DE1929038C3 - Process for the preparation of carboxamides or carboxylic acid esters - Google Patents
Process for the preparation of carboxamides or carboxylic acid estersInfo
- Publication number
- DE1929038C3 DE1929038C3 DE19691929038 DE1929038A DE1929038C3 DE 1929038 C3 DE1929038 C3 DE 1929038C3 DE 19691929038 DE19691929038 DE 19691929038 DE 1929038 A DE1929038 A DE 1929038A DE 1929038 C3 DE1929038 C3 DE 1929038C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aliphatic
- mercury
- aromatic
- organic
- carboxamides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 heterocyclic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 16
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXCKJENHTITELM-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NXCKJENHTITELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2S)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WVTOJNFZIVWNIY-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=C(Cl)C=C1 WVTOJNFZIVWNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GVVQHOFFHOKHKB-UHFFFAOYSA-N acetamide;mercury Chemical compound [Hg].CC(N)=O GVVQHOFFHOKHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ACXHORXLDXMQKH-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)mercury Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[Hg]C1=CC=C(OC)C=C1 ACXHORXLDXMQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOIGRRPKSYVKH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O.OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O PDOIGRRPKSYVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N Tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZIRPDWLQCSQO-UHFFFAOYSA-N [Hg].NC(=O)N Chemical compound [Hg].NC(=O)N LKZIRPDWLQCSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMMIVLGWPQGCE-UHFFFAOYSA-N [Hg].ON1C(CCC1=O)=O Chemical compound [Hg].ON1C(CCC1=O)=O WRMMIVLGWPQGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAUNJIQLMTPBV-UHFFFAOYSA-N [Hg].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound [Hg].[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)O GFAUNJIQLMTPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQADWIKRAXRKG-UHFFFAOYSA-N [Hg].[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)O)[N+](=O)[O-].[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound [Hg].[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)O)[N+](=O)[O-].[N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC1)O)[N+](=O)[O-] GWQADWIKRAXRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XRPLSJYNVZTVMW-UHFFFAOYSA-M bromo-(4-methoxyphenyl)mercury Chemical compound COC1=CC=C([Hg]Br)C=C1 XRPLSJYNVZTVMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(methylidene)-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClC(Cl)Cl=C RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLQAHCXNBPWODX-UHFFFAOYSA-N dicyclopropylmercury Chemical compound C1CC1[Hg]C1CC1 QLQAHCXNBPWODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CN LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic Effects 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compounds Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical group 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
Description
ein Verfahren, gemäß dem eine Carbonsäure mit einem organischen Amin oder Alkohol in Gegenwart eines stark dehydrierenden Mittels (z. B. einem Carbodiimid usw.) kondensiert wird. Diese Verfahren gemäß dem Stand der Technik besitzen jedoch verschiedene Nachteile. Wenn beispielsweise eine Carbonsäure mit einer komplizierten Struktur als Ausgangsmaterial verwende! wird, ist die Herstellunga method according to which a carboxylic acid with an organic amine or alcohol in the presence of a highly dehydrating agent (e.g. a carbodiimide etc.) is condensed. However, these prior art methods have different ones Disadvantage. For example, when a carboxylic acid with a complicated structure is used as a starting material use! is the manufacture
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäureamiden oder Carbonsäureestern.The present invention relates to an improved process for the preparation of organic carboxamides or carboxylic acid esters.
