschließend l6,4 Teile 2-Methylimidazol
gegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-Methylimidazolsulfat erhalten wird. Zum Rückstand
werden 42,3 Teile 2-Amino-5-methylbenzophenon und 122 Teile Monoäthanolamin gegeben, worauf 3,5 Stunden auf 1300C erhitzt
wird. Nach Abkühlung wird das Gemisch in 1000 Teile Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird.
Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand
wird mit Petroläther behandelt, wobei 2-Amino-5-methyl-ccphenylbenzylidenaminoäthanol
in Form von blaß-gelben Kristallen in einer Ausbeute von 40 Teilen (80$) erhalten wird.
Diese Kristalle sind als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion geeignet.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert,
wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten werden.
25 ■ Berechnet für C-, (
Gefunden:
Ein homogenes Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-methoxybenzo- ·
phenon, 49 Teilen Monoäthanolamin und 10,5 Teilen 2-Methylimidazolsulfat
wird 2,5 Stunden auf .1300C erhitzt. Nach Abkühlung wird das -Gemisch zu 500 Teilen kaltem Wasser gegeben,
| C | 7, | H | N | |
| 75 | ,66 | 7, | 13 | 11,02 |
| 75 | ,73 | 08 | 11,08 | |
00 9 808/17 52
worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzylidenaminoäthanol
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese ölige Substanz eignet sich als solche ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für.die anschließende Umsetzung.
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 5,9 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, worauf allmählich 9*8 Teile 2-Methylimidazol
zugesetzt werden. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 15
Teile 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon und -i€) Raumteile
Monoäthanolamin gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden auf
130°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch in 200 Teile kaltes Wasser gegossen, worauf mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert
wird. Der Tetrachlorkohlenstoffextrakt wird mit Waser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,, worauf
das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-trifluorlmethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol
als rötlichgelbe ölige. Substanz in fast quantitativer Ausbeute erhalten. Diese ölige Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung
als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.
2) Herstellung des Ausgangsmaterials
'NHR-,
C=NR,
NHR
C=NCH2CN
009808/1752
Zu einer Lösung von 5,5 Teilen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Kristalle ^-Amino^-chlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol)
und 9,8 Teilen 2-Methylimidazol in 150 Raumteilen Methanol werden 9,2 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat
gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt,
worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 100 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf
das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als gelbe ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial
für die anschließende Umsetzung geeignet.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten
werden. Die Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt gelbe Prismen vom Schmelzpunk·
einem der beiden Isomeren.
einem der beiden Isomeren.
Elementaranalyse:
Berechnet Gefunden:
be Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C. Dies entspricht
Berechnet für C1CH12ClN,
| C | 4, | H | N | 58 | |
| 66 | ,79 | 4, | 48 - | 15, | 47 |
| 66 | ,54 | 50 | 15, | ||
Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des gemäß Beispiel 7 hergestellten
Öls ^-Methylamino-S-chlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol)
und 14,7 Teilen 2-Methylimidazol in 150 Raumteilen Äthanol werden 13,8 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben.
Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wird Wasser
gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel ab-
009808/1752
destilliert wird. Hierbei werden 8,2 Teile 2-Methylamino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als gelbe ölige
Substanz in einer Ausbeute von 99$ erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendbar.
Substanz in einer Ausbeute von 99$ erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendbar.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe Flocken vom Schmelzpunkt
127 bis 1280C erhalten werden.
| Elementaranalyse: | C | H | N |
| Berechnet für C16H14CIi | J^: 67,72 | 4,97 | 14,81 |
| Gefunden: | 67,78 | 4,91 | 14,73 |
| C | 4, | H | N | 81 | |
| 67 | ,72 | 4, | 97 | 14, | 88 |
| 67 | ,72 | 93 | 14, | ||
Diese Flocken entsprechen der anti-Form. Wenn die Mutterlauge eingeengt und stehen gelassen wird, werden gelbe Nadeln vom
Schmelzpunkt 103 bis 104°C erhalten.
Elementaranalys e:
Berechnet für C16H1
Gefunden:
Gefunden:
Diese Nadeln entsprechen der syn-Form.
Zu einer Lösung von 14,3 Teilen der gemäß Beispiel 2 hergestellten
Kristalle ^-Amino^-nitro-a-phenylbenzylidenaminoäthanol)
und 24,6 Teilen 2-Methylimidazol in 400 Raumteilen
Äthanol werden 23,1 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf
das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum Rückstand
werden 500 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-
werden 500 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-
009808/1752
nitro-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als rote ölige Substanz
in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsma-terial für
die anschließende Umsetzung verwendbar.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge Methanol zu einer geringen Menge des oben genannten Öls gegeben, wobei
sich gelbe Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisation aus Äthanol w
erhalten.
erhalten.
