DE2154525A1 - Isoindoline derivatives and processes for their preparation - Google Patents
Isoindoline derivatives and processes for their preparationInfo
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Description
ALFREDALFRED
DR. JUR. DiPUCHEM. H.-J. WOLFP
DR. JU-R. HANS CHR. SEiLDR. JUR. DiPUCHEM. H.-J. WOLFP
DR. JU-R. HANS CHR. Rope
623FRANKFURTAMAAAIN-HOCHST623FRANKFURTAMAAAIN-HIGHST
Unsere Nr. 17 459Our no. 17 459
Carlo Erba S.p.A.
Mailand / ItalienCarlo Erba SpA
Milan / Italy
Die vorliegende Erfindung betrifft Isoindolinderivate mit schmerzlindernder und entzündungshemmender Wirksamkeit sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to isoindoline derivatives with analgesic and anti-inflammatory activity and a process for their manufacture.
In den vergangenen Jahren verlagerte sich die Suche nach . Substanzen mit schmerzlindernder und entzündungshemmender Wirkung von den Bereichen der Corfcisonstanrnverwändten (die immer noch eine hormonale Wirkung besitzen) und den Morphiumnarkotika zu anderen Klassen chemischer Verbindungen.In the past few years the search for. Substances with analgesic and anti-inflammatory effects from the areas of corfcisonane used (the still have a hormonal effect) and the morphine narcotics to other classes of chemical compounds.
Es wurden zwar Produkte mit einer nicht zu leugnenden phar— makologischen Wirksamkeit erhalten, jedoch ist das Probleip, noch längst nicht gelöst, da viele dieser Produkte ziemlich toxisch und nur gering verträglich sind, so daß sie unter anderem Geschwüre, Störungen des Magen- und Darmtrakts, Übelkeit usw. sowie schädliche Nebenwirkungen verursachen.Although products with an undeniable phar- macological effectiveness, but the problem is Far from being resolved, since many of these products are quite toxic and poorly tolerated, so that they are under cause ulcers, gastrointestinal disorders, nausea, etc., as well as harmful side effects.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte IsoindolinderivateIt has now been found that certain isoindoline derivatives
209 8 25/ .11209 8 25 / .11
2154521121545211
durch eine besonders gute entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirksamkeit bei gleichzeitig sehr geringer Toxizität gekennzeichnet sind und sehr gut vertragen werden, da sie keine Nebenwirkungen verursachen.due to its particularly good anti-inflammatory and pain-relieving effectiveness with very low toxicity at the same time are labeled and are very well tolerated as they do not cause any side effects.
g-Die Verbindungen die den Gegenstand der vorliegenden Erfindun bilden, haben die nachstehende allgemeine Formel:g-The compounds which are the subject of the present invention have the following general formula:
-COOR1 -COOR 1
(D(D
in der R Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH0) N<"; 2in which R denotes hydrogen or a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R ^ denotes hydrogen, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a group of the general formula - (CH 0 ) N <"; 2
R3 R 3
steht, wobei η gleich 1 oder 2 ist und R2 sowie R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten.where η is 1 or 2 and R 2 and R, independently of one another, denote hydrogen or lower alkyl groups having 1 to k carbon atoms.
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen ferner die Salze der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), worin R^ Wasserstoff bedeutet, mit physiologisch brauchbaren organischen oder anorganischen Basen, insbesondere die Salze mit N,N-Dimethylaminoäthanol sowie die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R., für die Gruppe -(CHp)n~NCü2 steht, mit physiologisch brauchbaren organischen oder anorganischen Säuren.The scope of the present invention also includes the salts of the compounds with the general formula (I), in which R ^ is hydrogen, with physiologically useful organic or inorganic bases, in particular the salts with N, N-dimethylaminoethanol and the salts of the compounds of the general Formula (I), in which R., for the group - (CHp) n ~ NCü 2 , with physiologically useful organic or inorganic acids.
Eine besonders wirksame Verbindung der Formel (I) ist dieA particularly effective compound of formula (I) is
209825/1184209825/1184
Verbindung, in der R eineMethylgruppe und R1 ein Wasserstoff atom bedeutet.Compound, e methyl group and R 1 means a hydrogen atom in the R.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:The compounds of general formula (I) can according to the following processes:
(a) Umsetzung von o-Cyanobenzylbromid(a) Conversion of o-cyanobenzyl bromide
das durch Bromieren von handelsüblich erhältlichem o-Cyanotoluol mit Br2 bei einer Temperatur von etwa 150°C hergestellt worden ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwhich has been prepared by brominating commercially available o-cyanotoluene with Br 2 at a temperature of about 150 ° C., with a compound of the general formula
(II)(II)
in der X eine Carbäthoxy- oder Cyanogruppe bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, und die durch Reduktion mit Fe und IJHj-Cl oder durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Nitroderivats erhalten worden ist, das seinerseits durch Nitrieren einer Verbindung der Formel:in which X is a carbethoxy or cyano group and R has the preceding meaning, and that by reduction with Fe and IJHj-Cl or has been obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding nitro derivative, which in turn by nitrating a compound of the formula:
- CN- CN
209825/1164209825/1164
(Bull. Soc. Chim. France, Seite 866, I960) nach in der Literatur für analoge Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, hei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 850C in polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Äthanol oder Methanol, und anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel:(Bull. Soc. Chim. France, page 866, 1960) has been obtained by processes described in the literature for analogous compounds, at a temperature of about 75 to about 85 ° C. in polar solvents, for example ethanol or methanol, and subsequent saponification the obtained compound of the general formula:
CH-X.HBrCH-X.HBr
(III)(III)
in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit geeigneten Basen, beispielsweise K3CO, oder KOH, oder mit geeigneten Säuren, beispielsweise konzentrierte H-SO^, bei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 18O°C, und gewünscht enfalIs weitere Veresterung der gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 120°C nach in der organischen Cljmle üblichen Verfahren; oderin which R and X have the above meaning, with suitable bases, for example K 3 CO, or KOH, or with suitable acids, for example concentrated H-SO 4, at a temperature of about 75 to about 180 ° C., and others if desired Esterification of the compounds of the general formula (I) formed, in which R 1 is hydrogen, at a temperature of from about 60 to about 120 ° C. according to processes customary in organic compounds; or
(b) Umsetzung von handelsüblichem Phthalid der Formel:(b) Implementation of commercially available phthalide of the formula:
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) bei einer Temperatur von etwa 150 bis etwa 3000C, anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der Formel:with a compound of the general formula (II) at a temperature of about 150 to about 300 ° C., subsequent saponification of the compound of the formula obtained:
209 8 25/1164209 8 25/1164
(IV)(IV)
in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit geeigneten Basen, beispielsweise K3CO, oder KOH, oder mit geeigneten Säuren, beispielsweise konzentrierter H2SO1J, bei einer Temperatur von etwa 75 bis..etwa 18O°C, und gewünschtenfalls weitere Veresterung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ Wasserstoff bedeutet, nach den üblichen Verfahren der organischen Chemie; oder ■in which X and R have the meaning given above, with suitable bases, for example K 3 CO, or KOH, or with suitable acids, for example concentrated H 2 SO 1 J, at a temperature of about 75 to about 180 ° C, and, if desired, further esterification of the compounds of the general formula (I) obtained, in which R ^ is hydrogen, by the customary methods of organic chemistry; or ■
(c) Umsetzung von Thiophthalid der Formel:(c) Implementation of thiophthalide of the formula:
das nach dem von V. Prey und P. Kondler in Monatsh. für Chemie, BD. 89, S. 505 (1958) beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist. mit einer Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur von etwa 150 bis etwa 28O0C, vorzugsweise in einem versiegelten Rohr, anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) und gewünschtenfalls weitere Veresterung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R^ Wasserstoff bedeutet, nach dem unter (a) beschriebenen Verfahren; oderthat after that of V. Prey and P. Kondler inmonths. for chemistry, BD. 89, p. 505 (1958). with a compound of formula (II) at a temperature of about 150 to about 28O 0 C, preferably in a sealed tube, followed by hydrolysis of the obtained compound of formula (IV) and, if desired, further esterification of the compound of general formula (I) obtained, in which R ^ is hydrogen, according to the process described under (a); or
209825/1209825/1
(d). Umsetzung von im Handel erhältlichem Phthalaldehyd
der Formel:(d). Conversion of commercially available phthalaldehyde
the formula:
CHOCHO
CHOCHO
mit einer Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur
von etwa 50 bis etwa 150°C in polaren Lösungsmitteln, beispielsweise. Dxethy1formamid oder Diraethylsulfoxid, anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der Formel
(IV), und gewünschtenfalls weitere Veresterung der erhaltenen
Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 Wasserstoff
bedeutet, nach dem unter (a) beschriebenen Verfahren; oderwith a compound of formula (II) at a temperature
from about 50 to about 150 ° C in polar solvents, for example. Dxethylformamide or diraethyl sulfoxide, subsequent saponification of the compound of the formula (IV) obtained, and, if desired, further esterification of the compound of the general formula (I) obtained, in which R 1 is hydrogen, by the process described under (a); or
(e) Umsetzung von im Handel erhältlichen Phthalsäureanhydrid der Formel:(e) Implementation of commercially available phthalic anhydride of the formula:
mit einer Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur
von etwa 60 bis etwa 1500C, anschließende Reduktion der erhaltenen
Verbindung der Formel:with a compound of formula (II) at a temperature
from about 60 to about 150 ° C., subsequent reduction of the compound of the formula obtained:
CH-XCH-X
(V)(V)
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
209825/11209825/11
in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Zn und CH,COOH bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 150°c, anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV), und gewünschtenfalls weitere Veresterung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R^ Wasserstoff bedeutet, n^ch dem unter (a) beschriebenen Verfahren; oderin which X and R have the preceding meaning, with a suitable reducing agents, for example Zn and CH, COOH at a temperature of about 60 to about 150 ° C., subsequent saponification of the compound of the formula obtained (IV), and, if desired, further esterification of the compound of the general formula (I) obtained, in which R ^ is hydrogen, according to the process described under (a); or
(f) Umsetzung von im Handel erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel:(f) Implementation of commercially available compounds of general formula:
- COOR11 - COOR 11
COOR4 (VI)COOR 4 (VI)
in der die Rjj-Gruppen beide Wasserstoff, beide Methylgruppen oder beide Äthylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 28O0C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, anschließende Reduktion der gebildeten Verbindung der Formel (V), in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, anschließende Verseifung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV), und gewünschtenfalls weitere Veresterung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 Wasserstoff bedeutet, nach dem unter (a) beschriebenen Verfahren.in the mean RJJ groups are both hydrogen, both methyl groups or both ethyl groups, with a compound of formula (II) at a temperature of about 80 to about 28O 0 C in the presence or absence of a solvent, followed by reduction of the formed compound of the formula ( V), in which X and R have the above meaning, subsequent saponification of the compound of the formula (IV) obtained, and, if desired, further esterification of the compound of the general formula (I) obtained, in which R 1 is hydrogen, according to the under (a ) described procedure.
Aus den vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen ergibt sich von selbst, daß falls Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Äthylgruppe bedeutet, gewünscht werden, die Verfahren (b), (c), (d), (e) und (f) abgebrochen werden können, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin X die Carbäthoxygruppe bedeutet, erhalten sind.It follows from the reaction sequences described above that if compounds of the general formula (I) in which R 1 is an ethyl group are desired, processes (b), (c), (d), (e) and ( f) can be terminated when compounds of the general formula (IV) in which X is the carbethoxy group are obtained.
20982S/1 164 . badoriginal20982S / 1 164. badoriginal
Wie vorstehend beschrieben, wird die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)9 in der R. Wasserstoff bedeutet, zu gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der fL eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, nach den üblichen Verfahren der organischen Chemie durchgeführt. Beispielsweise können Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolester von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 Wasserstoff ist, durch Behandlung dieser Verbindungen mit SOCIp bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 90°C in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und anschließende Umsetzung der so erhaltenen Säurechloride mit Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol bei Raumtemperatur in apolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dioxan oder Benzol, hergestellt werden.As described above, the esterification of compounds of the general formula (I) 9 in which R. denotes hydrogen to give desired compounds of the general formula (I) in which fL has a meaning other than hydrogen, according to the customary methods of organic chemistry carried out. For example, Ν, Ν-Dimethylaminoäthanolester of compounds of the general formula (I), in which R 1 is hydrogen, by treating these compounds with SOCIp at a temperature of about 60 to about 90 ° C in the presence or absence of solvents and then reacting the Acid chlorides obtained in this way are prepared with Ν, Ν-dimethylaminoethanol at room temperature in non-polar solvents such as, for example, dioxane or benzene.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 Wasserstoff bedeutet, können gewünschtenfalls auch nach den in der organischen Chemie üblichen Verfahren mit physiologisch brauchbaren anorganischen Basen, beispielsweise NaOH oder Ca(OH)p oder organischen Basen, beispielsweise N,N-Dimethylaminoäthanol, in ihre Salze umgewandelt werden. Beispielsweise können die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R1 Wasserstoff ist, mit N,N-Dimthylaminoäthanol durch Umsetzen dieser Verbindungen bei Raumtemperatur mit einer eine stöchiometrische Menge N,N-Dimethylaminoäthanol enthaltenden wäßrigen Lösung und anschließende Lyophilisation erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R., für die GruppeThe compounds of the general formula (I) in which R 1 denotes hydrogen can, if desired, also be prepared by the processes customary in organic chemistry with physiologically usable inorganic bases, for example NaOH or Ca (OH) p or organic bases, for example N, N- Dimethylaminoethanol, to be converted into their salts. For example, the salts of the compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen can be obtained with N, N-dimthylaminoethanol by reacting these compounds at room temperature with an aqueous solution containing a stoichiometric amount of N, N-dimethylaminoethanol and subsequent lyophilization. The compounds of general formula (I), in the R., for the group
R
-(CH0) -N-T"" 2 steht, können gewünschtenfalls auch nach denR.
- (CH 0 ) -NT "" 2 can, if desired, also after the
R3 R 3
in der organischen Chemie üblichen Verfahren mit physiologisch brauchbaren organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze umgewandelt werden.processes customary in organic chemistry with physiologically usable organic or inorganic acids in their Salts are converted.
BAD ORiGfNAL 209825/ 1 1 64BAD ORiGfNAL 209825/1 1 64
21545:21545:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute sehmerslindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit«, wie aus den Daten der nachstehenden Tabelle I hervorgeht9 in der Phenylbutazon als Vergleichssubstanz angegeben ist.The compounds according to the invention have a good septic-soothing and anti-inflammatory activity, as can be seen from the data in Table I below, 9 in which phenylbutazone is given as the comparative substance.
Verbindunglink
Schmerzlindern- Entzündungsde Wirksamkeit hemmendePain Reliever- Inflammatory De Effectiveness inhibiting
Wirksamkeiteffectiveness
CH-COOHCH-COOH
-CH-COOH-CH-COOH
CH,
-COOH. ^yN-CH2 CH2OHCH,
-COOH. ^ y N-CH 2 CH 2 OH
CH.CH.
PhenylbutazonPhenylbutazone
100100
3232
3333
2020th
1313th
1111
209825/1164209825/1164
BAD BA D
215452.215452.
Die schmerzlindernde Wirksamkeit wurde mit Hilfe des Piienylchinon-Tests bei Mäusen nach dem Verfahren von Siegmund (Siegmund u„a»s Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Band 95* S. 729 (1957) ) beurteilt.The analgesic efficacy was assessed using the Piienylchinon tests in mice by the method of Siegmund (Siegmund and "a" s Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Vol 95 * S. 729 (1957)) evaluated.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mit Hilfe des durch Carrageenin bewirkten Ödem-Tests bei Ratten nach dem Verfahren von Winter (Winter u.a., Proc. Soc. Exper. Biol., ßd. Ill, S. 544 (1962) ) beurteilt.The anti-inflammatory activity was determined using the carrageenin-induced edema test in rats according to the method von Winter (Winter et al., Proc. Soc. Exper. Biol., ßd. Ill, p. 544 (1962)).
Die vorstehend angegebenen pharmakologischen Daten wurden durch klinische Versuche an Menschen bestätigt.The pharmacological data given above have been confirmed by human clinical trials.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können sie auch parenteral oder lokal verabreicht werden.The compounds according to the invention are preferably administered orally, however, they can also be administered parenterally or locally.
Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate können daher die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Sirups, Suppositorien oder Salben haben oder in Ampullen verabreicht werden. Beispiele für Substanzen, die als pharmakologische Träger oder Verdünnungsmittel für die pharmazeutischen Präparate der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen können, sind Talkum, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon sowie andere nichttoxische und verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden.The pharmaceutical containing the compounds according to the invention Preparations can therefore take the form of capsules, tablets, pills, syrups, suppositories or ointments or in ampoules administered. Examples of substances used as pharmacological carriers or diluents for the pharmaceutical Preparations of the compounds according to the invention can be used are talc, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone as well as other non-toxic and tolerable substances, used in pharmaceutical agents.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 The following examples illustrate the invention. example 1
Ein Gemisch von 24,15 g Äthyl-p-amino-(α-methyl)-phejäilacetat (0,125 Mol) und 24,5 g o-Cyanobenzylbromid (0,125 Mol) in 400 ml Äthanol 99,9 wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Holzkohle versetzt und unter Erhitzen filtriert. Das Piltrat wurde auf etwaA mixture of 24.15 g of ethyl p-amino- (α-methyl) -phejäilacetat (0.125 mol) and 24.5 g of o-cyanobenzyl bromide (0.125 mol) in 400 ml of ethanol 99.9 was refluxed for 6 hours with charcoal added and filtered while heating. The piltrat was at about
209825/1 1Ö4 BAD ORIGINAL209825/1 1Ö4 BAD ORIGINAL
ein Drittel konzentriert und dann in I.500 ml Äthyläther gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und erneut mit 100 ml Äthyläther gewaschen, so daß man 44,8 g 1-Imino-2-£-p-[(a-methyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]i-isoindolin .HBr erhielt. Die Ausbeute betrug 92 % und der Schmelzpunkt lag bei 2O3-2O4°C.concentrated one third and then poured into 1.500 ml of ethyl ether. The precipitate was filtered off and washed again with 100 ml of ethyl ether, so that 44.8 g of 1-imino-2-ε-p - [(a-methyl) -carbethoxymethyl] -pheny] i-isoindoline .HBr were obtained. The yield was 92 % and the melting point was 203-2O4 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von o-Cyanobenzylbromid mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehenden Verbindungen erhalten:The same procedure was followed by reacting o-cyanobenzyl bromide with the corresponding amino esters the following compounds are obtained:
l-Imino-2-Cp-(carbäthoxymethyl)-phenyl3-isoindoiin. HBr, Schmelzpunkt 2O4-2O6°Cl-Imino-2-Cp- (carbethoxymethyl) -phenyl-3-isoindoiin. HBr, Melting point 2O4-2O6 ° C
l-Imino-2-£ p-[(a-äthyl)-carbäthoxymethy13-pheny13-isoindolin.1-Imino-2-p - [(a-ethyl) -carbethoxymethy13-pheny13-isoindoline.
HBr, Schmelzpunkt 157 - 159°CHBr, melting point 157-159 ° C
l-Imino-2-^p-[(a-propyl)-carbäthoxymethyl3-phenylj -isoindolin HBr, Schmelzpunkt 158-16O0C1-Imino-2- ^ p - [(a-propyl) -carbethoxymethyl3-phenylj -isoindoline HBr, melting point 158-16O 0 C
l-Imino-2-^p-[(a-butyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-isoindolin.1-Imino-2- ^ p - [(a-butyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-isoindoline.
HBr, Schmelzpunkt 14O-142°CHBr, melting point 140-142 ° C
Eine Lösung von 9*73 g l-Imino-2-fp-C(a-methyl)-carbäthoxymethyl]-phenyl-isoindolin.HBr (0,025 Mol) in 65 ml 95 £-igem Äthanol wurde zu einer Lösung von 13*82 g KpCO, (0,1 Mol) in 100 ml Wasser gegeben. Das Reagenziengemisch wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, bis eine vollständige Lösung erreicht war. Dann wurde der Äthylalkohol unter Vakuum verdampft, der nichtgelöste Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit etwa 60 ml 8 Ji-iger HCl angesäuert.A solution of 9 * 73 g of l-imino-2-fp-C (a-methyl) -carbethoxymethyl] -phenyl-isoindoline.HBr (0.025 mol) in 65 ml of 95% ethanol became a solution of 13 * 82 g of KpCO, (0.1 mol) given in 100 ml of water. The reagent mix turned 18 Heated under reflux with stirring for hours until complete solution was achieved. Then the ethyl alcohol was taking The vacuum is evaporated, the undissolved residue is filtered off and the filtrate is acidified with about 60 ml of 8 J HCl.
Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 mlThe precipitate thus obtained was filtered off, with 100 ml
iiger
Wasser, 30 ml 8 %HiCl und erneut mit 50 ml Wasser gewaschen,
so daß nach Umkristallisation aus 95 iigeia Äthanol 6 g
l-0xo-2-{p-[ (α-methyl )-carboxjW9ethyl]-pheny]i-isoindoliniiger
Water, 30 ml of 8 % HiCl and washed again with 50 ml of water so that, after recrystallization from 95% ethanol, 6 g of l-0xo-2- {p- [(α-methyl) -carboxyW9ethyl] -pheny] i-isoindoline
209825/ 1 164209825/1 164
erhalten wurden, Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt lag bei 213"2140C.The yield was 85 %, the melting point was 213 "214 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindungen die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure using the compounds prepared according to Example 1, the following were obtained Get connections:
l-Oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl3~isoindolin.Schmelzpunkt 208-2090Cl-Oxo-2- [p- (carboxymethyl) -phenyl3 ~ isoindolin.Schmelzpunkt 208-209 0 C.
l-Oxo-2-fp-C(a-äthyl)-carboxymethyl3-phenyli-isoindolin, Schmelzpunkt 18O-182°Cl-Oxo-2-fp-C (a-ethyl) -carboxymethyl3-phenyli-isoindoline, Melting point 180-182 ° C
l-0xo-2-{p-[(a-propyl)"carboxymethyl]-phenyl]-isoindolin, Schmelzpunkt 16O-162°Cl-0xo-2- {p - [(a-propyl) "carboxymethyl] -phenyl] -isoindoline, Melting point 160-162 ° C
l-Oxo-2- £p-[(α-butyl)-carboxymethyl]-pheny ]J -isoindolin,l-Oxo-2- £ p - [(α-butyl) -carboxymethyl] -pheny] J -isoindoline,
Schmelzpunkt 145-147°C
Beispiel 3 Melting point 145-147 ° C
Example 3
Ein Gemisch von 3,92 g o-Cyanobenzylbromid (0,02 Mol) und 3,3 g p-Amino-(α-methyl)-phenylessigsäure (0,02 Mol) in 80 ml 99 tigern Äthanol wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, unter Vakuum auf ein kleines Volumen (etwa 30 ml) eingedampft und dann in etwa 400 ml Äthyläther gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde aus Äthanol-Äthyläther umkristallisiert, und man erhielt 5,77 g l-Imino-2-£p[(α-methyly-carboxymethyl·}· -phenylj-isoindolin. HBr. Die Ausbeute betrug 80 %t der Schmelzpunkt lag bei 264-2660C (unter Zersetzung).A mixture of 3.92 g of o-cyanobenzyl bromide (0.02 mol) and 3.3 g of p-amino- (α-methyl) -phenylacetic acid (0.02 mol) in 80 ml of 99% ethanol was refluxed for 6 hours , evaporated in vacuo to a small volume (about 30 ml) and then poured into about 400 ml of ethyl ether. The separated solid was recrystallized from ethanol-ethyl ether, and 5.77 g of 1-imino-2-p [(α-methyly-carboxymethyl ·} · -phenyl-isoindoline. HBr were obtained. The yield was 80 % t the melting point was 264-266 0 C (with decomposition).
Dieses in 60 ml 95 tigern Äthanol gelöste Produkt wurde zu einer Lösung von 6,91 g K2CO3 (0,05 Mol) 50 ml in Wasser gegeben. Das Reagenziengemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß behandelt, um eine vollständige Lösung zu erhalten. Der Äthyl· alkohol wurde unter Vakuum verdampft, der nichtgelöste Rückstand wurde filtriert, und das Piltrat wurde mit etwa 30 ml 8 £iger HCl angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Nie-This product, dissolved in 60 ml of 95% ethanol, was added to a solution of 6.91 g of K 2 CO 3 (0.05 mol) 50 ml in water. The reagent mixture was refluxed for 12 hours to obtain complete solution. The ethyl alcohol was evaporated under vacuum, the undissolved residue was filtered and the piltrate was acidified with about 30 ml of 8% HCl. The resulting low
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derschlag wurd abfiltriert, mit 80 ml Wasser, 15 ml 8 #iger HCl und erneut mit 40 ml Wasser gewaschen, um nach Umkristallisation aus 95 tigern Äthanol 4,7 g l-0xo-2-£p-C(a-methyl)~carboxymethyl3-phenylj-isoindolin;(Ausbeute = 84 %) zu erhalten; der Schmelzpunkt lag bei 213-2140C.the impact was filtered off, washed with 80 ml of water, 15 ml of 8 # HCl and again with 40 ml of water to obtain 4.7 g of l-0xo-2- £ pC (a-methyl) ~ carboxymethyl3- after recrystallization from 95% ethanol phenylj-isoindoline; (yield = 84 %) ; the melting point was 213-214 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzung von o-Cyanobenzylbromid mit den entsprechenden Aminosäuren die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, the reaction of o-cyanobenzyl bromide with the corresponding amino acids were get the following connections:
l-Oxo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin; Schmelzpunkt 2O8-2O9°Cl-oxo-2- [p- (carboxymethyl) phenyl] isoindoline; Melting point 2O8-2O9 ° C
l-0xo-2-£p-[(a-Äthyl)-carboxymethyl3-phenyl3-isoindolin; Schmelzpunkt 18O-182°C1- 0xo-2- £ p - [(α-ethyl) -carboxymethyl3-phenyl3-isoindoline; Melting point 180-182 ° C
l-0xo-2-^p-C(a-propyl)-carboxymethyl]-phenylj-isoindolin; Schmelzpunkt 16O-162°C1- 0xo-2- ^ p-C (α-propyl) -carboxymethyl] -phenylj-isoindoline; Melting point 160-162 ° C
l-0xo-2-{p-[(a-butyl)-carboxymethyl3-phenyl3 -isoindolin; Schmelzpunkt 145-147°Cl-0xo-2- {p - [(a-butyl) -carboxymethyl3-phenyl3-isoindoline; Melting point 145-147 ° C
2,7 g Phthalid (0,02 Mol) und 11,6 g Äthyl-p-amino-(α-methyl) -phenylacetat (0,06 Mol) wurden vier Stunden in einem versiegelten Rohr auf 28O0C erhitzt, anschließend gekühlt, mit 100 ml Wasser behandelt, mit 40 ml 8 ^igeii HCl angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 80 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Ligroin kristallisiert, und man erhielt 4,32 g l-Oxo-2-^p-C(a-methyl)-carbäthoxymethyl3-phenylj-isoindolin. Die Ausbeute betrug 70 %i der Schmelzpunkt lag bei 99-1010C.2.7 g of phthalide (0.02 mol) and 11.6 g of ethyl-p-amino- (α-methyl) phenylacetate (0.06 mol) were heated four hours in a sealed tube to 28O 0 C, then cooled , treated with 100 ml of water, acidified with 40 ml of 8 ^ igeii HCl and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 80 ml of water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue was crystallized from ligroin, and 4.32 g of 1-oxo-2- ^ pC (a-methyl) -carbethoxymethyl3-phenylj-isoindoline were obtained. The yield was 70% i the melting point was 99-101 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalid mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, were converted by Phthalide with the corresponding amino esters the following Get connections:
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l-Oxo^-Cp-icarbäfchoxymethyD-phenylJ-isoindolin, Schmelzpunkt 122-12i»°Cl-Oxo ^ -Cp-icarbäfchoxymethyD-phenylJ-isoindoline, melting point 122-12 ° C
l-0xo-2-/p-[ (a-äthyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]J *-isoindolin,
Schmelzpunkt 1O7-1O9°C
l-0xo-2-{p-[(a-prOpyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-isoindolin,
Schmelzpunkt 1O5-1O6°Cl-0xo-2- / p- [(a-ethyl) -carbethoxymethyl] -pheny] J * -isoindoline, melting point 107-109 ° C
l-0xo-2- {p - [(a-propyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-isoindoline, melting point 105-106 ° C
l-0xo-2-U>-[(a-butyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-isoindolin, Schmelzpunkt 1O6-1O7°Cl-0xo-2-U> - [(a-butyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-isoindoline, Melting point 106-1O7 ° C
1,5 g Tiophthalid (0,01 Mol) und 5,8 g Äthyl-p-amino-(amethyD-phenylacetat (0,03 Mol) wurden drei Stunden in einem versiegelten Rohr auf 19O-2OO°C erhitzt, anschließend gekühlt, mit 50 ml Wasser behandelt, mit 20 ml 8 giger HCl angesäuert und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ligroin kristallisiert, und man erhielt 2,32 g l-0xo-2-/p-Cia-methylJ-carbäthoxymethylJ-phenylj-isoindolin. Die Ausbeute betrug 75 %» der Schmelzpunkt lag bei 99-1010C.1.5 g of tiophthalide (0.01 mol) and 5.8 g of ethyl-p-amino- (amethyD-phenyl acetate (0.03 mol) were heated for three hours in a sealed tube to 190-2OO ° C, then cooled, treated with 50 ml of water, acidified with 20 ml of 8 g HCl and extracted with 50 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 40 ml of water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from ligroin to give 2, 32 g l-0XO-2- / p-Cia-methylJ-carbäthoxymethylJ-phenylj-isoindoline. the yield was 75% of "the melting point was 99-101 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Tiophthalid mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, the following were obtained by reacting tiophthalide with the corresponding amino esters Get connections:
l-Oxo-2-[p-(carbäthoxymethyl)-phenyl3-isoindolin, Schmelzpunkt 122-12if°Cl-Oxo-2- [p- (carbethoxymethyl) phenyl3-isoindoline, melting point 122-12if ° C
l-0xo-2-^p-[ (a-äthyl)- carbäthoxymethyl]-phenylj -isoindolin, Schmelzpunkt 1O7-1O9°Cl-0xo-2- ^ p- [(a-ethyl) -carbethoxymethyl] -phenylj -isoindoline, Melting point 107-1O9 ° C
l-0xo-2-fp-[(a-propyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]J -isoindolin, Schmelzpunkt 1O5-1O6°Cl-0xo-2-fp - [(a-propyl) -carbethoxymethyl] -pheny] J -isoindoline, Melting point 105-1O6 ° C
l-Oxo-2-^p-[(a-butyl)-carbäthoxymethyl]-phenyl3-isoindolin, Schmelzpunkt 1O6-1O7°Cl-Oxo-2- ^ p - [(a-butyl) -carbethoxymethyl] -phenyl3-isoindoline, Melting point 106-1O7 ° C
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Eine Lösung von 2,94 g Phthalaldehyd (0,022 Mol), die in 200 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 60°C erhitzt worden war, wurde im Verlauf einer Stunde mit einer Lösung von 3,86 g Äthyl-p-amino-(α-Methyl)-phenylacetat (0,02 Mol) in 150 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde erneut zwei Stunden bei 60°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde in 80 ml Äthylacetat gelöst, mit 1$ ml 8 jSiger ΗΘ1 und dann mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ligroin kristallisiert; man erhielt 5,25 g l-Oxo-2-|p-[(a-methyl)-carbäthoxymethyl3-phenylJ-isoindolin. Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt lag bei 99-1010C.A solution of 2.94 g of phthalaldehyde (0.022 mol), which had been suspended in 200 ml of dimethylformamide and heated to 60 ° C., was treated with a solution of 3.86 g of ethyl-p-amino- (α- Methyl) phenyl acetate (0.02 mol) in 150 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred again for two hours at 60 ° C and the solvent was evaporated in vacuo. The oily residue was dissolved in 80 ml of ethyl acetate, washed with 1 ml of 8 ml of Siger 1 and then with 30 ml of water. The organic layer was dried, evaporated to dryness in vacuo and the residue was crystallized from ligroin; 5.25 g of 1-oxo-2- | p - [(a-methyl) -carbethoxymethyl3-phenylJ-isoindoline were obtained. The yield was 85%, the melting point was 99-101 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalaldehyd mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, were converted by Phthalaldehyde with the corresponding amino esters obtained the following compounds:
l-0xo-2-Cp-Ccarbäthoxymethyl)-phenyl]-isoindolin, Schmelzpunkt 122-12H0Cl-0xo-2-Cp-Ccarbethoxymethyl) phenyl] isoindoline, melting point 122-12H 0 C
l-Oxo-2-^p-C(a-äthyl)-carbäthoxymethylj-phenylj-isoindolin, Schmelzpunkt 107-1090Cl-Oxo-2- ^ pC (a-ethyl) -carbäthoxymethylj-phenylj-isoindoline, mp 107-109 0 C.
