DE1924572C3 - Dideoxyzearalan - Google Patents

Description

CH,

Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung Östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsterzeugung, und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde gefunden, daß das Dideoxyzearalan der obigen Formel bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirkt, jedoch im Gegensatz zu den bekannten Ostrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweist So beträgt die östrogene Aktivität des Racemates und der optischen Antipoden weniger als 1% derjenigen von Diäthylstilböstrol, und durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endodrinology«, Band 49, Seiten 429 bis 439 (1951) wurde genau ermittelt, daß die östrogene Aktivität des Racemates nur Vio 000 derjenigen von Diäthylstilböstrol ausmacht Dies stellt einen großen Vorteil dar, da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit Dideoxyzearalan vermieden wird und Hormonstörungen beim Menschen, die durch den Genuß des Fleisches von mit Diäthylstilböstrol oder anderen bekannten ostrogenen behandelten Tieren auftreten können, nicht zu fürchten sind.

Die wachstumssteigernden Eigenschaften wurden in einem Vergleichsversuch bestimmt Dabei wurden drei Gruppen von jeweils sechs Schafen und acht Hammeln gleichen Alters mit dem gleichen Futter aufgezogen. Das Futter bestand aus

35,8 Gewichts-% fein gemahlenen Maiskolben,
16,3 Gewichts-% gemahlenen Maiskörnern,
15 Gewichts-% Alfalfamehl,

6 Gewichts-% getrockneter Melasse,
15 Gewichts-% Sojabohnenmehl,

0,7 Gewichts-% Dicalciumphosphat und
11,2 Gewichts-% eines Gemisches
von gemahlenem Mais mit verschiedenen
Vitaminen und Spurenmineralien.

Dieser Futtermischung wurden die Testsubstanzen, nämlich das erfindungsgemäße Dideoxyzearalan und das bekannte Zearalenol jeweils in einer Menge von 4,8 g je Tonne Futter zugemischt Der Kontrollprobe wurde keine Testverbindung zugemengt. Nach vier Wochen betrug die mittlere Gewichtszunahme bei der Kontrollgruppe 0,48 Pfund je Woche, bei der mit Zearalenol behandelten Gruppe 0,50 Pfund je Woche und bei der mit Dideoxyzearalan behandelten Gruppe 0,57 Pfund je Woche. Der Futterverbrauch je Gewichtszunahme, d.h. die Futterverwertung lag nach dem gleichen Zeitraum bei der Kontrollgruppe bei 5,70, bei der mit Zearalenol behandelten Gruppe bei 539 und bei der mit Dideoxyzearalan behandelten Gruppe bei 4,78.

Aus diesen Werten ist erkennbar, daß Dideoxyzearalan gegenüber Zearalenol eine schnellere Gewichtszunahme und eine bessere Futterverwertung ergibt

Das Dideoxyzearalan (2-[10-Hydroxyundecyl]-benzoesäurelacton) der obigen Formel wird dadurch hergestellt, daß man Zearalan in an sich bekannter Weise mit einer heterozyklischen Verbindung an den beiden Hydroxylgruppen des Phenyuinges veräthert und anschließend die heterozyklischen Ätherreste durch Hydrogenolyse abspaltet Die Methode wird im Journal of American Chemical Society, Bd. 88 (1966), Seiten 4271 bis 4273 beschrieben. Geeignete heterozyklische Verätherungsmittel sind beispielsweise solche, die 5 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie 2-ChIorbenzothiazol, 2-Chlorbenzoxazol und l-Phenyl-5-chlortetrazoL Die Veretherung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton.

Die Hydrogenolyse des heterozyklischen Äthers wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Benzol, in Gegenwart von Wasserstoff bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100⁰C und bei einem Druck von 1 bis 6,8 at, unter Verwendung eines Hydrierkatalysators durchgeführt. Als Katalysator wird ein Metall der Gruppe VIII des Periodischen Systems der Elemente, speziell Platin oder Palladium, auf einem geeigneten Träger, wie Aktivkohle, verwendet Im allgemeinen enthält der Katalysator etwa 0,01 bis 10 Gewichts-% des katalytischen Metalls. Der Katalysator wird im allgemeinen in einer Menge von 0,02 bis 2 g, vorzugsweise von 0,1 bis 1 g je Gramm der zu hydrogenolysierenden Verbindung, eingesetzt

Das Dideoxyzearalan der obigen Formel kann mit Vorteil als Tierfuttermittel bzw. als Beifuttermittel verwendet werden.

Beispiel

Ein Gemisch von 30,6 Zearalan, 34,8 g 2-Chlorbenzoxazol, 35,4 g K2CO3 und 400 ml Aceton wurde in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben unter Rühren 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen. Das Filtrat mit der Waschflüssigkeit wurde konzentriert und dann gekühlt wobei 45,7 g eines Niederschlages

bo erhalten wurden, der den Dibenzoxazolyläther des Zearalans vom F. = 120,5 bis 122,5⁰C darstellte.

46,1 g des obigen Dibenzoxazolylathers des Zearalans wurden in 450 ml Äthanol gelöst und in einer Hydrierapparatur (Schüttelbombe), welche als Kataly-

b) sator 5 g Aktivkohle mit 5% Palladium enthielt, mit Wasserstoff reduziert. Die Hydrogenolyse wurde bei einer Temperatur von 70⁰C und einem Wasserstoffdruck von 3,4 at durchgeführt. Die erhaltene Lösung

wurde gekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde auf 434 g eines Gemisches von Flüssigkeit und Feststoff eingedampft. Der Rückstand wurde dann zweimal mit je 300-ml-Anteilen von η-Hexan erhitzt, wobei das Dideoxyzearalan gelöst wurde und Benzoxazolon als unlöslicher Rückstand zurückblieb.

Die erhaltene dideoxyzearalanhaltige Hexanlösung wurde filtriert und das klare gelbe Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 22J5 g eines viskosen Öles zurückblieben. Dieses öl wurde erneut in Hexan aufgelöst, und die Hexanlösung wurde nacheinander mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung, einer 3 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann mit Kohle behandelt, filtriert und eingedampft, wobei man 20,8 g (89%) d-Dideoxyzearalan als wasserhelles öl erhielt Die NMR-Spektralanalyse entsprach der angegebenen Struktur für Dideoxyzearalan, d.h. beide Hydroxylgruppen des Zearalans waren entfernt. Das Dideoxyzearalan besitzt eine optische Aktivität von Hm+92° (l%ige Konzentration in Methanol).
Gewichtsanalyse in Prozent für CIgHa₆O₂:

Berechnet

Gefunden

78,8
9,55

78,6
9,94

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Dideoxyzearalan der Formel
   O CH,

   C-O-CH-(CH,),

   CH2 CH7

   Die Erfindung betrifft Dideoxyzearalan der Formel

   O CH