Äthanol werden gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 15^ bis 155°C
| C | H | N |
| 64,27 | 4,32 | 19,99 |
| 64,56 | 4,54 | 19,95 |
Elementaranalyse:
Berechnet für: CTr-H10Ni,0o
L? 12 4 2
Gefunden:
Diese Prismen entsprechen einem der beiden Isomeren.
Zu einer Lösung von 1,3 Teilen des gemäß Beispiel 3 hergestellten
Öls ^-Arnino^-chlor-a-phenylbenzylidenaminocyclohexan)
und 1,6 Teilen 2-Methylimidazol in 40 Raumteilen Methanol werden 1,5 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird.4,5 Stunden am Rückfluß
erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Unter Verwendung von Kthylacetat wird der Rückstand auf die in
Beispiel 14 beschriebene Weise behandelt, wobei 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als gelbe ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial
für die anschließende Umsetzung geeignet.
Zur Analyse wird eine geringe Menge des Produkts aus Diisopropyläther
auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise umkristallisiert, wobei gelbe Prismen eines der Isomeren
erhalten werden. Dieses Produkt hat den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Infrarotspektrum wie das Endprodukt
009808/178 2
von Beispiel l4.
Beispiel 1β
In 10 Raumteilen Methanol werden 2,4 Teile 2-Amino-5-nitrobenzophenonimin,
5 Teile 2-Methylimidazol und 4,6 Teile
Aminoacetonitrilhydrogensulfat gelöst. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, worauf- das Lösungsmittel abctetilliert
wird. Durch Behandlung des Rückstandes auf die in BeJspiei." 16 beschriebene Weise wird 2-Amino-5-nitro-aphenylbenzylidenaminoacetonitril
als rote ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese ölige Substanz ist
als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für
die anschließende Umsetzung geeignet.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts4us
Toluol umkristallisiert, wobei gslblich-rote Kristalle eines
der Isomeren erhalten werden. Das Produkt hat den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche Infrarotspektrum wie das Endprodukt
von Beispiel 16.
Zu einer Lösung von 2,4 Teilen der gemäß Beispiel 8 hergestellten
Kristalle (2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoäthanol)
und 4,9 Teilen 2-Met>hylimidazol in 50 Raumteilen Äthanol werden 4,6 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird ^O Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum Rückstand wird Wasser ge-
geben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasscher gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei wird 2-Amino-KX-phenylbenzylidenaminoacetonitril als ölige
Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt
ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet.
009808/1752
ÄS
In einer Lösung von 68,5 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 74 Teilen 2-Methylimidazol in 700 Raumteilen Methanol
werden 38,2 Teile der gemäß Beispiel 11 hergestellten
Kristalle ^-Amino-^-methyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol)
gelöst. Das Gemisch wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gut gewasehen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei wird 2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Das öl ist als
solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.
Beispiel 21 -
Zu einer Lösung von 20 Teilen der gemäß Beispiel 13 hergestellten öligen Substanz ^-Amino^-trifluormethyl-ot-phenylbenzylidenaminoäthanol)
in 550 Raumteilen Methanol werden 28 Teile 2-Methylimidazol und 26,3 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat
gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt und das Methanol anschließend abdestilliert.
Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Äthylätherschicht wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet, worauf der Äthyläther abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-trifluor~
methyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als ölige Substanz
in fast quantitativer Ausbeute erhalten. DJase Substanz
ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.
Eine Lösung von 1,35 Teilen der gemäß Beispiel 12 hergestellten öligen Substanz (2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzyl-
009808/1752
idenaminoäthanol), 2,3 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 2,46 Teilen 2-Methylimidazol in 10 Raumteilen Methanol
wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Zugabe von 50 Raumteilen V/asser
zum Rückstand wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhaltene Dieses öl ist als solches ohne weitere Reinigung
als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet.
Beispiel - Teil II Herstellung der gewünschten Verbindung
Stufe:
Eine Lösung von 2,7 Teilen der gemäß Beispiel 14 hergestellten öligen Substanz ^-Amino-S-chlor-a-phenylbenzylidenaininoacetonitril)
in 20 Raumteilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt. Nach 30
Minuten werden die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt. Die Kristalle werden in eine 10 %lge wäßrige Ammoniaklösung gegeben.
Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
als weißes Granulat vom Schmelzpunkt 233 bis 235°C erhalten. Ausbeute: 71 %·
009808/1752
| C | 4, | H | N | 58 | |
| 66 | ,79 | 4, | 48 | 15, | 53 |
| 66 | ,77 | 06 | 15, | ||
ElementaranaIys e;
Berechnet für C1CH12
Gefunden:
Berechnet für C1CH12
Gefunden:
Zu einer Lösung von 270 Teilen der gemäß Beispiel l4 hergestellten
öligen Substanz (2~Amino--5""Chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril)
in 6 Raumteilen Äthanol wird 1 Raumteil^KOH-Lösung in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Äthanol wird bei etwa 40°C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der
Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-5~phenyl-j5H-l,4-benzodiazepin
in einer Ausbeute von 45$ erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse
dieses Produkts sind identisch mit den entsprechenden Werten des Endprodukts von Beispiel 23·
Eine Lösung von 2,3 Teilen der gemäß Beispiel 19 hergestellten
öligen Substanz (2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril)
in 25 Raumteilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoff gas unter Kühlung mit Eis gesättigt. Die Lösung
wird eine Stunde stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 30°C oder darunter auf
die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in eine 15#ige wäßrige Ammoniaklösung gegossen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abffiltriert. Hierbei
wird 2-Amino-5-phenyl-3H-lJ4-benzodiazepin erhalten. Durch
Umkristallisation aus Aceton werden farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 217 bis 2l8°C (Zers.) in einer Ausbeute von 70$ erhalten.
00 9 80 8717S2
| Elementaranalyse: | C | H | N |
| Berechnet für C15H15N,! | : 76,57 | 5,57 | 17,86 |
| Gefunden: | 76,47 | 5,55 | 17,79 |
| Beispiel 26 |
Eine Lösung von 2,8 Teilen der gemäß Beispiel l6 hergestellten öligen Substanz ^-Amino^-nitro-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril)
in 30 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt.
Nach einer Stunde werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Hierbei wird 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-j5H-l·,4-benzodiazepindihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 234 bis 2350C (Zers.) erhalten. Wenn die Kristalle
in eine lO^ige wäßrige Ammoniaklösung gegeben werden, werden Kristalle von freiem 2-Amino-7-n:Hro-5-phenyl-j5H-l,4-benzodiazepin
erhalten. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran wird gelbes Granulat vom Schmelzpunkt 227
228°C (Zers.) in einer Ausbeute von 93# erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet für C15H12N^O2:
20 Gefunden:
1.4 Teile der gemäß Beispiel 15 hergestellten öligen Substanz
^-Methylamino-S-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril)
werden unter Kühlung zu Äthanol gegeben, das 10$ trockenes Chlorwasserstoffgas enthält. Das Gemisch wird
1.5 Stunden stehen gelassen. Hierbei wird 7-Chlor-2-iminol-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepindihydrochlorid
vom Schmelzpunkt I98 bis 2000C (Zers.) in einer Ausbeute
von 79$ erhalten.
JO Elementaranalyse:
Berechnet für C16H16Cl5N, (C16H14ClN .2HCl)
C HN
53,87 4,52 11,79
009808/1752 · ''■ 0
| C | 4, | H | 19, | N | |
| 64 | ,27 | 4, | 32 | 19, | 91 |
| 64 | ,48 | 47 | 77 | ||
| C 53, |
28- - | 43 | 1 | 933986 | |
| Gefunden: | 92 | H 4,88 |
11 |
N
,27 |
|
| Beispiel 28 | |||||
37 Teile der gemäß Beispiel 20 hergestellten öligen Substanz
(2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril) werden
in 200 Raumbeilen Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung mit.Eis mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt,
worauf das Gemisch eine Stunde stehen gelassen wird. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel
des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 700 Teile einer konzentrierten wäßrigen Ammoniak w
gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriertj^mit Wasser
| C | 6, | H- | 16 | N | |
| 77 | ,08 | 6, | 60 | 16 | ,86 |
| 77 | ,24 | 08 | ,67 | ||
gewaschen w' *me&ii&^«»fec!aakaafc. Hierbei wird
2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-l·, 4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden.
,Hierbei werden 23,5 Teile blaß-gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 222 bis 223°C (Zers.) erhalten.. Ausbeute: 63$.
Elementaranalyse:
Berechnet für C16H15Ny
Gefunden:
Berechnet für C16H15Ny
Gefunden:
Eine Lösung von 16,6 Teilen der gemäß Beispiel 21 hergestellten
öligen Substanz ^-Amino^-trifluormethyl-a-phenylbenzylidenäminoacetonitril)
in 60 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt,
wobei 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepindihydrochlorid
ausgefällt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge
wird einige Zeit stehen gelassen, wobei weitere Kristalle des Hydrochlorids erhalten werden. Auf die beschriebene Weise
werden insgesamt 13 Teile des Dihydrochlorids vom Schmelzpunkt 215 bis 223°C (Zers.) erhalten.