Es sind viele Untersuchungen hinsichtlich der Her- 25 Gruppe vorher mit einer Schutzgruppe zu blockieren, stellung von Carbonsäureamiden oder -estern durch- die nach der Durchführung der beabsichtigten Reakgeführt worden. Zu den am stärksten eingeführten tion leicht wieder abgespalten werden kann. Beispiels-Verfahren gehört ein solches, gemäß dem ein funk- weise kann eine Carbonsäruregruppe in Form eines tionelles Derivat einer Carbonsäure (ζ. B. ein Säure- Esters, z. B. eines Alkyl- oder Benzylesters, geschützt halogenid, ein Säureanhydrid usw.) mit einem orga- 30 werden. Eine Amingruppe kann durch Acylierung nischen Amin oder Alkohol umgesetzt wird, sowie z. B. Formylierung, Trifluoracetylierung, Benzyloxy-There are many studies regarding the Her- 25 group to be blocked beforehand with a protective group, position of carboxamides or esters carried out after the implementation of the intended reac been. The most strongly introduced tion can easily be split off again. Example procedure belongs to one, according to which a functio- nally can be a carboxylic acid group in the form of a tional derivative of a carboxylic acid (ζ. e.g. an acid ester, e.g. an alkyl or benzyl ester, protected halide, an acid anhydride, etc.) with an organ. An amine group can be obtained by acylation nischen amine or alcohol is implemented, as well as z. B. formylation, trifluoroacetylation, benzyloxy
carbonylierung, tert.-Butoxycarbonylierung, tert.-Amyloxycarbonylierung usw., geschützt werden. Imino-, Thio- und Hydroxy-Gruppen können durch N-, S- bzw. O-Benzylierung geschützt werden. Andere schützende Gruppen, die auf dem Gebiet der Peptid-Chemie allgemein bekannt sind, sind ebenfalls brauchbar. Wenn solche Schutzgruppen angewandt werden, ist das Verfahren gemäß der vorliegendencarbonylation, tert-butoxycarbonylation, tert-amyloxycarbonylation etc., are protected. Imino, thio and hydroxyl groups can be protected by N-, S- or O-benzylation. Other protective groups well known in the peptide chemistry art are also useful. When such protecting groups are employed, the method is in accordance with the present
eines funktionell Derivats der Carbonsäure oft 40 Erfindung auf die Amidbildungsreaktion oder Esterschwierig. Wenn eine optisch aktive Verbindung bildungsreaktion bei der Synthese von Peptiden oder
wie eine in der Natur vorkommende Aminosäure Depripeptiden anwendbar. Die vorliegende Erfindung
oder ein Peptid als, Ausgangsmaterial verwendet kann ebenfalls zur Synthese von kurzkettigen Pepwird,
kann das erhaltene Produkt die optische Akti- tiden wie Penicillinen oder langkettigeri Peptiden wie
vität in Verfolg von Nebenreaktionen verlieren. Nach 45 Insulin und Adrenocorticotropischen Hormonen einumfangreichen
Forschungen wurde nunmehr über- gesetzt werden,
raschenderweise gefunden, daß Carbonsäureamide
oder -ester in ausgezeichneter Ausbeute unter milden
Bedingungen und ohne Vorkommen von Nebenreaktionen hergestellt werden können. 50of a functional derivative of the carboxylic acid is often difficult for the amide formation reaction or ester. When an optically active compound formation reaction is applicable in the synthesis of peptides or as a naturally occurring amino acid depripeptides. The present invention or a peptide used as a starting material can also be used for the synthesis of short-chain peptides, the product obtained may lose optical activities such as penicillins or long-chain peptides such as vity due to side reactions. After 45 insulin and adrenocorticotropic hormones an extensive research has now been translated into
surprisingly found that carboxamides
or esters in excellent yield under mild ones
Conditions and without occurrence of side reactions can be established. 50
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden
oder Carbonsäureestern durch Umsetzung von Carbonsäuren mit organischen Aminen
oder Alkoholen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 55 nylphosphin usw. Als organische Quecksilberverbinman
die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel düngen sind Bis-(p-methoxyphenyl)-quecksilber, Bis-The present invention accordingly provides a process for the preparation of carboxylic acid amides or carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids with organic amines
or alcohols, which is characterized in that 55 nylphosphine etc. As organic mercury compounds fertilize the reaction in an inert solvent are bis (p-methoxyphenyl) mercury, bis-
(o-methoxyphenyl)-quecksilber, Di-a-naphthyl-quecksilber, p-Methoxyphenyl-quecksilberbromid, Bis-(2,4-dinitrophenol ,(-quecksilber, Bis-(p-nitrophenol)-(o-methoxyphenyl) mercury, di-a-naphthyl mercury, p-methoxyphenyl mercury bromide, bis- (2,4-dinitrophenol , (- mercury, bis- (p-nitrophenol) -
