DE1929839C - 4-tertiär-Aminomethyl-7-hydroxy= cumarine sowie diese enthaltende Choleretika - Google Patents
4-tertiär-Aminomethyl-7-hydroxy= cumarine sowie diese enthaltende CholeretikaInfo
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Description
C=O ■O'
in der R1 und R, einen Methyl-, Äthyl- oder
n-Propylrest bedeuten oder in der die Gruppe
— N
den Morpholino- oder Piperidinorest darstellt,
und deren pharmazeutisch verträgliche Arilagerungssalze mit Mineralsäuren oder organischen
Säuren.
2. Choleretikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
neben üblichen pharmakologisch inerten TrägerstofFen
und/oder Verdünnungsmitteln.
gen gegenüber dem bekannten Natnumsalz des 4-Me-Syl-umbelliferons
in Versuchen an Ratten und gegenüber dem bekannten Natriumsalz der Dehydrocholsäure
in Versuchen an Hunden geprüft. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt.
A. Versuche an Ratten
Es wurde die auf L. Sawyer und S L epr ο vsk ν (Journal of Laboratory and Clinical Medicine,
,ο 20 Γ19351 S 958) und F. G. Harrington und
Mitarbeiter (Proceedings of the Societyfor Experimental Biology and Medicine, Bd. 34 [1936], S. 611)
zurücksehende durch A-R- Colwell (American
jTrna? ofPhysiology, Bd. 164 [1951], S. 812) und
,< M Friedmann und Mitarbeiter (American Journal
of Physiology, Bd. 162 [1950], S. 575) mod.fizierte Methode benutzt. _
Als Versuchstiere dienten männliche Sherman-
Das therapeutische Interesse, das der Vergleichssubstanz 4-Methyl-umbelliferon zukommt, wurde
neuerlich dargelegt (vgl. Fontaine und Mitarbeiter, Therapie, Bd. 23 [1968], S. 51 bis 62).
Es wurden 60 in vier Gruppen zu je 15 eingeteilt
Versuchstiere verwendet.
Gruppe 1 wurde mit dem 4-Dimethylaminumethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispiel 2), .. .
Gruppe 2 wurde mit dem 4-Diethylaminomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispiel 1), .
Gruppe 3 wurde mit dem 4-Morphohnometnyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispiel 51.
Gruppe 4 wurde mit dem bekannten Natriumsalz des 4-Methyl-umbelliferons
Die Erfindung betrifft 4-tertiär-Aminomethyl-7-hydroxycumarine
der allgemeinen Formel
CH
in der R1 und R2 einen Methyl-, Äthyl- odern-Propylrest
bedeuten oder in der die Gruppe
R»
-N
den Morpholino- oder Piperidinorest darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze
mit Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie diese enthaltende Choleretika.
Es wurde gefunden, daß Cl.T 'erbindungen der oben
angegebenen allgemeinen Formel wertvolle choleretische Eigenschaften besitzen.
In Vergleichsversuchen wurden die choleretischen Eigenschaften einiger der beanspruchten Verbindunbehandelt.
Die vier Wirkstoffe wurden auf intraduodenalcin
Die vier Wirkstoffe wurden auf intraduodenalcin
Weg verabreicht, die verabreichte Dosis betrug einheitlich 50 mg/kg.
Wegen seiner Unlöslichkeit in Wasser wurde das 4-Methyl-umbelliferon in der Form des Natriumsalzes
in einer berechneten Menge verabreicht, die derjenigen
von 50 mg/kg 4-Methyl-umbelliferon entsprach.
Zunächst wurde an den Tieren die Grundcholerese während dreier Zeitabschnitte von 30 Minuten, welche
der Verabreichung des Wirkstoffes vorausgingen, untersucht, wonach in einem zweiten Zeitraum, der
sich an die Verabreichung anschloß, während 4 Stunden die gegebenenfalls auftretende Wirkung auf die
Cholerese untersucht wurde.
Die Untersuchung der Cholerese (vor und nach der Verabreichung der Wirkstoffe) bestand im Auf-
fangen der frischen Gallenflüssigkeit, die während eines jeden der 30minütigen Zeitabschnitte abgesondert
wurde, sowie im Abwiegen und nachfolgender; Bestimmen ihres Trockenextrakts. Jeder Zeitabschnitt
von 30 Minuten ist also durch zwei Werte
charakterisiert: dem Gallengewicht (BF) und dem Trockenextrakt (ES).
Zur quantitativen Bestimmung der Ergebnisse verfährt man bei jedem Tier wie folgt:
1. Man berechnet die zwei Parameter der Grundcholerese, d. h. das Mittel der drei BF-Werte
und das Mittel der drei ES-Werte, die im Verlauf der 90 Minuten, die der Verabreichung der
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zu untersuchenden Wirkstoffe vorangehen, festgehalten wurden.
2 Man berechnet für jeden Parameter und für jeden Zeitraum von 30 Minuten nach der Verabreichung
des betreffenden Wirkstoffes den Prozentsatz der Abweichung bezüglich des entsprechenden
Parameters der Grundcholerese. Man erfaßt nur die Prozentsätze, welche gleich oder größer als +20% sind (ein Ansprechen,
das gleich oder größer als +20% ist, wird als »positiv« bezeichnet). Sodann berechnet man für
jeden Parameter den Durchschnitt (α) der so erfaßten Prozentsätze.
3. Man bestimmt die Dauer (b) in Stunden der choleretischen Wirkung des untersuchten Wirkstoffes;
diese ist für jeden Parameter gleich der Hälfte der Anzahl der Zeitabschnitte von
30 Minuten, während derer die Veränderung gleich oder größer als +20% ist.
4. Man berechnet für jedes Tier den Index (α) x (b)
und berechnet für jede Substanz und jeden Parameter der Cholerese
1. den Durchschnitt der Indizes (α) x (b),
2. den von P e s s ο η und Mitarbeiter (Arch,
int. Pharm-, 119 [1959], S. 443) vorgeschlagenen Koeffizienten, der dem Produkt
A x B x C gleich ist, wobei A der Durchschnitt
der wie oben bestimmten Werte (α), B der Durchschnitt die wie oben bestimmten
Werte (£>) und C der Anteil der Tiere ist, welche ein »positives« Ansprechen gezeigt
hatten, wobei C = 1 ist, wenn alle mit einem Wirkstoff behandelten Tiere ein solches
»positives« Ansprechen gezeigt haben.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der folgenden
Tabelle I zusammengefaßt.
Geprüfte Verbindung
Mittel der Indij-.es (α) χ (f>|
frische Galle | Trockenextrakt
frische Galle | Trockenextrakt
Index A χ B x C
frische Galle | Trockenexlrakt
frische Galle | Trockenexlrakt
Natriumsalz des 4-Methyl-umbelliferons
(bekannt)
159
194 1S8
132 284
270
276
270
276
108
157
235
220
235
220
143
364
330
338
330
338
126
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften neuen Verbindungen bei der Ratte choleretische
Eigenschaften aufweisen, die denjenigen der bekannten Vergleichssubstanz überlegen sind.
Diese Überlegenheit äußert sich nicht nur in der Menge der abgesonderten Gallenfiüssigkeit, sondern
— was sehr wichtig ist — auch im Gehalt derselben an gelösten Elementen.
B. Versuche an Hunden
24 männliche und weibliche Versuchstiere mit einem Gewicht von 7 bis 15 kg wurden in vier Gruppen
von je sechs Tieren eingeteilt:
Gruppe 1 wurde mit dem 4-Dimethylaminomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispiel 2),
Gruppe 2 wurde mit dem 4-Diäthylaminomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispiel 1),
Gruppe 3 wurde mit dem 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
(Beispie! 5),
Gruppe 4 wurde mit dem bekannten Natriumsalz der Dehydrocholsäure
behandelt.
Die geprüften Verbindungen wurden intraduodenal in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die Tiere
wurden zunächst mit Äthyl-(l-methylbutyl)-malonylharnstoff anästhetisiert (40 mg/kg auf intraperitonealem
Weg).
Nach Medianlaparatomie führte man einen Katheter in den Gallengang ein und band den cystischen
Kanal ab. Nachdem man das Tier 1 Stunde ruhen gelassen hatte, wurde die während 30 Minuten sich
abscheidende Gallenfiüssigkeit aufgefangen; das gesammelte Volumen wurde als Grundsekretion betrachtet.
Bei diesem Stadium wurde die zu untersuchende Verbindung in einer Dosis von 50 mg/kg intraduodenal
verabreicht und die sich absondernde Gallenfiüssigkeit während der 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung
der Substanz von 30 Minuten zu 30 Minuten weiterhin aufgefangen. Das während eines jeden
Zeitabschnitts von 30 Minuten aufgefangene Volumen wurde gemessen und die Bestimmung des Bilirubins
hierin durchgeführt.
Nach der oben unter A angegebenen Methode wurden die choleretischen Koeffizienten A χ Β χ C
nach P e s s ο η und Mitarbeiter berechnet: der erste auf Grund der Absonderung der frischen Gallenfiüssigkeit,
der zweite auf Grund der Bilirubinabsonderung.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
55
Geprüfte Verbindung | Index A frische Galle |
x B X C Bilirubin |
Beispiel 2 Beispiel 1 Beispiel 5 Natriumdehydrocholat (bekannt) |
616 755 734 405 |
388 346 362 114 |
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß der choleretische Koeffizient der frischen Galle nach Verabreichung
mit den neuen Verbindungen eindeutig
gröfler ist als derjenige nach Verabreichung der Vergleichssubstanz
Natriumdehydrocholat. Ein sehr wichtiger, eindeutig zugunsten der neuen Verbindungen
sprechender Unterschied besteht ebenfalls in den ausgehend vom ausgeschiedenen Bilirubin berechneten
Koeffizienten.
Femer besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu verschiedenen anderen
Choleretika eüü spasmolytische Aktivität auf den
Oddi-Sphincter: Sie sind imstande, den Spasmus der Hauptgallenwege und dieses Sphincters, der durch
eine Injektion von Morphinhydrochlorid bei Meerschweinchen hervorgerufen wurde, zu hemmen. Weiterhin
sind einige der neuen Verbindungen sehr wenig toxisch. Beispielsweise besitzt das 4-Morpholinomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
bei Prüfung an der Schweizer Maus bei oraler Verabreichung eine LD50 von 0,90 (95%ige Verläßlichkeitsgrenze:
0,80 bis 1,02) g/kg, während das Natriumsalz des 4-Methyl-umbelliferons eine LD50 von 0,68 (95%ige
Verläßlichkeitsgrcnzc: 0,57 bis 0,80) g/kg besitzt
Die 4-tertiär-Aminomethyl-7-hydroxycumarine und
deren pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der oben
angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man ein 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarin
der allgemeinen Formel
CH5X e Zum Filtrat gibt man dann 49,7g
Diäthylamin und erw^mt das Ge- ^,«,, 5 Stunden auf Ruckflußtem-
^ Methylathyiketon auf dem
unter Vakuum abgedampft herauf der
™ d Rückstand ni 500 ecm Was-
Setefdas Wasser dekantiert und der Nieder-7n
250 ecm Methylathyiketon gelost. In diese in £ anschiießend Chlorwasserstoffgas
igung der eintretenden Ausfällung Man
|un 6 das gebildete Hydrochlorid ab,
^1 Methylathyiketon und trocknet es
^f S111n Man erhält 42,2 g (Ausbeute = 66%)
"" njäthvlaminomethyl - 7 - hydroxycumann - hydro-4
- ^atny ^^ Ma]e aus Methyialkohol um.5
^'°"„-it wird Die Verbindung schmilzt bei 218 C
HO
- ο
in der X ein Halogenalom darstellt, in an sich bekannter
Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und e.nes Halogenwasserstoffakzeptors
mit einem Amin der allgemeinen Formel
H\
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt, anschließend das Hydrohalogenid bildet und gegebenenfalls dieses in die freie Base und
diesein ein pharmazeutisch verträgliches Anlagerungsalz einer Mineralsäure oder organischen Saure über-
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden 4-Halogenmethyl-7-hydroxycumarine
können durch Umsetzung von Halogenacetessigsäureäthylester, der seinerseits nach der im Bulletin de la Socicte Chirnique
de France, 1921, Bd. 29, S. 396, beschriebenen Mähode hergestellt werden kann, mit Resorcm
erhalten werden.
B e 'S P
4-Diäthylaminomethyl-V-hydroxycumarin-
4-Diäthylaminomethyl-V-hydroxycumarin-
hydrpchlorid erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser
U(. dmch Zugabe von Natrium-
alkalisch gemacht. Die ausgefallene freie
onat ™™ * und aus IsoprOpyloxid oder
™Vat umkristailkiert. Die Base schmilz·, bei
y?cetat um
11I cnhenaisAusgangsmaterialver\vendete4-Chlur-
11I cnhenaisAusgangsmaterialver\vendete4-Chlur-
S 7 hvjroxvcuitiarin ist wie iolgt hergestellt
metnyi-'- >v ^ i.j.Dreihalskolben. der mit einem
woraer]■ ' ^ Ko"ntaktthermometer, einem Kühler
H einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, gib;
™ n 110 g( 1 GrammoDResorcinund 164 g(l Grarnm-
r!n rhforacetessiesäureäthylester. Zu diesem Ge-Ts
h gto man urftcr Rühren 1 1 75%igc Schwefel-™
* RL.aktion verläuft exotherm wöbe. d,c
TcmDcratur auf 60 C ansteigt und die Losung rot
w r7Sanach wird das Gemisch 27, Stunden unter
Stickstoffstrom und unter Ruhren auf 80 L
i Man läßt dann abkühlen ^n^.schuttci
2Sunden heftig gerührCdanach
Feststoff ab, wäscht diesen mit ^ ^^ ^ ^5 j Wasser ^
^^ jhrt M) Minuten, zentrifugiert wieder
ab wäscht,hn mit Wasser und trockne, ihn unter
dnem Restvakuum von etwa 20 Torr bei SO C. Das
produkt wird gereinigt, indem man dieses zunächst
.< aus 400 ecm eines Gemisches aus Äthylacetat und
"J Methylathyiketon (7 3) umkristallisiert und danach
die urnkristaiiisierte Verbindung kontinuierlich mit
j-hrt
= 32,5%) 4-Chlorten. Eine für Analysen-Ξ
Essigsäure und Methyl
alkohol
e 1 s ρ 1
^Dimethylaminomethyl^-hydroxycumannhydrochbrid
Kältemischung befindlichen In^ einer,^ in einer Kaltem |}rammol) Di.
^m^o.ber^ gibt ^^^ und 42?1 g
- ^^oi) ^chlormethyl^-hydroxycumann.
Man rührt die Mischung 1 Stunde, und danach laßt
man diese eine Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Man zentrifugiert das ausgefällte Dimethylaminhydro-
chlorid ab, wäscht es mit Methylathyiketon und
sessssss
kochender Salzsäure auf, bringt diese Lösung im Verlauf von etwa 10 Minuten zum Kochen, verdampft
das Wasser auf dem Wasserbad unter Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus 250 ecm kochendem
Isopropylalkohol um. Die Lösung wird abgekühlt, der Niederschlag abzentrifugiert und dieser
mit Isopropylalkohol gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet.
Man erhält 41,4 g (Ausbeute = 81%) 4-Dimethylaminomethyl
- 7 - hydroxycumarin - hydrochlorid. das
nach zweimaliger Umkristallisation aus 80%igem Äthylalkohol im Maquenne-Block unter Zersetzung
bei 265CC schmilzt.
Das oben erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonal
alkalisch gemacht. Die ausgefallene freie Base wird abgetrennt und aus Äthylacetaj umkristallisiert.
Die freie Base schmilzt bei 148 C.
^Di-n-propylaminomethyl^-hydroxycumarinhydrochlorid
Man löst 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese Lösung über Tier- oder
Pflanzenkohle. Das Filtrat wird mit 40,4 g (0,4 Grammmol) Di-n-propylamin versetzt und dieses Gemisch
unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann zentrifugiert man das ausgefallene Din-propylamin-hydrochlorid
ab, wäscht dieses mit Methyläthylketon und dampft auf einem Wasserbad aus den vereinigten Filtraten das Lösungsmittel unter
Vakuum ab. Hierauf löst man den öligen Rückstand in 250 ecm Isopropylalkohol und leitet in diese Lösung
so lange Chlorwasserstoffgas ein, bis keine Ausfällung mehr eintritt. Die Lösung wird hierauf in
einen Kühlschrank gebracht, dann das ausgefallene Hydrochlorid abzentrifugiert, dieses mit Isopropylalkohol
gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 44,2 g (Ausbeute
= 71%) 4-Di-n-propylaminomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
erhalten, das nach zweimaliger L!mkristallisation aus Methylalkohol bei 210 bis 215 C
unter Zersetzung schmilzt.