009808/17 52
| C | 36 | 3, | H | N | 86 |
| 63, | 25 | 3, | 99 | 13, | 79 |
| 63, | 99 | 13, | |||
Das in der beschriebenen Weise erhaltene Dihydrochlorid wird unter Rühren in eine lO^ige wäßrige Ammoniaklösung gegossen.
Nach 30 Minuten werden die ausgefällten Kristalle von 2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristallisiert,
wobei farblose Flocken vom Schmelzpunkt 190 bis 193°C (braun bei l80°C) in einer Ausbeute von 9,7
Teilen (58$) erhalten werden.
Elementaranalyse:
Berechnet für Gi6Hi2F3N3:
Gefunden:
Gefunden:
Eine Lösung von 10 Teilen der gemäß Beispiel 22 hergestellten öligen Substanz ^-Amino^-methoxy-cx-phenylbenzylidenaminoacetonitril)
in 50 Teilen Methanol mit trockenem Chlorwasserstoff gas unter Kühlung mit Eis gesättigt. Das Gemisch
wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf ungefähr ein
Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in eine wäßrige Ammoniaklösung gegossen, worauf mit
Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf
das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird.
Hierbei wird ^-Amino^-methoxy-^-phenyl^H-l, 4-benzodiazepin
in Form von gelben Kristallen erhalten. Die Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert, wobei blaß-gelbe Nadeln vom
Schmelzpunkt 184 bis 1850C erhalten werden. Ausbeute:
| Elementaranalyse: | ): 72 | C | H | N |
| Berechnet, für ci6Hi5N3( | 72 | ,43 | 5,70 | 15,84 |
| Gefunden: | ,47 | 5,87 | 15,69 | |
009808/1752
Claims (1)
- ' Köln, den 29.üktooer Kl/EnPatentansprücheIj 2-Iminobenzodiazepinderivate der allgemeinen FormelR.lworin R^ einen Alkylrest bedeutet und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy enthalten können.2) Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepinderivaten der allgemeinen FormelIc worin R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolring A und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel009808/1752NHR,worin R* die obengenannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B die obengenannten Substituenten aufweisen,, einer* Ringschlußreaktion unterwirft.j5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet „ daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel R-r eine Alkylgruppe bedeutet.Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet Verbindungen der allgemeinen FormelNHR,=NCH2CNdaß manworin R-, Wasserstoff oder eine" Alkylgruppe bedeutet und, die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluprmethyl, Alkyl und Alkoxy enthalten können, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel=N-R,00 9808/17 52worin R.. die obengenannte Bedeutung hat und Rp Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, mit Aminoacetonitril herstellt.5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel.NHR,worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy enthalten können, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen FormelNHR,A >^•C=0worin R., die obengenannte Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel RpNHp, worin Rp Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aralkyl bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen FormelNHR,=NR,009808/1752V7orin R., und R2 die obengenannte Bedeutung haben und die Benzolringe A und B in der oben beschriebenen Weise substituiert sein können, und Umsetzung der erhaltenen Verbindungen mit Aminoacetonitril herstellte009808/1752
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4766168 | 1968-07-08 | ||
| JP43049236A JPS493980B1 (de) | 1968-07-12 | 1968-07-12 | |
| JP4923768 | 1968-07-12 | ||
| JP4917869 | 1969-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1933986A1 true DE1933986A1 (de) | 1970-02-19 |
| DE1933986B2 DE1933986B2 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=27462070
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691954808 Granted DE1954808A1 (de) | 1968-07-08 | 1969-07-04 | Neue Azomethinverbindungen des Aminobenzophenons mit Aminoacetonitril und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19691966616 Pending DE1966616A1 (de) | 1968-07-08 | 1969-07-04 | 2-iminobenzodiazepinderivate |
| DE19691933986 Granted DE1933986B2 (de) | 1968-07-08 | 1969-07-04 | Verfahren zur herstellung von 2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4- benzodiazepinderivaten |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691954808 Granted DE1954808A1 (de) | 1968-07-08 | 1969-07-04 | Neue Azomethinverbindungen des Aminobenzophenons mit Aminoacetonitril und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19691966616 Pending DE1966616A1 (de) | 1968-07-08 | 1969-07-04 | 2-iminobenzodiazepinderivate |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3687941A (de) |
| BE (1) | BE735759A (de) |
| CA (1) | CA945548A (de) |
| CH (1) | CH528519A (de) |