quecksilber, Diacetamid-quecksilber, Harnstoffquecksilber, Disuccinimid-quecksilber, Diphthalimid-quecksilber und Di-N-hydroxysuccinimid-quecksilber besonders bevorzugt. Das Verfahren gemäß der Erfindung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion kann jedoch auch bei Höheren oder tieferen Temperaturen stattfinden. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Ausgangsverbindungen und organischenmercury, diacetamide mercury, urea mercury, disuccinimide mercury, diphthalimide mercury and di-N-hydroxysuccinimide mercury are particularly preferred. The method according to the invention is generally carried out at room temperature. The reaction can, however, also occur with higher people or lower temperatures. The response time varies depending on the type of respective starting compounds and organic
Als Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das nicht an der Reaktion teilnimmt. Im allgemeinen wird vorteilhafterweise ein Kohlenwasserstoffhalogenid wie Methylenchlorid und Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid usw. verwendet. Beispiele für tertiäre Phosphine sind solche, die sich von aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen ableiten wie Tributylphosphin, Triphe-Any solvent which does not affect the reaction can be used as the solvent participates. In general, a hydrocarbon halide such as methylene chloride and Chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, etc. are used. Examples of tertiary phosphines are those derived from aliphatic or aromatic hydrocarbons such as tributylphosphine, triphe-
i.. Gegenwarti .. present
a) eines tertiären, aliphatischen oder aromatischen Phosphins,a) a tertiary, aliphatic or aromatic phosphine,
b) einer organischen Quecksilberverbindung undb) an organic mercury compound and
c) einem Chlorphenyi- oder Nitrophenylgruppen enthaltenden Disulfid oder dem p-Chlorbenzolsulfenylchlorid durchführt.c) a disulfide containing chlorophenyl or nitrophenyl groups or p-chlorobenzenesulfenyl chloride performs.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders vorteilhaft anwendbar zur Herstellung von optisch reinen Verbindungen in ausgezeichneterThe method according to the present invention is particularly advantageously applicable for production of optically pure compounds in excellent
Metallverbindung. Im allgemeinen ist bis zur Beendigung der Reaktion eine Zeit von einigen Stunden bis zu einigen Tagen erforderlich.Metal connection. In general, it takes a few hours for the reaction to complete required up to a few days.
Falls für das Verfahren gemäß der Erfindung eine Ausgangsverbindung eingesetzt wird, die leicht razemisiert, erhöht die Gegenwart einer sauren Substanz, beispielsweise einer Phenol-, einer durch Nitro substituierten Phenol- oder einer Phthalimid-Verbindung im Reaktionsgemisch die Ausbeute an optisch reiner Verbindung. In alternativer Weise kann das Verfahren gemäß der Erfindung derart durchgeführt werden, daß das Disulfid durch eine Kombination aus einer Sulfohydryl-Verbindung und einem Äquivalent Oxydationsmittel oder einem Sulfenylhalogenid und einem Äquivalent einer Base ersetzt wird.If a starting compound which is easily racemized is used for the process according to the invention, increases the presence of an acidic substance, for example a phenolic or nitro-substituted one Phenol or a phthalimide compound in the reaction mixture, the yield of optically pure Connection. Alternatively, the method according to the invention can be carried out in such a way that the disulfide is formed by a combination of a sulfohydryl compound and one equivalent of an oxidizing agent or a sulfenyl halide and one equivalent of a base.
Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgi-misch gewonnen. Beispielsweise werden ungelöste Stoffe abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, und der Rückstand wird durch Umkristallisation, Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silica-Gel oder durch Gelfiltration gereinigt, um die reine gewünschte Verbindung zu erhalten.After completion of the reaction, the desired compound is in the usual manner from the Reaction mixture obtained. For example, undissolved substances are filtered off and the filtrate becomes Removal of the solvent is distilled and the residue is purified by recrystallization, column chromatography Purified using silica gel or by gel filtration to the pure desired Connection.
Das Verfahren der Erfindung wird nunmehr an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert.The process of the invention will now be explained further with reference to the following examples.
