DE1924715B2 - In den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung des Bandscheibenvorfalles - Google Patents
In den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung des BandscheibenvorfallesInfo
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Description
3 4
setzt sich natives Kollagen allen herkömmlichen pro- nötig. Die üblichen Kontrollen, wie Röntgen, Puls,
teolytischen Enzymen. Die Kollagenase im erfin- Temperatur und Urinanalyse, sind ausreichend,
dungsgemäßen Arzneipräparat hat die Fähigkeit, Die nachstehenden Versuche erläutern die An-
natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen wendung der Arzneipräparate der Erfindung,
von pH und Temperatur anzugreifen. 5
Kollagen wird in den verschiedenen Körper- Versuch 1
geweben in unterschiedlicher Konzentration gefun- Hunde wurden zunächst mit einem i. v. gegebenen,
den. Bei Diskus pulposus und fibrös knorpeligem kurz wirkenden Barbiturai narkotisiert. Bei 9Hun-
Annulus pulposus wurde gefunden, daß bei Anwen- den wurde der Eingriff durch das untere Abdomen,
dung einer verdünnten Lösung von Kollagenase, z. B. io bei einem durch die paravertebrale Muskulatur vor-
einer O.lprozentigen Lösung, die in den intervene- genommen, ähnlich dem operativen Vorgehen bei der
bralraum injiziert wird, eine vollständige Auflösung retroperitonealen Freilegung. Dadurch konnte in die
des Nucleus pulposus und der hauptsächlichen Teile lumbalen Intervertebralräume injiziert werden. Um
des fibrös knorpeligen Annulus pulposus erreicht experimentell die Sicherheit der Behandlung zu be-
werden kann. Die angrenzenden Gewebe, wie Blut- 15 stimmen, wurde die Nadel weiter vorgeschoben, so
gefäße und Muskel, die ebenfalls Kollagen enthalten, daß sie nicht nur im Zwischenwirbelraum, sondern
werden nicht durch Kollagenase aufgelöst, da in den auch in den Rückenmarkskanal reichte, ohne die
genannten Geweben der Anteil des Kollagens im Dura zu durchdringen. Es wurden 2 ml einer sterilen
Verhältnis zu den anderen Gewebsbestandteilen klei- 0,1 %>
wäßrigen Lösung gereinigter Kollagenase inji-
ner ist. 20 ziert. Ungefähr 1 ml der Lösung verblieb im Zwi-
Auch in der Praxis zeigte sich, daß das Enzym schenwirbelraum. Der restliche ml wurde in den
geringe physiologische und chemische Wirkung auf Rückenmarkskanal gespritzt. Beim Zurückziehen der
die genannten angrenzenden Gewebe ausübt. Es ent- Nadel kam es jedoch durch die Nadelöffüung zu
steht kein Schaden an ihnen im Hinblick auf ihre einem Verlust. Die Behandlung wurde in dieser
Integrität und physiologische Funktion. Gleicher- 25 Weise durchgeführt, um zu prüfen, ob Nebenwirkun-
weise übt das Enzym keinen nachteiligen Effekt auf gen auf angrenzende Muskeln, Knochen, Blutgefäße
den angrenzenden Knochen aus. oder speziell auf die Dura auftreten. In Praxi würde
Zur Herstellung von Arzneipräparaten der Erfin- man die Injektion so ausführen, daß möglichst viel
dung kann die Kollagenase als gereinigte stabile Lö- im Intervertebralraum bleibt. 7 bis 10 Tage nach der
sung gewonnen werden, die anschließend lyophilisiert 30 Injektion Hefen die Hunde frei herum. Die Blutwerte,
wird. Man erhält ein trockenes Pulver, das fast unbe- Urinanalysen, Temperatur und Puls blieben im
grenzt stabil ist. Bei Raumtemperatur ist eine O.l°/oige Normbereich. Es bestanden keine neurologischen
Lösung 24 Stunden stabil. Die Stabilität hängt von Ausfälle. Nach 2 Tagen wurde ein Hund getötet,
der Konzentration des Enzyms, dem pH und der nach 7 bis 10 Tagen die übrigen. Röntgenaufnahmen
Art des verwendeten Puffers ab. Das pH-Optimum 35 wurden von dem therapierten Teil der Wirbelsäule
liegt bei 6,4. Der Aktivitätsbereich liegt zwischen 6.2 gemacht und mit denen vor der Injektion verglichen,
und 7,8. Der Bereich der maximalen Aktivität hänjt Der befallene Teil der Wirbelsäule samt den ain-
von der Art des verwendeten Puffers ab. Nach Injek- grenzenden Wirbeln wurde entnommen und so ge-
tionen in den Körper erhalten die natürlichen Puffer schnitten, daß mikroskopische Untersuchungen und
des Körpers den pH-Wert bei ungefähr 7,4. Auch 40 Photographien gemacht werden konnten. Bei jedem
wenn sich der pH-Wert des Arzneipräparates vom Hund fand man den Nucleus pulposus und den größ-
Körper-pH unterscheidet, bringen die Körperpuffer ten Teil des fibrös knorpeligen Annulus pulposus
den pH-Wert der injizierten Lösung auf einen Wert, vollständig aufgelöst. Keine Auflösung konnte bei
der ungefähr dem Körper-pH entspricht. Wie bereits dem hyalinen Knorpel, dem vorderen und hinteren
erwähnt, ist die Aktivität der Kollagenase bei Kör- 45 Ligament, dem angrenzenden Knochen und der Dura
pertemperatur und Körper-pH hoch. Gewöhnlich ist beobachtet werden,
es wünschenswert, den pH-Wert der in den Körper v , .