| DE (3) | DE1954808A1 (de) |
| DK (1) | DK137495B (de) |
| FR (1) | FR2012491A1 (de) |
| GB (1) | GB1281201A (de) |
| NL (1) | NL156695B (de) |
| NO (1) | NO123896B (de) |
| PH (1) | PH10699A (de) |
| SE (1) | SE348473B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019753A (ja) * | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Shionogi & Co Ltd | オルト−（モノ置換アミノ）フエニルイミン類およびその製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3177201A (en) * | 1959-12-10 | 1965-04-06 | Hoffmann La Roche | Substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepines and hydrogenation products thereof |
-
1969
- 1969-06-24 CA CA055,193A patent/CA945548A/en not_active Expired
- 1969-07-04 DE DE19691954808 patent/DE1954808A1/de active Granted
- 1969-07-04 DE DE19691966616 patent/DE1966616A1/de active Pending
- 1969-07-04 DK DK362969AA patent/DK137495B/da unknown
- 1969-07-04 DE DE19691933986 patent/DE1933986B2/de active Granted
- 1969-07-07 NO NO2845/69A patent/NO123896B/no unknown
- 1969-07-07 BE BE735759D patent/BE735759A/xx unknown
- 1969-07-07 FR FR6923020A patent/FR2012491A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-07-07 SE SE09620/69A patent/SE348473B/xx unknown
- 1969-07-08 GB GB34383/69A patent/GB1281201A/en not_active Expired
- 1969-07-08 PH PH10514A patent/PH10699A/en unknown
- 1969-07-08 US US840032A patent/US3687941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-08 NL NL6910465.A patent/NL156695B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-07-08 CH CH1041169A patent/CH528519A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA945548A (en) | 1974-04-16 |
| SE348473B (de) | 1972-09-04 |
| DE1954808C3 (de) | 1980-06-04 |
| DE1954808A1 (de) | 1970-10-01 |
| DK137495C (de) | 1978-08-21 |
| GB1281201A (en) | 1972-07-12 |
| CH528519A (de) | 1972-09-30 |
| BE735759A (de) | 1969-12-16 |
| FR2012491A1 (de) | 1970-03-20 |
| DE1933986B2 (de) | 1976-03-11 |
| NO123896B (de) | 1972-01-31 |
| DK137495B (da) | 1978-03-13 |
| NL156695B (nl) | 1978-05-16 |
| PH10699A (en) | 1977-08-24 |
| US3687941A (en) | 1972-08-29 |
| DE1966616A1 (de) | 1973-05-10 |
| DE1954808B2 (de) | 1979-09-13 |
| NL6910465A (de) | 1970-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2053175A1 (de) | Amidindenvate und ihre pharmakologisch vertraglichen Additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten | |
| DE1933986A1 (de) | 2-Iminobenzodiazepinderivate und Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzodiazepinderivaten | |
| DE1770658A1 (de) | N-Hydroxi-benzimidazole,ihre Herstellung und Verwendung als Herbicide | |
| DE1668385A1 (de) | Quaternaere Semicarbazon-und Thiosemicarbazon-Salze | |
| DE1470416A1 (de) | Verfahren zur Herstellung ll-basisch substituierter 5 H-Dibenzo[b,e],[1,4] diazepine | |
| DE1955349A1 (de) | Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1670386A1 (de) | Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH411910A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE1795254A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| DE2610679C2 (de) | Sulfinylgruppenhaltige Oximätherderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1795771C3 (de) | 1 -Cyclopropylmethyl-S- (o-halogenphenyl) -7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one | |
| EP0850226A1 (de) | Neue, antikonvulsiv wirkende imidazolin-2,4-dione, die in 1-stellung einen orthosubstituierten ar(alk)yl-rest enthalten, und verfahren zu deren herstellung | |
| AT258951B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate und ihrer Säureadditionssalze | |
| AT275528B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen, ihrer 4-Oxyde sowie Salzen dieser Verbindungen | |
| AT296316B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden | |
| AT276402B (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten bzw. von 3-Desoxyderivaten und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen | |
| DE2226063A1 (de) | 2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE1811831C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
| AT334379B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und deren salzen | |
| AT258952B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinverbindungen und ihrer Säureadditionssalze | |
| DD150057A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen | |
| AT356101B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen arylimino- imidazolidinderivaten und ihren salzen | |
| DE2251354A1 (de) | Neue diuretica und mittel zur behandlung von hyperaldosteronismus | |
| AT368146B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-anilinooxazoline | |
| DE1668413A1 (de) | Neue Derivate von 1-Amino-fluoren und 1-Aminofluorenon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |