DE1920394A1 - Cardenolide-genins with positive inotropic - activity - Google Patents

Cardenolide-genins with positive inotropic - activity

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DE1920394A1 DE19691920394 DE1920394A DE1920394A1 DE 1920394 A1 DE1920394 A1 DE 1920394A1 DE 19691920394 DE19691920394 DE 19691920394 DE 1920394 A DE1920394 A DE 1920394A DE 1920394 A1 DE1920394 A1 DE 1920394A1
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Abstract

Title cpds. of formula (I) (where R1 is H or acyl, R2 is H, OH or acyloxy and X is F, Cl or 1-4C alkyl or alkoxy) are prepd. by intramolecularly cyclizing a new steroid ester of formula (II) (where R'1 is acyl or a readily removable proteting group, R'2 is H, acyloxy or a hydroxy group protected by a readily removable protecting group and R3 is lower alkyl) and, when R'1 and/or R'2 is or comprises a protecting group, either wholly removing the protecting groups or selectively removing the protecting group in the 12-position and opt. acylating the hydroxy group thus released.

Description

Neue Cardenolid-genine Die Erfindung betrifft neue Cardenolid-genine der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.New cardenolide genins The invention relates to new cardenolide genins of the general formula in which R1 is a hydrogen atom or an acyl group, R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl or acyloxy group and a fluorine or chlorine atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, and a process for their preparation.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen nach folgendem Verfahren hergestellt: Intramolekulare Cyclisierung eines Steroidesters der allgemeinen Formel in der X wie eingangs definiert ist, R1' einen Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe, R2' ein Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe oder eine durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer Base und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der die Reste R1 und/oder R2 die Bedeutungen der für R1-' und R2' oben erwähnten Schutzgruppen besitzen, gegebenenfalls vollständige Abspaltung oder partielle Apspaltung in 12-Stellung dieser Schutzgruppen und gewünschtenfalls nachträgliche Acylierung eines so erhaltenen Cardenolid-genins der Formel I.According to the invention, the new compounds are prepared by the following process: Intramolecular cyclization of a steroid ester of the general formula in which X is defined as above, R1 'is an acyl radical or another easily removable protective group, R2' is a hydrogen atom, an acyloxy group or a hydroxyl group protected by another easily removable protective radical and R3 is a lower alkyl radical, in the presence of a base and, if a compound of the formula I is obtained in which the radicals R1 and / or R2 have the meanings of the protective groups mentioned above for R1- 'and R2', optionally complete cleavage or partial cleavage in the 12-position of these protective groups and, if desired, subsequent acylation of one of these obtained cardenolide genins of the formula I.

Die Cyclisierung erfolgt in Gegenwart einer Base, beispilsweise eines Alkalialkoholatsf Alkalihydrids, Alkaliamids, Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats, zweXckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylglykoläther, bei Temperaturen zwischen 490 C und +500 C, vorzugsweise bei 0 - 200 C.The cyclization takes place in the presence of a base, for example one Alkali alcoholatef alkali hydride, alkali amide, alkali hydroxide or alkali carbonate, expediently in an inert organic solvent, e.g. in dimethyl glycol ether, at temperatures between 490 C and +500 C, preferably at 0 - 200 C.

Die gegebenenfalls nachfolgende vollständige Abspaltung in 12-und/oder 3-Stellung oder partielle Abspaltung in 12-Stellung der als Schutzgruppen dienende Reste erfolgt beispielsweise durch milde alkalische oder saure Hydrolyse, die der Benzyl- oder Carbobenzoxyreste beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung und die der Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranylreste mittels verdünnten Säuren.Any subsequent complete cleavage into 12- and / or 3-position or partial cleavage in 12-position of that serving as protective groups Residues occurs, for example, by mild alkaline or acidic hydrolysis, which the Benzyl or carbobenzoxy radicals, for example by means of catalytic hydrogenation and that of the trimethylsilyl or tetrahydropyranyl radicals by means of dilute acids.

Die nachträgliche Acylierung einer Verbindung der Formel I erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Carbonsäureanhydriden oder -halogeniden.The subsequent acylation of a compound of the formula I takes place for example by reaction with carboxylic acid anhydrides or halides.

Verwendet man bei der Cyclisierung eine Ausgangsverbindung der Formel II, welche als Schutzgruppen bereits die gewünschten Acylreste enthält, so erhält man direkt eine Verbindung der Formel I.If a starting compound of the formula is used in the cyclization II, which already contains the desired acyl radicals as protective groups, is thus obtained one directly a compound of the formula I.

Die als Zwischenprodukte verwendeten Steroidester der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Ihre Herstellung erfolgt durch Veresterung eines a-Ketols der allgemeinen Formel in der R1' und R2' wie oben definiert sind, mit einer Phosphonosäure der allgemeinen Formel in der R3 und X wie oben definiert sind.The steroid esters of the general formula II used as intermediate products are also new. They are produced by esterifying an α-ketol of the general formula in which R1 'and R2' are as defined above, with a phosphono acid of the general formula in which R3 and X are as defined above.

Die Veresterung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Car bonyl- oder Thionyl-N,N'-diimidazol, bei Temperaturen zwischen -20° und +500C, vorzugsweise bei 20°C. Die Umsetzung kann auch mit den in situ erzeugten reaktionsfähigen Derivaten einer Phosphonosäure der allgemeinen Formel V, z.B. mit ihren Säurehalogeniden oder -anhydriden, vorteilhafterweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder einer anorganischen Base, durchgeführt wer den.The esterification is expediently carried out in an inert solvent, e.g. in benzene, preferably in the presence of a dehydrating agent such as e.g. dicyclohexylcarbodiimide, carbonyl- or thionyl-N, N'-diimidazole, at temperatures between -20 ° and + 500C, preferably at 20 ° C. The implementation can also be done with the reactive derivatives of a phosphonic acid generated in situ in general Formula V, e.g. with its acid halides or anhydrides, advantageously in Presence of an acid-binding agent, for example a tertiary organic Base such as pyridine or an inorganic base carried out who the.

Führt man die Veresterung mit dem Ketol, das aus Digitoxigenin bzw. Digoxigenin gewonnen wird, und einer Phosphonosäure der all gemeinen Formel IV durch, so erhält man eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der die Schutzreste in 12- und/oder 3-Stellung einen entsprechenden Phosphonoacyloxy- bzw.Phosphonoacylrest darstellen.If the esterification is carried out with the ketol, which is derived from digitoxigenin or Digoxigenin is obtained, and a phosphonic acid of the general formula IV by, this gives a starting compound of the formula II in which the protective radicals in 12- and / or 3-position a corresponding phosphonoacyloxy or phosphonoacyl radical represent.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten α-Ketole der allgemeinen Formel tEl erfolgt nach literaturbekannten Methoden (siehe beispielsweise K.Meyer und T.Reichstein, Helv.Chim.Acta 30, 1508 (1947)).The production of the α-ketols used as starting materials the general formula tEl is carried out according to methods known from the literature (see for example K.Meyer and T.Reichstein, Helv.Chim.Acta 30, 1508 (1947)).

Die Phosphonosäure der allgemeinen Formel IV sind teilweise literaturbekannt. Sie lassen sich aus den entsprechenden Phosphonosäureestern durch milde äquimolare alkalische Verseifung, durch anschließendes Ansäuern mit einer Mineralsäure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel herstellen (siehe beispiels weise H.W.Kofen, J.Amer.chem.Soc. 79, 1963 (1957); Wo Grell und H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. 693, 134 (1966) und ebenda 699, 53 (1966); D, J. Martin und C.E. Griffin, J.org.Chem. 30, 4034 (1965) und G. Ackermann, J.Amer.chem.Soc. 79, 6524 (1957)).Some of the phosphono acids of the general formula IV are known from the literature. They can be made from the corresponding phosphonic acid esters by means of mild equimolar alkaline saponification, by subsequent acidification with a mineral acid and Establish extraction with an organic solvent (see for example H.W.Kofen, J.Amer.chem.Soc. 79: 1963 (1957); Where Grell and H. Machleidt, Liebigs. Ann. Chem. 693, 134 (1966) and ibid. 699, 53 (1966); D, J. Martin and C.E. Griffin, J.org.Chem. 30, 4034 (1965) and G. Ackermann, J.Amer.chem.Soc. 79, 6524 (1957)).

Die neuen Steroidester der allgemeinen Formel II stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von herzwirksamen Verbindungen dar, insbesondere zur Herstellung der neuen Cardenolidgenineder allgemeinen Formel I.The new steroid esters of the general formula II are valuable Intermediate products for the preparation of cardiac compounds, in particular for the production of the new cardenolide genines of the general formula I.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine positiv inotrope Wirkung.The compounds of general formula I have valuable pharmacological Properties, in particular a positive inotropic effect.

Die nachfolgenden Beispiele eollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 a) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß-12ß-diacetyl-22-methyl-card-20-enolid 5 g (11,1 m Mol) 3ß,12ß,14ß,21-Tetrahydroxy-3ß,12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnan werden in 30 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung nacheinander mit einer Lösung von 2,8 g (13,3 m MoX α-Diäthylphospho-2-methyl-essigsäure in 10 ml Benzol und 2,74 g (13,3 m Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Benzol versetzt. Nach 3-4stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird der während der Reaktion ausfallende N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der anfallende ölige Rückstand ist 3ß,12ß,14ß,21-Tetrahydroxy-3ß,12ß-diacetyl-21-(2-diäthyl-phosphono-2-methylacetyl)-20-oxo-5ß-pregnan vom Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Benzol/Essigester=1/2).The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 a) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta] -12 [beta] -diacetyl-22-methyl-card-20-enolide 5 g (11.1 m Mol) 3ß, 12ß, 14ß, 21-tetrahydroxy-3ß, 12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnane are in 30 ml Dissolved benzene and successively with ice-cooling with a solution of 2.8 g (13.3 m MoX α-diethylphospho-2-methyl-acetic acid in 10 ml of benzene and 2.74 g (13.3 m mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml of benzene. After 3-4 hours The N, N'-dicyclohexylurea which precipitates out during the reaction is stirred at room temperature filtered off and the solution concentrated to dryness in vacuo. The resulting oily The residue is 3ß, 12ß, 14ß, 21-tetrahydroxy-3ß, 12ß-diacetyl-21- (2-diethyl-phosphono-2-methylacetyl) -20-oxo-5ß-pregnane Rf value: 0.40 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/2).

Das erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Dimethylglykol aufge nommen und unter Eiskühlung mit 1,37 g (12,2 m Mol) Kaliumtertiär-butylat versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung in 200 ml verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trokkene eingeengt. Das Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel (System: Chloroform/Aceton=5:1) chromatographiert. The crude product obtained is taken up in 50 ml of dimethyl glycol and 1.37 g (12.2 mol) of potassium tertiary butoxide are added while cooling with ice. To Standing overnight at room temperature, the reaction solution is diluted in 200 ml Poured hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined extracts will be washed, dried and concentrated to dryness in vacuo. The raw product will chromatographed on silica gel (system: chloroform / acetone = 5: 1) for further purification.

Umkristallisation erfolgt aus Essig.ester/Äther. Recrystallization takes place from ethyl acetate / ether.

Schmp.: 232-234°C Ausbeute: 3,34 g (61,5% d. Th. bezogen auf «-Ketol) b) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-methyl-card-20-enolid 0,78 g (1,6 m Mol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-methyl-card-20-enolid werden mit 0,442 g (3,2 m IQ Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml Methanol etwa 2 Stunden bei 500 - 60 0C gerührt. Nach beendeter Reaktion verdünnt man mit Bssigesters filtriert ab und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum0 Der Rückstand wird entweder durch Chromatographie an Kieselgel (System: Chloroform/Aceton=5:1) oder durch mehrmalige Umkri stallisation aus Aceton/Äther gereinigt. Melting point: 232-234 ° C Yield: 3.34 g (61.5% of theory based on "-Ketol") b) 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-22-methyl-card-20-enolide 0.78 g (1.6 m mol) 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-3ß, 12ß-diacetyl-22-methyl-card- 20-enolide are with 0.442 g (3.2 m IQ mol) of potassium carbonate in 40 ml of methanol for about 2 hours stirred at 500-60 ° C. When the reaction has ended, it is diluted with ethyl acetate and filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is either purified by chromatography on silica gel (system: chloroform / acetone = 5: 1) or by repeated recrystallization purified from acetone / ether.