l-0xo-2-{p-[(a-propyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-isoindolin, Schmelzpunkt 1O5-1O6°Cl-0xo-2- {p - [(a-propyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-isoindoline, Melting point 105-1O6 ° C
l-0xo-2-£p-[(a-butyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj -isoindolin, Schmelzpunkt 106-107°Cl-0xo-2- £ p - [(a-butyl) -carbethoxymethyl] -phenylj -isoindoline, Melting point 106-107 ° C
Ein Gemisch von IM,8 g Phthalsäureanhydrid (0,1 Mol) und 19*3 g Äthyl-p-amino-(α-methyl)-phenylacetat (0,1 Mol) in 70 ml Esessig wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend auf etwa ÜO C gekühlt und mit 50 ml Wasser ver-A mixture of IM, 8 g of phthalic anhydride (0.1 mol) and 19 * 3 g of ethyl p-amino (α-methyl) phenyl acetate (0.1 mol) in 70 ml of acetic acid was refluxed for four hours, then cooled to about OC and treated with 50 ml of water
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dünnt. Der auf diese Weise gebildete ölige Niederschlag verfestigte sich nach dem Zerreiben, wurde auf O0C gekühlt, filtriert und mit 40 ml Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus 99,9 % Äthanol erhielt man 30 g N-^4-[(a-Methyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]J-phthalimid. Die Ausbeute betrug 93 %, der Schmelzpunkt lag bei 113-ll4°C.thins. The oily precipitate formed in this way solidified after trituration, was cooled to 0 ° C., filtered and washed with 40 ml of water. After recrystallization from 99.9 % ethanol, 30 g of N- ^ 4 - [(a-methyl) -carbethoxymethyl] -pheny] J-phthalimide were obtained. The yield was 93 %, the melting point was 113-114 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalsäureanhydrid mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, were converted by Phthalic anhydride with the corresponding amino esters obtained the following compounds:
N-[4-(Carbäthoxymethyl)-phenyl]-phthalimid, Schmelzpunkt 150-1520CN- [4- (Carbäthoxymethyl) phenyl] phthalimide, m.p. 150-152 0 C.
N-f4-C(α-Äthyl)-carbäthoxymethylj-phenyli-phthalimid, Schmelz punkt 1O8-1O9°CN-f4-C (α-ethyl) -carbethoxymethylj-phenyli-phthalimide, enamel point 1O8-1O9 ° C
N-c4-[(a-Propyl)-earbäthoxymethyl3-phenyl3-phthalimid, Schmelzpunkt 119-121°EN-c4 - [(a-propyl) -earbethoxymethyl3-phenyl3-phthalimide, Melting point 119-121 ° E
N-£4-[(α-Butyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]j-phthalimid, Schmelzpunkt 80-820CN- £ 4 - [(α-butyl) -carbäthoxymethyl] -phenyl] j-phthalimide, mp 80-82 0 C
Ein Gemisch von 16,6 g Phthalsäure (0,1 Mol) und 20 g Äthylp-amino-(α-methyl)-phenylacetat (0,103 Mol) wurde 1 - 1/4 Stunden in einem Ölbad auf 200-21O0C erhitzt und anschließend gekühlt. Nach Umkristallisation aus 99 % Äthanol erhielt man 31 g N-£4-[(α-Methyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-phthalimid. Die Ausbeute betrug 96 %t der Schmelzpunkt lag bei 113-U4OC.A mixture of 16.6 g of phthalic acid (0.1 mol) and 20 g Äthylp-amino- (α-methyl) phenylacetate (0.103 mol) was added 1 - 1/4 hours heated in an oil bath at 200-21O 0 C and then cooled. After recrystallization from 99 % ethanol, 31 g of N- £ 4 - [(α-methyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-phthalimide were obtained. The yield was 96% t the melting point was 113-U4 O C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalsäure mit den entsprechenden Aminoestern die nachstehen den Verbindungen erhalten:Following the same procedure, the following were obtained by reacting phthalic acid with the corresponding amino esters get the connections:
N-[4-(carbäthoxymethyl)-phenyl]-phthalimid, Schmelzpunkt 150-1520CN- [4- (carbäthoxymethyl) phenyl] phthalimide, m.p. 150-152 0 C.