zu injizierenden Lösung auf den Körper-pH einzu- ersuc
stellen und hierfür Phosphatpuffer oder physiolo- Bei 2 Hunden wurde eine lumbale Laminektomie
gische Kochsalzlösung zu verwenden, die einen pH- 50 ausgeführt. Dabei wurde 2 ml einer 0,1 % sterilen
Wert von etwa 7 haben. Obwohl normalerweise nach Lösung gereinigter Kollagenase in den extraduralen
Injektion die Aktivität des Enzyms nicht blockiert Raum injiziert. Bei 2 weiteren Hunden wurden 2 ml
werden muß, ist eine Blockade dennoch möglich der gleichen Lösung intradural injiziert. Die Hunde,
durch Verwendung von Cystein, einem niedrigeren die die Injektion extradural erhielten, wurden 2 Tage
pH-Wert, durch 10~2 mola-e Lösung von p-Chlor- 55 lang beobachtet. Einer der Hunde, der die Injektion
mercuribenzoesäure oder J^dessigsäure oder durch intradural erhielt, wurde 2 Tage beobachtet, der
verschiedene Pferdeantiseren* andere 1 Woche lang. Bei keinem der Hunde konnte
Vorzugsweise wird das AVzneipriiparat der Erfin- eine Rückenmarksverletzung festgestellt werden. Die
dung als 0,1 oige Lösung von Kollagenase hergestellt, Hunde liefen frei umher ohne Schwäche ihrer Hinterdie
auf ungefähr pH 7 abgepuffert ist. Diese Lösung 60 beine. Es bestand auch bei keinem Inkontinenz. Es
wird direkt in den Intervertebralraum injiziert, um in zeigt sich also, daß auch unter extremen Bedingungen
direkten Kontakt mit dem Nucleus und Annulus pul- der accidentellen extra- oder sogar intraduralen Inposus
zu kommen. Die Menge der Lösung hängt von jektion die Kollagenase selektiv wirkt, denn es erder
Größe des Intervertebralraums ab. Im Falle folgte keine Verletzung des Rückenmarks,
eines mittelgroßen Hundes sind 2 ml meist genug. Bei 65
Injektion beim Mensch ist der Intervertebralraum so
eines mittelgroßen Hundes sind 2 ml meist genug. Bei 65
Injektion beim Mensch ist der Intervertebralraum so
groß, daß bis zu 10 ml injiziert werden kü men. Nach Während einer Laminektomie bei einem Menschen
der Injektion ist keine weitere besondere Behandlung wurde Material vom Intervertebralraum entnommen.
Es entsprach bei Testuntersuchungen dem Nucleus und Annulus pulpesus sowie einigen Beimischungen.
Von dem entnommenen Gewebe wurde 0,33 g, das gänzlich aus Nucleus pulposus bestand, in 1 ml einer
0,16Zo gereinigten sterilen wäßrigen Lösung von
Kollagenase gegeben. Eine ähnliche Menge, die ganz aus fibrösem Knorpel bestand, wurde in eine entsprechende
Lösung von Kollagenase gegeben. Gleichzeitig wurden gleiche Mengen einer kleinen Arterie
und eines Knochen in die gleiche Menge 0,1° ο Kollagenaselösung gegeben. Nach 8 Stunden kam es
zu einer vollständigen Auflösung des Nucleus pulposus und des fibrösen Knorpels. Es erfolgte kein
Angriff weder auf die Arterie noch auf den Knochen. Dieser Versuch zeigt die Fähigkeit der Kollagenase,
den Nucleus pulposus und den fibrös knorpeligen Annulus pulposus aufzulösen, ohne angrenzende Blutgefäße
oder Knochen anzugreifen.
Versuch 4
Benachbarte Wirbel mit der dazwischenliegenden Zwischenwirbelscheibe werden von menschlichen
Leichen entnommen, seziert und für die enzyma'.ische Auflösung der Zwischenwirbelscheibe vorbereitet.
Makroskopisch ist es schwierig, unter diesen Bedingungen zwischen dem Nucleus pulposus und dem
fibrös knorpeligen Annulus zu unterscheiden. In Reagcnsgläscrn wurden jeweils ungefähr 0,33 g des
Nucleus pulposus, des fibrösen und hyalinen Knorpels und des vorderen Ligaments in 1 ml einer 0,10O
gereinigten Lösung von Kollagenase gegeben. Nach 18 Stunden war die Auflösung des Nucleus pulposus
und des fibrösen Knorpels vollständig. Unter ähnlichen Bedingungen wurde die Probe des hyalinen
Knorpels und die mit vorderem Ligament überhaupt nicht angegriffen.
Zur Herstellung eines Trockensubstanzpräparats
ίο werden 10 ml einer O,l°/oigen sterilen wäßrigen Lösung
von gereinigter Kollagenase in einer Ampulle lyophilisiert. Die Ampulle wird anschließend hermetisch
verschlossen. Vor dem Gebrauch wird in die Ampulle physiologische Kochsalzlösung gegeben, die
geringe Mengen Puffer enthalten kann, um den gewünschten pH-Bereich einzustellen.
Bekannte Verfahren der Reinigung der Kollagenase können benutzt werden, z. B. das Verfahren von
Keller und M an dl. Arch. Biochem. Biophys., 101
ίο (1963), S. 81. Als Vorsichtsmaßnahme sollte ein Teil
der Kollagenase, die zum klinischen Gebrauch bestimmt ist, daraufhin untersucht werden, ob sie frei
von anderer proteolytischer und elasiolytischer Aktivität ist. £s ist ebenfalls wünschenswert, sie auf Sterilität
und pyrogene Substanzen zu untersuchen. Die bevorzugte .Minimalaktivität für die Kollagenase sind
200 Einheiten, die nach der Methode von Mandl et al. bestimmt werden kann; vgl. J. Clin. Invest. 32
(1953), S. 1323. Die Aminosäuren, die freigesetzt werden, werden in Mikromol Leucin pro Milligramm
Kollagenase ausgedrückt.
Claims (1)
- n . , Stärke em ständiger Befund waren, ganz gleich wohinPatentanspruch: ΝΜεη ^^ s 5 healVi L of Neuro Surgj 26, S. 327In den Intervertebralraum injizierbares Arznei- bis 330 (1967), berichtete weiter, daß Chymopapain mittel zur Behandlung des Bandscheibenvorfalls, keine spezifische Wirkung auf den Nucleus pulposus dadurch gekennzeichnet, daß es Kollagenase aus 5 hat. Es verursachte starke Nekrosen, wo immer es Clostridium hystolyticum oder Clostridium wel- hin injiziert wurde. Oft habe es den Tod des Verchii, die praktisch kerne andere proteolytische suchstieres durch Subarachnoidalblutung oder weiterund elastolytische Aktivität besitzt, als Wirkstoff reichende Blutung verursacht.enthält. Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Arznei-ίο präparat zu schaffen, durch das eine selektive Auflösung der Diskushernie und des fibrös knorpeligenDie Erfindung betrifft ein injizierbares Arznei- Annulus pulposus erreicht wird.mittel zur Behandlung von Bandscheibenvorfällen bei Gegenstand der Erfindung ist somit ein in den Menschen und Säugetieren. Mit den Arzneipräpara- Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Beraten der Erfindung können Bandscheibenvorfälle 15 handlung des Bandscheibenvorfalls, das dadurch gesicher in vivo behandelt werden. Es kommt zu einer kennzeichnet ist, daß es Kollagenase aus Clostridium Entlastung der Nerven und Nervenwurzeln, und es histolyticum oder Clostridium welchii als Wirkstoff ist nicht erforderlich, die Diskushernie chirurgisch zu enthält.beseitigen. Bei der Injektion der sterilen Lösung des Arznei-Der Schmerz, der beim Vorfall der Zwischen- ao präparates der Erfindung in den Intervertebralraumwirbelscheibe auftritt, ist durch eine Kompressions- werden ohne Verletzung angrenzender Gewebe, Blut-vcrletzung der Nervenwurzel verursacht. Gelegentlich gefäße oder Knochen der Nucleus pulposus und derkommt es zur Dislokation von eingeklemmtem Ge- fibrös knorpelige Annulus pulposus selektiv aufge-webe. Persistierende Symptome scheinen von weite- löst. Daraus resultiert eine Dekompression der be-ren Veränderungen der Wurzeln herzurühren im 25 treffenden Nervenwurzel.Sinne einer chronischen Entzündung mit kollatera- Kollagenase ist ein seltenes Enzym, das z. B. in lern ödem. Ruhe und die verschiedenen Formen der bestimmten Filtraten von Clostridium-Kulturen geinneren und äußeren Immobilisation erreichen da- funden wird, besonders in Filtraten von Kulturen von durch ihre therapeutische Wirkung, daß sie weitere Clostridium histolyticum und Clostridium welchii. Traumata an den Nervenwurzeln verhindern. Die 30 Clostridium histolyticum ist die Hauptquelle. Rohe Therapie mit Nebennierenrinden-Hormonen wird auf Kollagenase enthalt noch Peptidase und trypsin-Grund ihrer antiinflammatorischen Wirkung und we- ähnliche Proteinasen. Die Isolierung roher Kollagegen der Verringerung des kollateralen Ödems ein- nase ist beschrieben in der Zeitschrift J. din. Invest., gesetzt. Foramenotomie und Beseitigung des Diskus 32 (1953), S. 1325. Rohe Kollagenase wurde beim werden in der Absicht angewandt, eine Dekompres- 35 Entfernen von Geweberesten von drittgradig version der Nervenwurzeln zu erreichen. Allgemein ge- brannter Haut sowie bei der enzymatischen Trennung sprochen geben diese erfolgreichen Methoden der von Corium und Epidermis verwendet; vgl. J. Invest. Behandlung der Nervenstruktur mehr Platz. Um Dermatol, 23 (1954), S. 437 bis 453.
wiederkehrende Schmerzen zu verhindern und sich Ferner ist in der USA.-Patentschrift 3 267 006 eine gegen häufige operative Eingriffe zu schützen, wurde 40 Kollagenase beschrieben, die aus entfetteter, pulveridie Chirurgie immer häufiger als Eingriff angewandt sierter tierischer Pancreas gewonnen werden kann, wie Diskus-Beseitigung, Foramenotomie und aus- Diese Pancreas-Kollagenase in parenteral appliziergedehnter Osteosynthese. Doch solche größeren the- baren Arzneimitteln dient zur Förderung der Wundrapeutischen Eingriffe können manchmal die Schmerz- heilung nach chirurgischen Eingriffen oder Hautsymptome nicht beseitigen. Vor allem sind sie aber 45 transplantationen sowie Ulcus, zeigt jedoch in der mit Risiko verbunden und können Form und Funk- Behandlung von Bandscheibenvorfällen keine Wirtion für immer zerstören. kung.Smith et al, Nature 198, S. 1398 (1965) (vgl. auch Kollagenase wurde außerdem beim Studium ver-USA.-Patentschrift 3 320131), berichten von der schiedener Kollagene mittels ElektronenmikroskopieAuflösung des Nucleus pulposus bei Kaninchen. Sie 50 eingesetzt; vgl. Annals N. Y. Acad. Sei., 56 (1952),benutzten Chymopapain. In diesem Bericht und in S. 674 bis 683. Rohe Kollagenase kann durch Chro-den folgenden Arbeiten, I. A. M. A. 187, S. 137 bis matographie gereinigt werden. Hierbei erhält man140 (1964), und J. of Bone and Joint Surg., Brit., praktisch reine Kollagenase. Ferner kann das Enzym49-B, S. 502 bis 519 (1967), berichten die Autoren nach üblichen Methoden von Bakterien befreit und invon der Anwendung von Chymopapain bei Hunden 55 steriler Form produziert werden. Kollagenase ist fer-mit Paraplegie im Anschluß an eine Diskushernie ner durch Elektrophorese von Enzympräparaten ge-und von Patienten mit Ischiaticus-Syndrom. Es wer- reinigt worden, die durch Ammoniumsulfat-Fraktio-den günstige klinische Ergebnisse trotz Auftreten von uierung erhalten wurden. Kollagenase war außerdemKomplikationen behauptet. Bei einem Fall kam es Gegenstand histologischer Untersuchungen vonsogar zur Paraplegie. Häufig kam es zu hartnäckigen 60 Mandl et al. (Arch, of Biochem. und Biophysics. 74Rückenschmerzen. Widdowson, J. A. V. M. A. (1958), S. 465 bis 475). Dabei wurde ihre Aktivität150, S. 608 bis 617 (1967), der mit Chymopapain im Hinblick auf ihre Fähigkeit. Kollagen und dessenbeim Hund arbeitete, bestätigte die günstige Wirkung Abbauprodukte sowie auf ihre Unfähigkeit, Protein-im Zwischenwirbelraum. Doch waren Injektionen in substrate, wie Kasein, oder Hämoglobin oder Stütz-das Rückenmark, den Subarachnoidalraum oder ex- 65 proteine, wie Fibrin, Keratin und Elastin, aufzulösen,traduralen Raum von Blutungen, Demyelinisation studiert.und Satellitose begleitet. Zusätzlich berichtet dieser Denaturiertes Kollagen kann von vielen proteoly-Autor, daß diese Komplikationen in unterschiedlicher tischen Enzymen aufgelöst weiden. Dagegen wider-
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