Schmp.: 274-2760C Ausbeute: 0,31 g (47,6 ffi d. Th.) Beispiel 2 a) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-methoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 5g (11,1 m Mol) 3ß,12ß,14ß, 21-Tetrahydroxy-3B,12ß-diacetyl-20-oso-5ß-pregnan und 3.01 g (13,3 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methoxy-essigsäure durch Kondensation mit 2,74 g (13,3 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketol-phosphono-essigester vom Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Benzol/Essigester = 1/3). Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 1,37 g (12,2 m Mol) Kalium-terte-butylat erhält man daraus 3,64 g (65% d. Th. bezogen auf α-Ketol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-methoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 237-238°C (aus Aceton)e b) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-methoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 b erhält man aus 196 g 6392 m o) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-methoxy-card-20-enolid durch Verseifung mit 0,88 g (6,35 m Mol) K2CO3 in 60 ml Methanol 0,54 g (40,4% d. Th.) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-methoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 238-240° C. Melting point: 274-2760C Yield: 0.31 g (47.6 ffi of theory) Example 2 a) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-methoxy-card-20-enolide analogous to the example 1 a is obtained from 5g (11.1 mol) of 3β, 12β, 14β, 21-tetrahydroxy-3B, 12β-diacetyl-20-oso-5β-pregnane and 3.01 g (13.3 m mol) of 2-diethylphosphono-2-methoxy-acetic acid by condensation with 2.74 g (13.3 mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketol-phosphono-acetic ester Rf value: 0.20 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/3). By treating the product obtained with 1.37 g (12.2 mol) of potassium tert-butoxide 3.64 g (65% of theory based on α-ketol) 3β, 12β, 14β-trihydroxy-3β, 12β-diacetyl-22-methoxy-card-20-enolide are obtained therefrom from melting point 237-238 ° C (from acetone) e b) 3β, 12β, 14β-trihydroxy-22-methoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1b, 196 g of 6392 m o) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-methoxy-card-20-enolide are obtained by saponification with 0.88 g (6.35 mol) of K2CO3 in 60 ml of methanol 0.54 g (40.4% of theory) Th.) 3ß, 12ß, 14ß-Trihydroxy-22-methoxy-card-20-enolide with a melting point of 238-240 ° C.

Beispiel 3 a) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-äthoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 5 g (11,1 m Mol) 3ß,12ß,14ß, 21-Tetrahydroxy-3ß-12ß-diacetyl-20-oxo-5g-pregnan und 3,2 g (13,3 m Mol) 2-Diäthylphosphoro-2-äthoxy-essigsäure durch Kondensation mit 2,74 g (13,3 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden α-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Benzol/Essigester = 1/2).Example 3 a) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-ethoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1a, 3β, 12β, 14β, 21-tetrahydroxy-3β-12β-diacetyl-20-oxo-5g-pregnane is obtained from 5 g (11.1 mol) and 3.2 g (13.3 mol) of 2-diethylphosphoro-2-ethoxy-acetic acid by condensation with 2.74 g (13.3 mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketol-phosphonoacetic ester Rf value: 0.31 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/2).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 1,37 g K@ iumtert.-butylat (1,22 m Mol) erhält man 3,58 g (62,2 % @ Th. By treating the product obtained with 1.37 g of potassium tert-butoxide (1.22 m mol) are obtained 3.58 g (62.2% @ Th.

bezogen auf «-Ketol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-äthoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 232-233°C (aus Essigester). based on «-Ketol) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-ethoxy-card-20-enolide melting point 232-233 ° C (from ethyl acetate).

b) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-äthoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 b erhält man aus 2,58 g (4,97 m Mol) 3ß,12ß, 14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-äthoxy-card-20-enolid durch Verseifung mit 1,37 g (9,94 m Mol)Kaliumcarbonat in 80 ml Methanol 1,29 g (50 % d. Th.) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-äthoxycard-20-enolid vom Schmelzpunkt 130140Oo.b) 3β, 12β, 14β-trihydroxy-22-ethoxy-card-20-enolide analogous to the example 1 b is obtained from 2.58 g (4.97 m mol) of 3β, 12β, 14β-trihydroxy-3β, 12β-diacetyl-22-ethoxy-card-20-enolide 1.29 g by saponification with 1.37 g (9.94 mol) of potassium carbonate in 80 ml of methanol (50% of theory) 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-22-ethoxycard-20-enolide with a melting point of 130140Oo.

Beispiel 4 a) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 2 g (5,1 m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-3ß-acetyl-20-oxo-5ß-pregnan und 1,2 g (5,1 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methoxy-essigsäure durch Kondensation mit 1,2 g (5,8 m Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid den entsprechenden a-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/ Xylol=5:2). Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,5g (5,1 m Mol) Kaliumtert.-butylat erhält man 1,4 g (64 % d. Th.Example 4 a) 3 [beta], 14 [beta] -dihydroxy-3 [beta] -acetyl-22-methoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1a, 3ß, 14ß, 21-trihydroxy-3ß-acetyl-20-oxo-5ß-pregnane is obtained from 2 g (5.1 mol) and 1.2 g (5.1 mol) of 2-diethylphosphono-2-methoxy-acetic acid by condensation with 1.2 g (5.8 mol) of dicyclohexyl-carbodiimide the corresponding α-ketol-phosphonoessigester of the Rf value: 0.50 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: methyl ethyl ketone / Xylene = 5: 2). By treating the product obtained with 0.5 g (5.1 mol) of potassium tert-butoxide 1.4 g (64% of theory) are obtained

bezogen auf «-Ketol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methoxycard-20-enolid vom Schmelzpunkt 206-210°C (aus Äthanol/Wasser). based on «-Ketol) 3 [beta], 14 [beta] -dihydroxy-3 [beta] -acetyl-22-methoxycard-20-enolide with a melting point of 206-210 ° C (from ethanol / water).

b) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-methoxy-card-20-enolid Aus 1,4g (3,1 m Mol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methoxycard-20-enolid erhält man analog Beispiel 1 b durch Verseifung in 80 ml Methanol unter Zusatz von 10 ml einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonat-Lösung 1 g (80 % d. Th.) 3ß,14ß-Diyhdroxy-22-methoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 220-224°C Beispiel 5 a) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-äthoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhältuan aus 2 g (5,1 m Mol) 3ß,14ß,21- Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 1-,2 g (5,1 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-äthoxy-essigsäure durch Kondensation mit 1,2 g (5,8 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketolphosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol=5/2).b) 3ß, 14ß-Dihydroxy-22-methoxy-card-20-enolide From 1.4g (3.1 m mol) 3ß, 14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methoxycard-20-enolide is obtained analogously to Example 1 b by saponification in 80 ml of methanol with the addition of 10 ml of a 10% aqueous solution Potassium carbonate solution 1 g (80% of theory) 3ß, 14ß-Diyhdroxy-22-methoxy-card-20-enolide melting point 220-224 ° C. Example 5 a) 3β-14β-Dihydroxy-3β-acetyl-22-ethoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1 a, obtained from 2 g (5.1 mol) of 3β, 14β, 21- Trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 1.2 g (5.1 m mol) of 2-diethylphosphono-2-ethoxy-acetic acid by condensation with 1.2 g (5.8 m mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketolphosphonoacetic ester Rf value: 0.50 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,57 g (5,1 mMo» Kalium-tert.-butylat erhält man 1,3 g (57 % d. Th. bezogen auf α-Ketol)3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-äthoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 1800C. By treating the product obtained with 0.57 g (5.1 mmol »potassium tert-butoxide 1.3 g (57% of theory based on α-ketol) 3β, 14β-dihydroxy-3β-acetyl-22-ethoxy-card-20-enolide are obtained from melting point 1800C.

b) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-äthoxy-card-20-enolid Aus 1,3 g (2,8 m Mol) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-äthoxycard-20-enolid erhält man analog Beispiel 1 b durch Verseifung in 80 ml Methanol unter Zusatz von 10 ml einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonat-Lösung 1 g (82 % d. Th.) 3ß,14ß-Dihydro%yw 22-äthoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 210-215°C.b) 3ß, 14ß-dihydroxy-22-ethoxy-card-20-enolide from 1.3 g (2.8 m mol) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-ethoxycard-20-enolide is obtained analogously to Example 1 b by saponification in 80 ml of methanol with the addition of 10 ml of a 10% aqueous solution Potassium carbonate solution 1 g (82% of theory) 3ß, 14ß-Dihydro% yw 22-ethoxy-card-20-enolide with a melting point of 210-215 ° C.

Beispiel 6 a) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-buthoxy-card-20-enolid Aus 3 g (7,6 m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 2,1 g (7,6 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-butoxy-essigsäure erhält man analog Beispiel 1 a durch Kondensation mit 1,8 g (8,7 mMo-» Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketophosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,55 (Kieselge der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol=5/2). Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,88 g (7,8 m Mol) Kalium-tert.-butylat erhält man 1,2 g (32 % d. Th. bezogen auf Ketol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 136-38°C.Example 6 a) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-buthoxy-card-20-enolide From 3 g (7.6 m mol) 3ß, 14ß, 21-trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnane and 2.1 g (7.6 m mol) 2-Diethylphosphono-2-butoxyacetic acid is obtained analogously to Example 1a by condensation with 1.8 g (8.7 mMo- »dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketophosphonoacetic ester Rf value: 0.55 (Kieselge from Merck, Darmstadt, mobile phase: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2). By treating the product obtained with 0.88 g (7.8 mol) of potassium tert-butoxide 1.2 g (32% of theory based on ketol) 3β, 14β-dihydroxy-3β-acetyl-22-butoxy-card-20-enolide are obtained with a melting point of 136-38 ° C.

b) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-buthoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 b erhält man aus 0,64 g (1,2 m Mol) 3Bt14B-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-1 O-enolid durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol 1,2 g (40 % d. Th.b) 3ß, 14ß-Dihydroxy-22-buthoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1 b is obtained from 0.64 g (1.2 mol) of 3Bt14B-dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-1 O-enolide by saponification with potassium carbonate in aqueous methanol 1.2 g (40% of theory.

auf bezogen α-Ketol) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-butoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 194-196°C. based on α-ketol) 3β, 14β-dihydroxy-22-butoxy-card-20-enolide from the Melting point 194-196 ° C.

Beispiel 7 a) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid Aus 2 g (5,1 m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 2-g (9,5 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methyl-essigsäure erhält man analog Beispiel 1 a durch Kondensation mit 2,0 g (9,8 mMo)) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel Hf der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol=5/2). Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,77 g (7 m Mol) Kaliumtert.-butylat erhält man 1,6 g t73 % d. Th. bezogen auf α-Ketol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-22-methyl-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 2250C.Example 7 a) 3 [beta], 14 [beta] -dihydroxy-3 [beta] -acetyl-22-methyl-card-20-enolide From 2 g (5.1 mol) of 3β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 2-g (9.5 mol) of 2-diethylphosphono-2-methyl-acetic acid is obtained analogously to Example 1a by condensation with 2.0 g (9.8 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding a-ketol-phosphonoacetic ester with an Rf value: 0.50 (silica gel Hf der Merck company, Darmstadt, mobile phase: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2). Through treatment 1.6 of the product obtained with 0.77 g (7 m mol) of potassium tert-butoxide is obtained g t73% d. Th. Based on α-ketol) 3ß, 14ß-dihydroxy-3ß-22-methyl-card-20-enolide of melting point 2250C.

b) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-methyl-card-20-enolid Analog Beispiel 1 b erhält man aus 1,6 g (3,7 m Mol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol 0,9 g (62,5 % d.Th.) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-methyl-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 258-2600C.b) 3β, 14β-dihydroxy-22-methyl-card-20-enolide is obtained analogously to Example 1b from 1.6 g (3.7 m mol) of 3ß, 14ß-dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolide through Saponification with potassium carbonate in aqueous methanol 0.9 g (62.5% of theory) 3β, 14β-dihydroxy-22-methyl-card-20-enolide of melting point 258-2600C.

Beispiel 8 a) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-butoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 5 g (11,1 m Mol) 3ß,12ß,14ß, 21-Tetrahydroxy-3ß, 12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnan und 3,57 g (13,3 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-methoxy-essigsäure durch Kondensation mit 2,74 g (13,3 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel der Firma Merck, Darmstadt, Laufmittel: Benzol/Essigester=1/1). Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 1,37 g (12,2 m Mol) Kalium-tert-butylat erhält man ),07 g (50,6% d. Th. bezogen auf a-Ketol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy- 3ß,12ß-diacetyl-22-butoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 109-111°C (aus Äther).Example 8 a) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-butoxy-card-20-enolide Analogously to Example 1a, from 5 g (11.1 mol) of 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta], 21-tetrahydroxy-3 [beta], 12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnane and 3.57 g (13.3 mol) of 2-diethylphosphono-2-methoxy-acetic acid the corresponding by condensation with 2.74 g (13.3 mol) of dicyclohexylcarbodiimide α-Ketol-phosphonoessigester with Rf value: 0.36 (silica gel from Merck, Darmstadt, Mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/1). By treating the product obtained with 1.37 g (12.2 mol) of potassium tert-butoxide are obtained), 07 g (50.6% of theory based on on a-ketol) 3ß, 12ß, 14ß-Trihydroxy- 3β, 12β-diacetyl-22-butoxy-card-20-enolide from a melting point of 109-111 ° C (from ether).

b) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolid Analog Beispiel 1 b erhält man aus 2,23 g (4,075 m Mol) 3ß,12ß, 14ß-Trihydroxy-3ß,12-diacetyl-22-butoxy-card-20-enolid durch Verseifung mit 1,13 g (8,15 m Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml Methanol (40 Min. unter Rückfluß) und durch chromatographische Reinigung ans Kieselgel (System: Chloroform/Aceton) 1t1 g (58,6 % d. Th.) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 248-25O0C. b) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolide analogous to the example 1 b is obtained from 2.23 g (4.075 m mol) of 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12-diacetyl-22-butoxy-card-20-enolide by saponification with 1.13 g (8.15 mol) of potassium carbonate in 80 ml of methanol (40 min. under reflux) and by chromatographic purification on silica gel (system: chloroform / acetone) 1t1 g (58.6% of theory) 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolide of melting point 248-25O0C.