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N-£ 4-[ (α-Äthyl)-carb äthoxyme thy 1]-phenyl -phthalimid, Schmelzpunkt 1O8-1O9°CN- £ 4- [(α-ethyl) -carb äthoxyme thy 1] -phenyl -phthalimid, Melting point 108-1O9 ° C
N-/4-C(a-Propyl)-carbäthoxymethyl3-phenyl| -phthalimid, Schmelzpunkt 119-121°CN- / 4-C (a-Propyl) -carbethoxymethyl3-phenyl | -phthalimide, Melting point 119-121 ° C
N-{4-[(a-Butyl)-earbäthoxymethyl]-phBnylj-phthalimid, Schmelzpunkt 8O-82°CN- {4 - [(a-butyl) -earbethoxymethyl] -phBnylj-phthalimide, Melting point 80-82 ° C
Eine Suspension von 4,44 g Phthalsäureäthylester (0,02 Mol) und 3»86 g Äthyl-p-amino-(α-methyl)-phenylacetat (0,02 Mol) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde erneut in 100 ml Äthylacetat gelöst, dann mit 15 ml 8 jSiger HCl und anschließend mit 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation aus 99 % Äthanol erhielt man 4,52 g N-f4-[(α-Methyl)-carbäthoxymethyl]-phenylj-phthalimid. Die Ausbeute betrug 70 %t der Schmelzpunkt lag bei 113-114°C.A suspension of 4.44 g of ethyl phthalate (0.02 mol) and 3 »86 g of ethyl p-amino (α-methyl) phenyl acetate (0.02 mol) in 100 ml of anhydrous dimethylformamide was refluxed for four hours. The mixture was evaporated to dryness in vacuo, the residue was redissolved in 100 ml of ethyl acetate, then washed with 15 ml of 8% HCl and then with 40 ml of water, dried and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from 99 % ethanol, 4.52 g of N-f4 - [(α-methyl) -carbethoxymethyl] -phenylj-phthalimide were obtained. The yield was 70 % t the melting point was 113-114 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalsäureäthylester mit den entsprechenden Aminoestern die nachstenden Verbindungen erhalten:The same procedure was followed by reacting ethyl phthalate with the corresponding amino esters the following connections get:
N-C 4-(Carbäthoxymethyl)-phenylJ-phthalimid, S chmeIzpunkt 15O-152°CN-C 4- (carbethoxymethyl) phenyl / phthalimide, melting point 150-152 ° C
N-(k-C(α-Äthyl)-carbäthoxymethy1]-phenyij-phthalimid, Schmelzpunkt 1O8-1O9°CN- (k- C (α-ethyl) -carbethoxymethy1] -phenyij-phthalimid, melting point 108-1O9 ° C
N-£4-[(»---Propyl)-carbäthoxymethyl3-pheny;i^ -phthalimid, Schmelzpunkt 119-121°CN- £ 4 - [(»--- Propyl) -carbethoxymethyl3-pheny; i ^ -phthalimide, Melting point 119-121 ° C
N-{4-[(α-Butyl)-carbäthoxymethyl3-phenylj -phthalimid, Schmelzpunkt 8O-82°C.N- {4 - [(α-butyl) -carbethoxymethyl3-phenylj -phthalimide, Melting point 80-82 ° C.
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Eine Lösung von 16sl g N-£4-[(α-Methyl.)-carbäthoxymethyl]-phenylj-phthalimid (0,05 Mol), die in 200 ml Essigsäure suspendiert waren, wurde unter Rühren mit 19»6 g Zinkpulver (0,3 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert, und der Rückstand wurde nun mit 40 ml warmer Essigsäure gewaschen. Das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde erneut in 100 ml Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, um einen pH-Wert von 7 zu erhalten. Der so gebildete Feststoff wurde filtriert, und nach ümkristallisation aus Ligroin erhielt man 13,9 g l-0xo-2-^"p-[(α-methyl)-carbäthoxymethylj-phenylj-isoindolin. Die Ausbeute betrug 90 %» der Schmelzpunkt lag bei 99"1010C.A solution of 16 s lg N- £ 4 - [(α-methyl.) - carbäthoxymethyl] -phenylj-phthalimide (0.05 mol), which were suspended in 200 ml acetic acid, was stirred with 19 »6 g zinc powder ( 0.3 mol) added. The mixture was refluxed for four hours, filtered, and the residue was now washed with 40 ml of warm acetic acid. The piltrate was evaporated to dryness in vacuo, the residue was redissolved in 100 ml of water and neutralized with sodium bicarbonate to obtain a pH of 7. The solid formed in this way was filtered, and after recrystallization from ligroin, 13.9 g of 1-oxo-2 - ^ "p - [(α-methyl) -carbethoxymethylj-phenylj-isoindoline were obtained. The yield was 90 %, the melting point was at 99 "101 0 C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach den Beispielen 7/8 und 9 hergestellten Phthalimide als Ausgangsprodukte die nachstehenden Verbindungen erhalten :The same procedure was followed using the Phthalimides prepared according to Examples 7/8 and 9 obtained the following compounds as starting materials :
l-Oxo-2-[p-(carbäthoxymethyl)-phenyl3-isoindolin, Schmelzpunkt 122-124°Cl-Oxo-2- [p- (carbethoxymethyl) phenyl3-isoindoline, melting point 122-124 ° C
l-0xo-2-/p-[(a-äthyl)-carbäthoxymethyl]-phenylJ-isoindolin, Schmelzpunkt 1O7-1O9°Cl-0xo-2- / p - [(a-ethyl) -carbethoxymethyl] -phenylJ-isoindoline, Melting point 107-1O9 ° C
l-Oxo-2-£p-C(a-propyl)-carbäthoxymethyl]-ph1iylj-isoindolin, Schmelzpunkt 1O5-1O6°Cl-Oxo-2- £ p-C (a-propyl) -carbethoxymethyl] -ph1iylj-isoindoline, Melting point 105-1O6 ° C
l-Oxo-2-^p-C (α-butyl )-carbäthoxymethyl]-phenyli-isoindolin, Schmelzpunkt 1O6-1O7°Cl-Oxo-2- ^ p-C (α-butyl) -carbethoxymethyl] -phenyli-isoindoline, Melting point 106-1O7 ° C
Ein Gemisch von 12,36 g l-0xo-2-^p-£(a-methyl)-carbäthoxymethyl3-phenylj-isoindolin (0,04 Mol) und 12,36 g K2CO3 inA mixture of 12.36 g l-0xo-2- ^ p- £ (a-methyl) -carbethoxymethyl3-phenylj-isoindoline (0.04 mol) and 12.36 g K 2 CO 3 in
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280 ml 95 % Äthanol und 182 ml Wasser wurde acht Stunden am Rückfluß erhitzt, um vollständige Lösung zu erreichen. wurde im Vakuum verdampft, die wäßrige Lösung wurde mit 55 ml 8 /Siger HCl angesäuert, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit 55 ml Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus 95 % Äthanol erhielt man 9,1 g l-Oxo-2-^p-C(α-methyl)-carbäthoxymethyl]-pheny]J-isoindolin. Die Ausbeute betrug 81 %, der Schmelzpunkt lag bei 213~2l4°C.280 ml of 95 % ethanol and 182 ml of water were refluxed for eight hours to achieve complete dissolution. was evaporated in vacuo, the aqueous solution was acidified with 55 ml of 8 / Siger HCl, and the resulting precipitate was filtered and washed with 55 ml of water. After recrystallization from 95 % ethanol, 9.1 g of 1-oxo-2- ^ pC (α-methyl) -carbethoxymethyl] -pheny] J-isoindoline were obtained. The yield was 81 %, the melting point was 213-214 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach den Beispielen 4, 5 und 6 hergestellten Derivate als Ausgangsprodukte die nachstehenden Verbindungen erhalten: l-0xo-2-[P~(corbäjbtroxyme thy I) -phenyl] -isoindolin, Schmelzpunkt 2O8-2O9°CFollowing the same procedure using the derivatives prepared according to Examples 4, 5 and 6 as Starting materials obtained the following compounds: l-0xo-2- [P ~ (corbäjbtroxyme thy I) -phenyl] -isoindoline, melting point 2O8-2O9 ° C
l-Oxo-2-fp-C(a-äthyl)-carboxymethyl3-phenylj-isoindolin, Schmelzpunkt 18O-182°Cl-Oxo-2-fp-C (a-ethyl) -carboxymethyl3-phenylj-isoindoline, Melting point 180-182 ° C