3030th
Zu einem Gemisch aus 2,35 g Benzoyl-L-leucin, 4,14 g Bis-(p-methoxyphenyl)-quecksilber, 2,62 g Triphenylphosphin, 3,08 g Bis-(o-nitrophenyl)-disulfid und 50 ml Melhylenchlorid wird während 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,03 g Glycinäthyllister in 20 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das ausgefallene Quecksilbermerkaptid durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid wieder aufgelöst. Die Lösung wird unter Verwendung von Silica-Gel der Kolonnenchromatographie unterworfen. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Die Abdestillation des Lösungsmittels ergibt 2,8 g Benzoyl-L-leucylglycinäthylester [a]! 0° = -34° (r = 3,1, Äthanol).To a mixture of 2.35 g of benzoyl-L-leucine, 4.14 g of bis (p-methoxyphenyl) mercury, 2.62 g of triphenylphosphine, 3.08 g of bis (o-nitrophenyl) disulfide and 50 ml A solution of 1.03 g of glycine ethyl ester in 20 ml of methylene chloride is added dropwise to methylene chloride over a period of 5 minutes, while stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred for 2 days. After the reaction has ended, the precipitated mercury mercaptide is separated off by filtration, and the filtrate is distilled to remove the solvent. The residue is redissolved in methylene chloride. The solution is column chromatographed using silica gel. It is eluted with methylene chloride. Distilling off the solvent gives 2.8 g of benzoyl-L-leucylglycine ethyl ester [a] ! 0 ° = -34 ° (r = 3.1, ethanol).
Zu einer Lösung von 1,03 g Glycinäthylester in 30 ml Methylenchlorid werden unter Kühlen mit Eis und unter Rühren 3,16 g Quecksilberacetamid und 2,87 g Di-p-chlorphenyldisulfid zugefügt. Zu diesem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 2,99 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Quecksilbermerkaptid wird durch Filiration abgetrennt, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Alkohol-Äthylacetat gelöst und mit Petroläther versetzt, wobei 3,1 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycinäthylester erhalten werden. UH0 = -17° (c = 2, Äthanol).3.16 g of mercury acetamide and 2.87 g of di-p-chlorophenyl disulfide are added to a solution of 1.03 g of glycine ethyl ester in 30 ml of methylene chloride, while cooling with ice and with stirring. A solution of 2.99 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine and 2.62 g of triphenylphosphine in 20 ml of methylene chloride is added dropwise to this mixture. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The precipitated mercury mercaptide is separated by filtration, and the filtrate is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in alcohol-ethyl acetate and petroleum ether is added to give 3.1 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycine ethyl ester. UH 0 = -17 ° (c = 2, ethanol).
Das Verfahren vom Beispiel 2 wird wiederholt, wobei das Quecksilberacetamid vom Beispiel 2 durch
4,28 g Di-N-hydroxysuccinimid-quecksilber ersetzt imd die Reaktionszeit bei Raumtemperatur auf
8 Stunden verlängert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das ausgefallene Merkaptid durch Filtration
abgetrennt, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser
nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Verwendung
von Silica-Gel der Kolonnenchromatographie unterworfen. Es wird mit Methylenchlorid eluiert.
Das Eluat wird gesammelt, und das Lösungsmittel wird abdesiilliert. Dies ergibt 3,0 g Benzyloxy·
carbonyl-L-phenyl-alanylglycinäthylester.
Mf = -17,1° (c = 2, Äthanol).The process from Example 2 is repeated, the mercury acetamide from Example 2 being replaced by 4.28 g of di-N-hydroxysuccinimide mercury and the reaction time being extended to 8 hours at room temperature. After the completion of the reaction, the precipitated mercaptide is separated by filtration, and the filtrate is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and with water successively and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is column chromatographed using silica gel. It is eluted with methylene chloride. The eluate is collected and the solvent is distilled off. This gives 3.0 g of benzyloxycarbonyl-L-phenyl-alanylglycine ethyl ester.
Mf = -17.1 ° (c = 2, ethanol).
Bei Verwendung von 5,82 g Bis-(dinitrophenol)-quecksilber an Stelle von Di-N-hydroxysuccinimidquecksilber wird ein ähnliches Ergebnis erhalten.When using 5.82 g of bis (dinitrophenol) mercury instead of di-N-hydroxysuccinimide mercury a similar result is obtained.
Eine Lösung von 2,06 g Glycinäthylester in 50 ml Methyienchlorid wird unter Eiskühlung gerührt, während 1,29 g Harnstoff-Quecksilber und 1,79 g p-Chlorbenzolsulfenylchlorid zugefügt werden. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 2,99 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 2,62 g Triphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, um Harnstoff und Glycinäthylesterhydrochlorid zu entfernen. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Verwendung von Silica-Gel der Kolonnenchromatographie unterworfen. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Von dem Eluat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 2,9 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycinäthylester erhalten werden.A solution of 2.06 g of glycine ethyl ester in 50 ml of methyl chloride is stirred while cooling with ice 1.29 g of urea-mercury and 1.79 g of p-chlorobenzenesulfenyl chloride are added. to this mixture becomes a solution of 2.99 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine and 2.62 g of triphenylphosphine in 20 ml of methylene chloride. To Stirring for 6 hours at room temperature, the reaction solution is filtered, and the filtrate is with Washed with water to remove urea and glycine ethyl ester hydrochloride. Then it is over anhydrous Dried sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in methylene chloride solved. The resulting solution is column chromatographed using silica gel subject. It is eluted with methylene chloride. The solvent is distilled off from the eluate, 2.9 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycine ethyl ester can be obtained.
Eine Lösung von 160 g Glycylglycinäthylester ester in 50 ml Methylenoxid wird unter Eiskühlung gerührt, wobei 5,67 g Bis-(p-nitrophenol)-quecksilber und 2,87 g Bis-(p-chlorphenylj-disulnu zugefügt werden. Zu diesem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 2,66 g Benzyloxycarbonylglycylglyein und 2,62 gTriphenylphosphin in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch der gleichen Behandlung wie im Beispiel 3 beschrieben unterworfen, wobei 3,0 g Benzyloxycarbonyltetraglycinäthylester erhalten werden.A solution of 160 g of glycylglycine ethyl ester in 50 ml of methylene oxide is cooled with ice stirred, with 5.67 g of bis (p-nitrophenol) mercury and 2.87 g of bis (p-chlorophenylj-disulnu added will. To this mixture is added dropwise a solution of 2.66 g of benzyloxycarbonylglycylglyein and 2.62 g of triphenylphosphine in 20 ml of methylene chloride were added. After the addition is complete the reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture then undergoes the same treatment as in Example 3 is subjected to 3.0 g of benzyloxycarbonyltetraglycine ethyl ester.
Das Verfahren vom Beispiel 5 wird wiederholt, wobei das Benzyloxycarbonylglycylglycin, das Bis-(pnitrophenyl)-quecksilber und das Bis-(p-chlorphenyl)-disulfid von Beispiel 5 durch jeweils 2,99 g Benzyl-The procedure of Example 5 is repeated, using the benzyloxycarbonylglycylglycine, the bis (pnitrophenyl) mercury and the bis (p-chlorophenyl) disulfide of Example 5 by each 2.99 g of benzyl
oxycarbonyl-L-phenylalanin, 2,81 g Dicyclopropylquecksilber und 3,08 g Bis-(o-nitrophenyl)-disulfid ersetzt werden und die Reaktionszeit auf 2 Tage verlängert wird. Nach der Behandlung wie im Beispiel 5 werden 4,0 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycylglycinäthylester erhalten. [«]·? = 2,4° (c = 1, Methanol).oxycarbonyl-L-phenylalanine, 2.81 g of dicyclopropylmercury and 3.08 g of bis (o-nitrophenyl) disulfide are replaced and the reaction time is extended to 2 days. After treatment as in Example 5, 4.0 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycylglycine ethyl ester are obtained. [«] ·? = 2.4 ° (c = 1, methanol).
Das Verfahren vom Beispiel 2 wird wiederholt, wobei <ier im Beispiel 2 verwendete Glycinäthylester und das Diacetamid-quecksilber durch jeweils 0,94 g Phenol und 3,97 g Disuccinimid-quecksilber ersetzt werden und die Reaktionszeit auf 6 Stunden verlängert wird. Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Behandlung wird der Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninphenylester in qanutitativer Ausbeute erhalten. [a]|< = -29,4° (c = I5 Dimethylformamid).The process of Example 2 is repeated, with the glycine ethyl ester used in Example 2 and the diacetamide mercury being replaced by 0.94 g of phenol and 3.97 g of disuccinimide mercury each and the reaction time being extended to 6 hours. After the treatment described in Example 2, the benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine phenyl ester is obtained in quantitative yield. [ a ] | <= -29.4 ° (c = I 5 dimethylformamide).