Beispiel 9 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid Zu einer Lösung von 400 mg (6 m Mol) Imidazol in 10 ml Tetrahydrcfuran werden 0,15 ml (2 m Mol) Thionylchlorid getropft. Das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoff abgesaugt, zu dem Filtrat git man unter Rühren 400 mg (2 m Mol) α-Diäthyl phosphono-2-methyl-essigsäure. Nach 2-stündigem Stehen werden eine ter Rühren und unter Sickstoff 400 mg (1 m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-3ß-acetyl-20-oxo-5ß-pregnan eingetragen. Nach 30-stündigem Rühren bei 20°C gießt man die Reaktionsmischung in Ammoniumchlorid enthaltendes Wasser und saugt den Niederschlag ab. Einer Rückstand wird in Chloroform gelöst und erneut abfiltriert. Beim Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man den entsprechenden a-Ketol-phoaphonoester als harziges Produkt vom Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel HF der FirmaMerck, Darmstadt, Laufmittel: Methyläthylke ton/Xylol=5/2). Example 9 3β, 14β-Dihydroxy-3β-acetyl-22-methyl-card-20-enolide To a solution of 400 mg (6 m mol) of imidazole in 10 ml of tetrahydrofuran are 0.15 ml (2 m mol) of thionyl chloride were added dropwise. The precipitated imidazole hydrochloride is suctioned off under nitrogen, 400 mg (2 m mol) are added to the filtrate while stirring α-diethyl phosphono-2-methyl-acetic acid. After standing for 2 hours, a ter stirring and under nitrogen 400 mg (1 mol) 3ß, 14ß, 21-trihydroxy-3ß-acetyl-20-oxo-5ß-pregnane registered. After stirring for 30 hours at 20 ° C, the reaction mixture is poured into Water containing ammonium chloride and sucks off the precipitate. One residue is dissolved in chloroform and filtered off again. When removing the solvent i. Vac. the corresponding a-ketol-phoaphonoester is obtained as a resinous product of the Rf value: 0.50 (silica gel HF from Merck, Darmstadt, mobile phase: methyl ethylke ton / xylene = 5/2).

Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 b mit 130 mg (1,5 m Mol) Kaliumtertiärbutylat versetzt. Man erhält 170 mg (40 % d. The product thus obtained is analogous to Example 1b with 130 mg (1.5 m mol) potassium tertiary butoxide added. 170 mg (40% of theory) are obtained.

Th. bezogen auf α-Ketol)3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 220°C (Mischschmelzpunkt und Mischchrom-@atogramm bestätigen die Identität mit der in Beispiel 7 a hergestellten Verbindung). Th. Based on α-ketol) 3ß, 14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolide of melting point 220 ° C (mixed melting point and mixed chromium @ atogram confirm the Identity with the compound prepared in Example 7a).

Beispiel 10 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-20-enolid Zu einer Lösung von 100 mg (0,22 m Mol) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-butoxy-card-20-enolid in 5 ml Pyridin werden 3 ml Acetanhydrid gegeben. Nach 2-stündigem Stehen bei 50-60 0C wird die Reaktionsmischung in Ammoniumchlorid enthaltendes Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und der Rückstand in Chloroform gelöst.Example 10 3β, 14β-Dihydroxy-3β-acetyl-22-butoxy-card-20-enolide To a solution of 100 mg (0.22 mol) of 3ß, 14ß-dihydroxy-22-butoxy-card-20-enolide in 5 ml of pyridine are added to 3 ml of acetic anhydride. After standing for 2 hours at 50-60 0C, the reaction mixture is poured into water containing ammonium chloride, the The precipitate is filtered off and the residue is dissolved in chloroform.

Es wird erneut abfiltriert und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol/Wasser erhält man 60 mg (60% d. Th.) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 130140OC.It is filtered off again and the solvent in vacuo. removed, when the residue is recrystallized from methanol / water, 60 mg (60% d. Th.) 3ß, 14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-butoxy-card-20-enolide of melting point 130140OC.

Beispiel 11 3ß.12ß,14ß-Trihydroxy-3ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid 3,2 g (6,55 m Mol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-methyl -card-20-enolid werden mit 0,455 g (3,3 m Mol) Kaliumcarbonat in 360 ml Methanol 70 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Beim Aufarbeiten analog Beispiel 1 b und durch chromatographische RAnigung an Kieselgel (System: Chloroform/Aceton) erhält man 1,1 g (58,6% d. Th-.) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-5ß-acetyl-22-methyl-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 218-224°C.Example 11 3β.12β, 14β-Trihydroxy-3β-acetyl-22-methyl-card-20-enolide 3.2 g (6.55 m mol) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-methyl-card-20-enolide are with 0.455 g (3.3 mol) of potassium carbonate in 360 ml of methanol for 70 minutes refluxed. When working up analogously to Example 1b and by chromatographic Cleansing on silica gel (system: chloroform / acetone) gives 1.1 g (58.6% of theory) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-5 [beta] -acetyl-22-methyl-card-20-enolide of melting point 218-224 ° C.