Das oben erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Natriumcarbonat
alkalisch gemacht. Die ausgefallene freie Base wird abgetrennt und zunächst aus Benzol und
dann aus Isopropyloxid umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 1050C
4-Piperidinomethyl-7-hydroxycumarinhydrochlorid
Man löst 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlormethyl-7-hydroxycumarin
in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und filtriert diese Lösung über Tier- oder
Pflanzenkohle. Zum Filtrat gibt man 37,4 g (0,44 Grammol) Piperidin hinzu und erwärmt dieses
Gemisch unter Rühren 5 Stunden auf Rücknußtemperatur. Dann wird das ausgefallene Pipcridinhydrochlorid
abzentrifugiert, mehrere Male mit Methyläthylketon gewaschen, danach aus den vereinigten
Filtraten das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter Vakuum abgedampft und der glasige Rückstand in
500 ecm Isopropylalkoho] gelöst. Hierauf wird in diese Lösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet
und die Lösung in den Eisschrank gestellt. Anschließend wird das ausgefallene Hydrochlorid
abzentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Es werden 59 g (Ausbeute = 100%) 4-Piperidinomethyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid
erhalten, das nach zweimaliger Umkristallisation aus 60%igem
ίο Alkohol im Maquenne-Block bei 260 bis 265° C unter
Zersetzung schmilzt.
Aus dem Hydrochlorid erhält man gemäß den vorhergehenden Beispielen durch Extraktion der wäßrigen
Lösung mit Äther, anschließendes Abdampfen des Äthers und zweimalige Umkristallisation des
Rückstandes aus Äthylacetat die freie Base vom F. 151°C.
4-Morpholinomethyl-7-hydΓoxycumarinhydrochlorid
Man lösit 42,1 g (0,2 Grammol) 4-Chlormethyl
7-hydroxycumarin in 250 ecm kochendem Methyläthylketon und nitriert diese Lösung über Tier- oder
Pflanzenkohle. Das Filtrat wird mit 34,8 g (0,44 Grammol) Morpholin versetzt und das Gemisch
unter Rühren 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das ausgefallene Morpholinhydrochlorid
abzentrifugiert, mit Methyläthylketon gewaschen und aus den vereinigten Filtraten das
Lösungsmittel unter Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der glasige Rückstand wird nun in
450 ecm kochendem Isopropylalkohol gelöst, in der Wärme nitriert und in das Filtrat wasserfreies Chlorwasserstoffgas
bis zur Beendigung der Ausfällung eingeleitet. Man bringt hierauf die Lösung zum Kochen,
kühlt sie im Eisschrank ab, zentrifugiert das dabei ausgefallene Hydrochlorid ab, wäscht dieses mit Isopropylalkohol
und trocknet die Verbindung bei 60 C unter Vakuum. Man erhält 56.9 g (Ausbeute = 96,5%)
4 - Morpholinomethyl - 7 - hydroxycumarin - hydrochlorid, das in 500 ecm Wasser aufgelöst und hierauf
filtriert wird, um eine geringe Menge unlöslicher Substanz zu entfernen. Anschließend wird das Wasser
aus dem Filtrat auf einem Wasserbad unter Vakuum verdampft und der sirupöse Rückstand durch Zerreiben
in 100 ecm Isopropylalkohol zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgetrennt und
über Phosphorpentoxid getrocknet. Hierauf wird das Hydrochlorid aus 60%igem Äthylalkohol umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 235° C unter Zersetzung.
Das oben erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Natriumbicarbonat
SS alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, die ätherische
Lösung über Tier- oder Pflanzenkohle filtriert, das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter Vakuum
abgedampft und der erhaltene Rückstand durch Verreiben in kochendem Isopropyloxid zur Kristallisation
gebracht. Das Kristallisat wird abgetrennt und zweimal aus Äthylacetat umkristalusiert. Man erhält die
freie Base vom F. 145° C.
Die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel können auf oralem oder paren-
teralem Weg in üblicher Weise in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Tütchen oder Lösungen verabreicht werden.
Claims (1)
1. 4-tertiär-Aminomethyl-7-hydroxycumarine der allgemeinen Formel
CH, — N
HOJ
CH
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR155331 | 1968-06-14 | ||
FR155331 | 1968-06-14 | ||
FR159437 | 1968-07-15 | ||
FR159437A FR94978E (fr) | 1968-06-14 | 1968-07-15 | Nouvelles coumarines et leur procédé de préparation. |
FR166054A FR7790M (de) | 1968-09-13 | 1968-09-13 | |
FR166054 | 1968-09-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1929839A1 DE1929839A1 (de) | 1969-12-18 |
DE1929839C true DE1929839C (de) | 1973-03-01 |
Family
ID=
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