Das Verfahren vom Beispiel 2 wird wiederholt, wobei der Glycinäthylester, das Diacetamid-quecksilber und das Bis-(p-chlorphenyl)-disulfid, die im Beispiel 2 verwendet wurden, jeweils durch 1,15 g N-Hydroxysuccinimid-quecksilber und 3,08 g Bis-(o-nitrophenyl)-disulfid ersetzt werden und die Reaktionszeit auf 15 Stunden verlängert wird. Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Behandlung werden 2,54 g Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninsuccinimidester erhalten. [<*!'] = -17,4° (c = 1, Dioxan) und [aft = -56,7° (c = 1, Dimethylformamid).The process of Example 2 is repeated, the glycine ethyl ester, the diacetamide mercury and the bis (p-chlorophenyl) disulfide, which were used in Example 2, each replaced by 1.15 g of N-hydroxysuccinimide mercury and 3.08 g bis (o-nitrophenyl) disulfide are replaced and the reaction time is extended to 15 hours. After the treatment described in Example 2, 2.54 g of benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine succinimide ester are obtained. [<*! '] = -17.4 ° (c = 1, dioxane) and [aft = -56.7 ° (c = 1, dimethylformamide).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8589068 | 1968-11-12 | ||
JP8589068 | 1968-11-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1929038A1 DE1929038A1 (en) | 1970-06-04 |
DE1929038B2 DE1929038B2 (en) | 1976-04-15 |
DE1929038C3 true DE1929038C3 (en) | 1976-12-02 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2526594C2 (en) | Process for the production of L-phenylglycine and for the recovery of D-phenylglycine amide | |
DE1302847C2 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ALPHAAMINOBENZYLPENICILLIN | |
DE2660626C2 (en) | 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butanoic acid derivatives and process for their preparation | |
DE69510128T2 (en) | Addition salts of acylamino acids and alpha-arylamines and process for the optical separation of alphaarylamines | |
DE1518048C3 (en) | Process for the preparation of peptides with one or more hydroxy-amino acid residues | |
DE2554421A1 (en) | METHOD OF REMOVING THE FORMYL GROUP OF N-FORMYLAMINO ACID AND N-FORMYL PEPTIDE ESTERS | |
DE3249986C2 (en) | ||
DE2057702C3 (en) | Process for the preparation of carboxamides | |
DE1929038C3 (en) | Process for the preparation of carboxamides or carboxylic acid esters | |
DE1929038B2 (en) | PROCESS FOR MANUFACTURING CARBON ACID AMIDES OR CARBON ACID ESTERS | |
DE1958514A1 (en) | Process for the preparation of apovincaminic acid amides | |
DE2558508C3 (en) | Process for the resolution of DL-pantolactone | |
DE3150288A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING N-ACYLCARNOSINE | |
DE3200662C2 (en) | Nitrosourea derivatives, processes for their production and pharmaceuticals containing them | |
DE2447805C2 (en) | Process for the production of pyroglutamyl-histidyl-prolinamide (TRH) | |
DE2210938C3 (en) | Process for the preparation of L-3- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -alanine | |
DE2057718C3 (en) | Process for the preparation of activated aminocarboxylic acid esters | |
DE2902292C2 (en) | Process for the preparation of 2,4-diaminobutyric acid or 4-amino-2-hydroxybutyric acid | |
DE2022032C3 (en) | Process for the production of peplides | |
DE1143516B (en) | Process for the production of peptides | |
EP0027956A1 (en) | Process for preparing (1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole) acetoxy acetic acid | |
DE2301358B2 (en) | Process for the production of hydroxy-L-proline or N-acetyl-hydroxy-L-proline from hydrolyzed gelatin | |
DE1493900A1 (en) | Process for the production of phenylalanine | |
DE968545C (en) | Process for the preparation of bases of the 1-phenyl-2-aminopropane series | |
DE960204C (en) | Process for the preparation of N-substituted aminocarboxamides |