Beispiel 12 a) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-chlor-card-20-enolid Analog Beispiel 1a erhält man aus 5 g (11,1 m Mol) 3ß,12ß,14ß, 21-Tetrahydroxy-3ß,12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnan und 3,07 g (13,3 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-chlor-essigsäure durch Kondensation mit 2,75 g (13,3 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel HF der Firma Merok, Darmstadt; Laufmittel: Benzol/Essigester = 1/1).Example 12 a) 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-chloro-card-20-enolide Analogously to Example 1a, 3β, 12β, 14β, 21-tetrahydroxy-3β, 12β-diacetyl-20-oxo-5β-pregnane are obtained from 5 g (11.1 mol) and 3.07 g (13.3 mol) of 2-diethylphosphono-2-chloroacetic acid by condensation with 2.75 g (13.3 mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketol-phosphonoessigester Rf value: 0.32 (silica gel HF from Merok, Darmstadt; mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/1).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 1,37 g (12,2mMol) Kalium-tert.-butylat erhält man 2,28 g (40,4 ffi d. Th. bezogen auf α-Ketol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-chlorcard-20-enolid vom Schmelzpunkt 222-2230C (aus Essigester/ Äther). By treating the product obtained with 1.37 g (12.2 mmol) of potassium tert-butoxide 2.28 g (40.4 ffi of theory based on) are obtained on α-ketol) 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-3ß, 12ß-diacetyl-22-chlorocard-20-enolide from melting point 222-2230C (from ethyl acetate / ether).

b) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-chlor-card-20-enolid Eine Lösung von 770 mg (1,51 m Mol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß, 12B-diacetyl-22-chlor-card-20-enolid in 77 ml Methanol und 3,85 ml konz. HClwird 2 1/2 Tage bei Raum-temperatur gerührt.b) 3ß, 12ß, 14ß-Trihydroxy-22-chloro-card-20-enolide A solution of 770 mg (1.51 m mol) 3ß, 12ß, 14ß-Trihydroxy-3ß, 12B-diacetyl-22-chloro-card-20-enolide in 77 ml of methanol and 3.85 ml of conc. HCl is stirred for 2 1/2 days at room temperature.

Anschließend entfernt man bei 400C das Lösungsmittel i.Vak., versetzt den Rückstand mit Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Die erhaltenen Kristalle werden zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngrdße: 0,2-Q,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 1/1) und anschließend an Kieselgel (Korngrößes 0,05 - 0,2 mm, System: Chloroform/Aceton = 1/1), chromatographiert. Das erhalt ene Eluat wird mit Äther versetst und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. The solvent is then removed in vacuo at 40 ° C., added the residue with water and sucks the precipitate. The received Crystals are used for further purification on silica gel (grain size: 0.2-Q, 5 mm, system: Chloroform / acetone = 1/1) and then on silica gel (grain size 0.05 - 0.2 mm, System: chloroform / acetone = 1/1), chromatographed. The eluate obtained is with Ether mixed and the precipitated crystals filtered off.

Ausbeute: 180 mg ( 42% d.Th.), Schmp.: 224-227°C. Yield: 180 mg (42% of theory), melting point: 224-227 ° C.

Beispiel 13 a) aß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-chlor-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 2 g (5,t m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 1,2 g (5,1 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-chlor-essigsäure durch Kondensation mit 1,2 g (5,8 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden α-Ketolphosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel BP der Firma Merck, Darmstadt; Laufmittel: Methyläthylketon/Xylol = 5/2) Druch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,57 g (5,1 mMol) Kalium-tert-butylat erhält man 0,75 g (50% d. Th. bezogen auf α-Ketol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-chlor-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 222° C.Example 13 a) aß, 14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-chloro-card-20-enolide Analogously to Example 1a, 3β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane is obtained from 2 g (5, t, m mol) and 1.2 g (5.1 mol) of 2-diethylphosphono-2-chloroacetic acid by condensation with 1.2 g (5.8 m mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketolphosphonoacetic ester Rf value: 0.55 (silica gel BP from Merck, Darmstadt; mobile phase: methyl ethyl ketone / xylene = 5/2) By treating the product obtained with 0.57 g (5.1 mmol) of potassium tert-butoxide 0.75 g (50% of theory based on α-ketol) 3β, 14β-dihydroxy-3β-acetyl-22-chlorocard-20-enolide are obtained with a melting point of 222 ° C.

b) 3ß,14ß-Dihydroxy-22-chlor-20-enolid Eine Lösung von 450 mg ( 1 m Mol) 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-chlor-card-20-enolid in 100 ml Äthanol, 1,2 ml konz. HCl und 0,8 ml Wasser wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anechließend wird mit Chloroform versetzt, die organische Phase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel i.b) 3ß, 14ß-Dihydroxy-22-chloro-20-enolide A solution of 450 mg (1 m mol) 3ß, 14ß-dihydroxy-3ß-acetyl-22-chloro-card-20-enolide in 100 ml of ethanol, 1.2 ml conc. HCl and 0.8 ml of water are left to stand at room temperature for 2 days. Subsequently is mixed with chloroform, the organic Phase with sodium bicarbonate solution and washed water. After drying the organic phase, the solvent becomes i.

Vak. entfernt und der Rückstand zur weiteren Reinigung an Kieselgel (Korngröße: 0,2-0,5 mm, System: Chloroform/Aceton = 14/1 bis 9/1) chromatographiert.Vac. removed and the residue for further purification on silica gel (Grain size: 0.2-0.5 mm, system: chloroform / acetone = 14/1 to 9/1) chromatographed.

Ausbeute: 85 mg (2Q d. Th.), Schmp: 231-2340C (aus Methanol Wasser).Yield: 85 mg (2Q of theory), melting point: 231-2340C (from methanol-water).

Beispiel 14 3ß,14ß-Dihydroxv-3ß-acetyl-22-n-butyl-card-20-enolid Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1,6 g (4,1 m Mol) 3ß,14B,21-Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 1,6 g (6,4 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-n-butyl-essigsäure durch Kondensation mit 1,6 g (8 m Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid den entsprechenden a-Ketolphosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt; Laufmittels Methyläthylketon/Xylol = 5/2).Example 14 3 [beta], 14 [beta] -dihydroxv-3 [beta] -acetyl-22-n-butyl-card-20-enolide analog Example 1a is obtained from 1.6 g (4.1 mol) of 3β, 14B, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 1.6 g (6.4 m mol) of 2-diethylphosphono-2-n-butyl acetic acid by condensation with 1.6 g (8 m mol) of dicyclohexyl-carbodiimide the corresponding α-ketolphosphonoacetic ester Rf value: 0.55 (silica gel HF from Merck, Darmstadt; mobile phase methyl ethyl ketone / xylene = 5/2).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 1 g (9,0 m Mol) Kalium-tert.-butylat erhält man 0,9 g (45 % d. Th. bezogen auf c-Ketol) 3B,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-n-butyl-card-?o-enolld vom Schmelzpunkt 241-217°C.By treating the product obtained with 1 g (9.0 mol) of potassium tert-butoxide 0.9 g (45% of theory based on c-ketol) 3B, 14ß-dihydroxy-3ß-acetyl-22-n-butyl-card-? o-enold are obtained from melting point 241-217 ° C.