l-Oxo-2-f p-[ (a-propy 1)- carbä^tloxymethylj-pheny 1$ -isoindolin, Schmelzpunkt 16O-162°C1-Oxo-2-f p- [(a-propy 1) - carba ^ tloxymethylj-pheny 1 $ -isoindoline, melting point 160-162 ° C
l-0xo-2-^p-C(a-butyl)-carboxymethyl]-phenyli-isoindolin, Schmelzpunkt 145-W0Cl-0XO-2- ^ pC (a-butyl) -carboxymethyl] -phenyli-isoindoline, mp 145 C W 0
Ein Gemisch von 3,92 g o-Cyano-benzylbromid (0,02 Mol) und 2,92 g p-Amino-(a-methyl)-phenylacetonitril (0,02 Mol) in 80 ml 99,9 % Äthanol wurde sechs Stunden am Rückfluß erhitzt und auf etwa 15 ml im Vakuum eingedampft. Der so gebildete Niederschlag wurde filtriert, und äjran erhielt 5,47 g l-Imino-2-£p-L(a-methyl)-carbonitrilmethyl]-pheny]J-isoindolin.HBr. Die Ausbeute betrug 80 %t der Schmelzpunkt lag bei 253-255°CA mixture of 3.92 g of o-cyano-benzyl bromide (0.02 mol) and 2.92 g of p-amino- (a-methyl) -phenylacetonitrile (0.02 mol) in 80 ml of 99.9 % ethanol became six Heated at reflux for hours and evaporated to about 15 ml in vacuo. The precipitate thus formed was filtered, and ajran obtained 5.47 g of 1-imino-2-£ pL (a-methyl) carbonitrilmethyl] -pheny] J-isoindoline.HBr. The yield was 80 % t the melting point was 253-255 ° C
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von o-Cyanobenzylbromid mit den entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden Verbindungen erhalten:The same procedure was followed by reacting o-cyanobenzyl bromide with the corresponding aminonitriles get the following connections:
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l-Imino-2-[p-(carbonitril-methyl)-phenyl3-isoindolin.HBr l-Imino-2-£p-[(α-äthyl)-carbonitril-methyIJ-phenyl}-isoindolir .HBrl-Imino-2- [p- (carbonitrile-methyl) -phenyl-3-isoindoline.HBr 1-Imino-2-p - [(α-ethyl) carbonitrile methyl phenyl} isoindolire .HBr
^-Imino-2-fp-[(a-propyl)-carbonitril-methyl]-phenylj-isoindolin.HBr ^ -Imino-2-fp - [(a-propyl) -carbonitrile-methyl] -phenylj-isoindoline.HBr
l-Imino-2-{p-[(α-butyl)-carbonitril-methyl]-phenylj-isoin do lin.HBr l-Imino-2- {p - [(α-butyl) -carbonitrile-methyl] -phenylj-isoin do lin.HBr
Eine Lösung von 3,42 g l-Imino-2-£p-C(α-methyl)-carbonitrilmethyl J-phenylj-isoindolin.HBr (0,01 Mol) in 80 ml 99,9 % Äthanol wurde mit 5,52 g KpCO, in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt und filtriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, und nach Kristallisation aus 99,9 % Äthanol erhielt man 2,22 g l-Oxo-2-jfp-E (α-methyl)-carbonitril-methyl J-pheny 33-isoindolin. Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt lag bei 0 A solution of 3.42 g of 1-imino-2- £ pC (α-methyl) -carbonitrilmethyl J-phenylj-isoindolin.HBr (0.01 mol) in 80 ml of 99.9 % ethanol with 5.52 g of KpCO , added to 20 ml of water. The mixture was refluxed for 10 hours and filtered. The residue was washed with 50 ml of water and, after crystallization from 99.9 % ethanol, 2.22 g of 1-oxo-2-jfp-E (α-methyl) carbonitrile-methyl J-pheny 33-isoindoline were obtained. The yield was 85 % and the melting point was 0
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach dem Beispiel 12 erhaltenen Derivate als Ausgangsprodukte die nachstehenden Verbindungen erhalten: l-Oxo-2-[p'-(carbonitril-methyl)-phenyl3-isoindolin l-Oxo-2-{p-[(a-äthyl)-carbonitril-methyl3-phenylj-isoindolin l-0xo-2-£p-C(a-propyl)-carbonitril-methyl]-phenylj-isoindolin l-0xo-2-{p-[(α-butyl)-carbonitril-methyl]-phenylj-isoindolinThe same procedure was followed using the derivatives obtained in Example 12 as starting materials the following compounds are obtained: l-Oxo-2- [p '- (carbonitrile-methyl) -phenyl3-isoindoline 1-Oxo-2- {p - [(a-ethyl) carbonitrile-methyl-3-phenyl-isoindoline l-0xo-2- £ p-C (a-propyl) -carbonitrile-methyl] -phenylj-isoindoline 1- 0xo-2- {p - [(α-butyl) carbonitrile-methyl] -phenylj-isoindoline
Ein Gemisch von 2,7 g Phthalid (0,02 Mol) und 8,8 g p-Amino-(a-methyl)-phenyl-acetonitril (0,06 Mol) wurde vier Stunden in einem versiegelten Rohr auf 28O°C erhitzt, gekühlt, mit 100 ml Wasser behandelt, mit 40 ml 8 £iger HCl angesäuertA mixture of 2.7 g of phthalide (0.02 mol) and 8.8 g of p-amino- (a-methyl) -phenyl-acetonitrile (0.06 mol) was heated to 280 ° C for four hours in a sealed tube, cooled, with Treated 100 ml of water, acidified with 40 ml of 8% HCl
209825/1209825/1
und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 80 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 99,9 % Äthanol kristallisiert, und man erhielt 3,57 g l-Oxo-2-ίρ- . L(a-methyl)-carbonitril-methyl]-phenylj-isoindolin. Die Ausbeute betrug 68 %t der Schmelzpunkt lag bei 192-194°C.and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 80 ml of water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from 99.9% ethanol, and 3.57 g of l-oxo-2-ίρ- were obtained. L (a-methyl) -carbonitrile-methyl] -phenylj-isoindoline. The yield was 68 % t the melting point was 192-194 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalid mit den entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden Verbindungen erhalten:Following the same procedure, the following were obtained by reacting phthalide with the corresponding aminonitriles Get connections:
l-Oxo-2-£p-(carbonitrilTmethyl)-phenyl3-isoindolin
l-0xo-2-fp-C(a-äthyl)-carbonitril-methyl]-phenyli-isoindolin
l-0xo-2-£p-[ Ca-propyD-carbonitril-methylJ-phenylJ -isoindolin
l-Oxo-2-lp-C (α-butyl )-carbonitril-methyl]-phenylj-isoindolinl-Oxo-2- £ p- (carbonitrile-methyl) -phenyl-3-isoindoline l-0xo-2-fp-C (α-ethyl) carbonitrile-methyl] -phenyli-isoindoline l-0xo-2-£ p- [approx -propyD-carbonitrile-methylJ-phenylJ -isoindoline
l-Oxo-2-lp-C (α-butyl) carbonitrile-methyl] -phenylj-isoindoline
3 g
Ein Gemisch aus Thiophthalid (0,02 Mol) und 8,8 g p-Amino-(a-methyl)-phenylacetonitril
(0,06 Mol) wurde vier Stunden -in einem versiegelten Rohr erhitzt? erneut in 100 ml Wasser
gelöst, mit 40 ml 8 5?iger HCl angesäuert und mit 150 ml
Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 80 ml Wasser gewaschen, getrocknet und :im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde aus 99,9 % Äthanol kristallisiert, und man erhielt 3,67 g l-Oxo-2-fp-C(α-methyl)
-carbonitrilmethylj-phenyl^-isoindolin. Die Ausbeute betrug
70 %9 der Schmelzpunkt lag bei 0 3 g
A mixture of thiophthalide (0.02 mol) and 8.8 g of p-amino- (a-methyl) -phenylacetonitrile (0.06 mol) was heated in a sealed tube for four hours? redissolved in 100 ml of water, acidified with 40 ml of 8% HCl and extracted with 150 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 80 ml of water, dried and : evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from 99.9% ethanol, and 3.67 g of 1-oxo-2-fp-C (α-methyl) -carbonitrilmethylj-phenyl-isoindoline were obtained. The yield was 70 % 9 and the melting point was 0