Beispiel 15 3ß,14ß-Dihydrox.y-3B-acetyl-22-£luor-card-20-enolld Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1,3 g (3,3 m Mol) 3ß,14ß,21-Trihydroxy-20-oxo-5ß-pregnan und 0,8 g (3,7 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure durch Kondensation mit 0,82 g (3,9 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden a-Ketol -ph6sphonoessigester vom Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel BP der Firma Merck, Darmstadt; Laufmittel: Benzol/Essigester = 1/1).Example 15 3β, 14β-Dihydrox.y-3B-acetyl-22-fluorocard-20-enold Analog Example 1a is obtained from 1.3 g (3.3 mol) of 3β, 14β, 21-trihydroxy-20-oxo-5β-pregnane and 0.8 g (3.7 m mol) of 2-diethylphosphono-2-fluoroacetic acid by condensation with 0.82 g (3.9 mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketol -ph6sponoessigester Rf value: 0.20 (silica gel BP from Merck, Darmstadt; mobile phase: benzene / ethyl acetate = 1/1).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,45 g (4,0 mMol) Kalium-tert.-butylat erhält man 0,50 g 31% d. Th. bezogen auf α-Ketol) 3ß-14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-fluor-card-20-enolid vom Schmelzpunkt 215-220°C (aus Aceton/Petroläther).By treating the product obtained with 0.45 g (4.0 mmol) of potassium tert-butoxide one receives 0.50 g 31% d. Th. Based on α-ketol) 3ß-14ß-dihydroxy-3ß-acetyl-22-fluorocard-20-enolide with a melting point of 215-220 ° C (from acetone / petroleum ether).

Beispiel 16 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-fluor-card-20-eno Analog Beispiel 1 a erhält man aus 1,68 g (3,74 m Mol) 3ß,12j 14ß,21-Tetrahydroxy-3ß,12ß-diacetyl-20-oxo-5ß-pregnan und 1 g (4,68 m Mol) 2-Diäthylphosphono-2-fluor-essigsäure durch Kondensation mit 0,96 g (4,7 m Mol) Dicyclohexylcarbodiimid den entsprechenden α-Ketol-phosphonoessigester vom Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel HF der Firma Merck, Darmstadt; Laufmittel: Benzol/ Essigester = 2/3).Example 16 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-3 [beta], 12 [beta] -diacetyl-22-fluoro-card-20-eno Analogously to Example 1a, 1.68 g (3.74 mol) of 3β, 12j 14β, 21-tetrahydroxy-3β, 12β-diacetyl-20-oxo-5β-pregnane are obtained and 1 g (4.68 mol) of 2-diethylphosphono-2-fluoroacetic acid by condensation with 0.96 g (4.7 mol) of dicyclohexylcarbodiimide the corresponding α-ketol-phosphonoessigester of the Rf value: 0.20 (silica gel HF from Merck, Darmstadt; mobile phase: benzene / Ethyl acetate = 2/3).

Durch Behandlung des erhaltenen Produktes mit 0,42 g (3,7 mMoX Kalium-tert.-butylat erhält man 0,62 g (33,7 % d. Th.bezogen auf α-Ketol) 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-3ß,12ß-diacetyl-22-fluor card-20-enolid vom Schmelzpunkt 136-140°C. By treating the product obtained with 0.42 g (3.7 mMoX potassium tert-butoxide one receives 0.62 g (33.7% of theory based on α-ketol) 3β, 12β, 14β-trihydroxy-3β, 12β-diacetyl-22-fluoro card-20-enolide with a melting point of 136-140 ° C.

Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet.For pharmaceutical use, those prepared according to the invention can be used Substances incorporated into the usual preparations.

werden. Die minimalen bzw. maximalen Einzeldosen liegen zwischen 0,125 mg und 2,00 mg. Im folgenden sind einige pharmazeutische Zubereitungsformen angegeben.will. The minimum and maximum single doses are between 0.125 mg and 2.00 mg. Some pharmaceutical preparation forms are given below.

A) Tabletten 1 Tablette enthält: 3ß, 1 4ß-Dihydroxy-3B-acetyl-22-methylcard-20-enolid 0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke und granuliert mit einer 10%igen wässrigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm.A) Tablets 1 tablet contains: 3ß, 1 4ß-dihydroxy-3B-acetyl-22-methylcard-20-enolide 0.25 mg lactose 85.75 mg potato starch 30.0 mg gelatin 3.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The active substance is tenfold Amount of milk sugar rubbed in intensively. Mix this trituration with the rest Milk sugar as well as with potato starch and granulated with a 10% aqueous Dissolve the gelatin through a 1.5 mm sieve.

Trocknung bei 400C. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.Drying at 400C. The dried granules are sieved again 1 mm grated and mixed with magnesium stearate. The mixture turns into tablets pressed.

Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.Tablet weight: 120 mg Punch: 7 mm flat with dividing notch.

B) Dragees 1 Dragéekern enthält: 3ß,14ß-Dihydroxy-22-chlor-card-20-enolid 0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15%igen wässrigen Lösung des Polyvinylipyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 400C getrocknete Nasse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Dragéekernen verpreßt.B) Dragees 1 tablet core contains: 3ß, 14ß-dihydroxy-22-chloro-card-20-enolide 0.25 mg lactose 32.25 mg corn starch 15.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process: The active substance is with ten times the amount of milk sugar rubbed in intensively with the rest of the milk sugar as well as mixed with the corn starch and with a 15% aqueous solution of the polyvinylipyrrolidone Granulated through 1 mm sieve. The wet dried at 400C is repeated through the above Grated sieve, mixed with magnesium stearate and then pressed into tablet cores.

Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt.Core weight: 50 mg Stamp: 5 mm convex.

Die 80 hergestellten Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragee werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The 80 dragee cores produced are using a known process coated in a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished Dragee are polished with the help of beeswax.

Dragéegewicht: 85 mg C) Dragees 1 Dragéekern enthält: 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-butoxycard-20-enolid 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren.Dragee weight: 85 mg C) Dragees 1 dragee core contains: 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-22-butoxycard-20-enolide 0.125 mg lactose 32.375 mg corn starch 15.0 mg polyvinylpyrrolidone 2.0 mg magnesium stearate 0.5 mg 50.0 mg Manufacturing process.

Die Herstellung erfolgt wie oben unter B) angegeben.The production takes place as indicated above under B).

D) TroPfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methylcard-20-enólid 0,0125 g Saccharin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Aethanol 30,0 g Herrenliköressenz (Haarm. & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g Herstellungsverfahren: Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Xiköressenz in Aethanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccharin in Wasser und filtriert faserfrei.D) Drop Composition: 100 ml drop solution contain: 3ß, 14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methylcard-20-enólid 0.0125 g sodium saccharin 0.3 g sorbic acid 0.1 g ethanol 30.0 g Men's liquor essence (Haarm. & Reimer) 1.0 g distilled water to 100.0 g Manufacturing process: Mix the solution of the active substance and the Xiköressenz in ethanol with the solution of the sorbic acid and saccharin in water and filtered fiber-free.

1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.1 ml of dropping solution contains 0.125 mg.

E) Ampullen: 1 Ampulle enthält: 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolid 0,25 mg Polyäthylenglykol 600 Weinsäure 150,0 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Herstellungsverfahren: In destilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.E) Ampoules: 1 ampoule contains: 3ß, 12ß, 14ß-trihydroxy-22-butoxy-card-20-enolide 0.25 mg polyethylene glycol 600 tartaric acid 150.0 mg dist. Water ad 3.0 ml Manufacturing process: Tartaric acid, polyethylene glycol and the Active substance dissolved. The volume is made up with distilled water and filtered germ-free.

Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.Filling: in white 3 ml ampoules under nitrogen gas sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

F) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 3ß,14ß-Dihydroxy-3ß-acetyl-22-methylcard-20-enolid 0,25 mg Milchzucker 4,75 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisatore in die geschmolzene und auf 4000 abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 37°C ab und gießt in leicht vorgekühlte Formen.F) Suppositories 1 suppository contains: 3ß, 14ß-dihydroxy-3ß-acetyl-22-methylcard-20-enolide 0.25 mg lactose 4.75 mg suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,695.0 mg 1,700.0 mg Manufacturing process: The trituration of the active ingredient with milk sugar is carried out with Using an immersion homogenizer in the melted and on 4000 cooled down Suppository mass stirred in. It is cooled to 37 ° C. and poured into slightly pre-cooled To shape.

Zäpfchengewicht: 1,7 g G) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: 3ß,12ß,14ß-Trihydroxy-22-butoxycard-20-enolid 0,t25 mg Milchzucker Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 695,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie oben unter F) angegeben.Suppository weight: 1.7 g G) Suppositories 1 suppository contains: 3 [beta], 12 [beta], 14 [beta] -trihydroxy-22-butoxycard-20-enolide 0.t25 mg lactose suppository mass (e.g. Witepsol W 45) 1,695.0 mg 1,700.0 mg Manufacturing process: The production takes place as indicated above under F).

Claims (8)

Patentansprüche Claims 9 Neue Cardenolid-genine der.allge einen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und X ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.9 New Cardenolid genine der.allge one formula in which R1 is a hydrogen atom or an acyl group, R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl or acyloxy group and X is a fluorine or chlorine atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. 2. Neue Steroidester der allgemeinen Formel in der R1' einen Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutzgruppe, R2' ein Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe oder eine durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe.2. New general formula steroid esters in which R1 'is an acyl radical or another easily removable protective group, R2' is a hydrogen atom, an acyloxy group or a hydroxyl group protected by another easily removable protective radical. R3 einen niederen Alkylrest und X ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. R3 is a lower alkyl radical and X is a fluorine or chlorine atom, a Denote alkyl or alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms. 3. Verfahren zur-Herstellung von neuen Cardenolid-geninen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe und X ein Fluor- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch,gekennzeichnet, daß in Gegenwart einer Base ein Sterdidester der allgemeinen Formel in der X wie eingangs definiert ist, R1' einen Acylrest oder eine andere leicht abspaltbare Schutsgruppe, R2' ein Wasserstoffatom, eine Acyloxygruppe oder eine durch einen anderen leicht abspaltbaren Schutzrest geschützte Hydroxylgruppe und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, intramolekular eyclisiert wird und, falls eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der die Reste R1 und/oder R2 die Bedeutungen der für R1' und R2' oben erwähnten Schutzgruppen besitzen, diese gegebenenfalls entweder ganz oder die Schutzgruppe in 12-Stellung partiell abgespalten wird und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Cardenolid-genin der Formel 1 nach träglich acyliert wird.3. Process for the preparation of new cardenolide genines of the general formula in which R1 is a hydrogen atom or an acyl group, R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl or acyloxy group and X is a fluorine or chlorine atom, an alkyl or alkoxyreat with 1 to 4 carbon atoms, characterized in that, in the presence of a base, a steroid ester of general formula in which X is defined as above, R1 'is an acyl radical or another easily removable protective group, R2' is a hydrogen atom, an acyloxy group or a hydroxyl group protected by another easily removable protective radical, and R3 is a lower alkyl radical, is intramolecularly eyclized and, if one Compound of the formula I is obtained in which the radicals R1 and / or R2 have the meanings of the protective groups mentioned above for R1 'and R2', this optionally either completely or the protective group in the 12-position is partially split off and, if desired, a cardenolide obtained in this way -genin the formula 1 is acylated afterwards. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen zwischen -40° und +50°C durchgeführt wird.4. The method according to claim 3, characterized in that the implementation carried out in the presence of a solvent and at temperatures between -40 ° and + 50 ° C will. 5. Verfahren gemäß Anapruoh 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, da bei der intramolekularen Cyclisierung als Base ein Alkalialkoholat, Alkalihydrid, Alkaliamid, Alkalihydroxid oder Alkalioarbonat verwendet wird.5. The method according to Anapruoh 3 and 4, characterized in that at the intramolecular cyclization as a base an alkali alcoholate, alkali hydride, alkali amide, Alkali hydroxide or alkali carbonate is used. 6. Verfahren gemäß Anspruch S, dadurch gekeenzeichnet, daß die verwendeten Schutzgruppen in 12- und/oder 3-Stellung mittels milder alkalischer oder saurer Hydrolyse ganz oder partiell abgespalten werden.6. The method according to claim S, characterized in that the used Protective groups in the 12- and / or 3-position by means of mildly alkaline or acidic Hydrolysis can be completely or partially split off. 7. Verfahren gemäß Anspruch 3 bi- 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen in 12- und/oder 3-Stellung Acetylreste sind.7. The method according to claim 3 bi- 7, characterized in that the Protective groups in the 12- and / or 3-position are acetyl radicals. 8. Pharmazeutische Zubereitungen mit positiv inotroper Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirksubstanzen der allgemeinen Formel 1.8. Pharmaceutical preparations with positive inotropic effectiveness, characterized by a content of active substances of the general formula 1.
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