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Thiophthalid mit den entsprechenden Aminonitrilen die
nachstehenden Verbindungen erhalten:
l-0xo-2-Cp-(carbonitrilmethyl)-phenyl]-isoindolin + gekühltFollowing the same procedure, the following compounds were obtained by reacting thiophthalide with the corresponding aminonitriles:
l-0xo-2-Cp- (carbonitrilmethyl) -phenyl] -isoindoline + cooled
209825/1209825/1
l-0xo-2-[p-(carbonitrilme^iyl)-phenyl]-isoindolin l-0xo-2-fp-C(a-äthyl)-carbonitrilmethyl]-phenylj-isoindolin l-0xo-2-£p-[(a-propyD-carbonitrilmethylJ-phenylJ -isoindolin l-Oxo-2-£p-[(α-butyl)-carbonitrilmethyl]-pheny lj -isoindolinl-0xo-2- [p- (carbonitrilme ^ iyl) -phenyl] -isoindoline l-0xo-2-fp-C (a-ethyl) -carbonitrilmethyl] -phenylj-isoindoline l-0xo-2- £ p- [ (a-propyD-carbonitrilmethylJ phenylJ-l-oxo-isoindolin 2- £ p - [(α-butyl) -carbonitrilmethyl] -phenyl lj isoindolin
Eine Lösung von 2,91J g Phthalaldehyd (0,022 MoI)9 die in 200 ml Dimethylformamid suspendiert auf 60°C erhitzt worden war, wurde im Verlauf einer Stunde mit einer Lösung von 2,92 g p-Amino-(a-methyl)-phenylacetonitril (0,02 Mol) in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wurde weitere vier Stunden bei 60°C gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit 15 ml 8 Jiiger HCl und anschließend mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 99,9 % Äthanol kristallisiert, und man erhielt 3,9** g l-Oxo-2-fp-C(α-methyl)-carbonitrilmethylj-phenylj-isoindolin. Die Ausbeute betrug 75 %, der Schmelzpunkt lag bei 192-194°C.A solution of 2.9 1 J g of phthalaldehyde (0.022 mol) 9, which had been suspended in 200 ml of dimethylformamide and heated to 60 ° C., was treated with a solution of 2.92 g of p-amino- (a-methyl ) phenylacetonitrile (0.02 mol) in 100 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred for an additional four hours at 60 ° C and the solvent was evaporated in vacuo. The oily residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed with 15 ml of 8% HCl and then with 30 ml of water. The organic layer was dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from 99.9% ethanol, and 3.9 g of 1-oxo-2-fp-C (α-methyl) -carbonitrilmethyl-phenyl-isoindoline were obtained. The yield was 75 %, the melting point was 192-194 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phtfklaldehyd mit den entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden
Verbindungen erhalten:
l-0xo-2-Lp-(carbonitri!methyl)-phenyl3-isoindolin
l-Oxo-a-^p-Cia-äthylJ-carbonitrilmethylj-phenynJ-isoindolin
l-0xo-2-fp-[(a-propyl)-carbonitrilmethylJ-pheny^ -isoindolin
l-0xo-2-{p-E(α-butyl)-carbonitrilmethyl3-phenylj-isoindolinFollowing the same procedure, the following compounds were obtained by reacting phthalaldehyde with the corresponding aminonitriles:
l-0xo-2-Lp- (carbonitri! methyl) -phenyl3-isoindoline l-Oxo-a- ^ p-Cia-ethylJ-carbonitrilmethylj-phenynJ-isoindoline l-0xo-2-fp - [(a-propyl) - carbonitrile methyl J-pheny ^ -isoindoline 1- 0xo-2- {pE (α-butyl) carbonitrile methyl 3-phenylj-isoindoline
Ein Gemisch von 17,8 g Phthalsäureanhydrid (0,12 Mol) undA mixture of 17.8 g of phthalic anhydride (0.12 mol) and
209825/1 164209825/1 164
14,61 g p-Amino-(α-methyl)-phenylacetonitril (0,1 Mol) in 9o ml Eisessig wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei vollständige Lösung erreicht wurde. Das Gemisch wurde nun gekühlt, und der abgetrennte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22,1 g N-f4-£(a-Methyl)-carbonitrilmethyl3-phenylj-phthalimid erhielt. Die Ausbeute betrug 80 %, der Schmelzpunkt lag bei 213-215°C.14.61 g of p-amino- (α-methyl) -phenylacetonitrile (0.1 mol) in 90 ml of glacial acetic acid was refluxed for four hours, complete dissolution being achieved. The mixture was then cooled and the separated solid was filtered, washed with water and dried to give 22.1 g of N-f4- £ (a-methyl) carbonitrilemethyl3-phenylj-phthalimide. The yield was 80 %, the melting point was 213-215 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalaraiydrid mit den entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden Verbindungen erhalten:By reacting phthalaraiydride with the corresponding aminonitriles, the get the following connections:
N-[4-(Carbonitrilmethyl)-phenyl]-phthalimid N-£4-C(a-Äthyl)-carbonitrilmethyl3~pheny]J -phthalimid N-A-C (a-PropyD-carbonitrilmethylJ-phenyaj -phthalimid N-A-Cia-ButyD-carbonitrilmethylJ-phenylJ-phthalimid + säureN- [4- (carbonitrile methyl) phenyl] phthalimide N- £ 4-C (a-ethyl) carbonitrile methyl3 ~ pheny] J -phthalimide N-A-C (a-PropyD-carbonitrilmethylJ-phenyaj -phthalimide N-A-Cia-ButyD-carbonitrilmethylJ-phenylJ-phthalimide + acid
Ein Gemisch von 3,32 g Phthalsäure (0,02 Mol) und 2,96 g p-Amino-(α-methyl)-phenylacetonitril (0,02 Mol) wurde eineinhalb Stunden in einem ölbad auf 22O-23O°G erhitzt, dann gekühlt und erneut in Wasser gelöst; der Feststoff, der sich so bildete, wurde filtriert, und man erhielt 4,68 g N-f4-C(a -methyl)-carbonitrilmethyl3-pheny^-phthalimid. Die Ausbeute betrug 85 %, der Schmelzpunkt lag bei 213-215°C.A mixture of 3.32 g of phthalic acid (0.02 mol) and 2.96 g of p-amino- (α-methyl) -phenylacetonitrile (0.02 mol) was heated to 220-230 ° G in an oil bath for one and a half hours, then cooled and redissolved in water; the solid which thus formed was filtered to give 4.68 g of N-f4-C (α-methyl) carbonitrilmethyl3-pheny4 -phthalimide. The yield was 85 %, the melting point was 213-215 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalsäure mit den entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden
Verbindungen erhalten:
N-C4-(Carbonitrilmethyl)-phenyl3-phthalimid
N-£4-C(a-Äthyl)-carbonitrilmethyl]-phenyli-phthalimid
N-^-CiaTPropyDliarbonitrilmethylj-phenylJ-phthalimid
N-{4-C(a-Butyl)-carbonitrilmethyl3-phenylj-phthalimidFollowing the same procedure, the following compounds were obtained by reacting phthalic acid with the corresponding aminonitriles:
N-C4- (Carbonitrilmethyl) -phenyl3-phthalimid N- £ 4-C (a-ethyl) -carbonitrilmethyl] -phenyli-phthalimid N - ^ - CiaTPropyDliarbonitrilmethylj-phenylJ-phthalimid N- {4-C (a-Butyl) - carbonitrile methyl3-phenylj-phthalimide
209Ö25/1164209Ö25 / 1164
Beispie1 *9Example 1 * 9
Ein Geraisch von 4,44 g Phthalsäureäthylester (0,02 Mol) und 2,96 g p-Amino-(α-methyl)-pheny!acetonitril (0,02 Mol), das in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert war, wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde erneut in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit 35 ml 8 #iger HCl und dann mit 40 ml Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 99 % Äthanol kristallisiert, und man erhielt 4,13 g N-fk-C(a-Methyl)-carbonitrilmethyl]-phenylJ-phthalimid. Die Ausbeute betrug 75 %» der Schmelzpunkt lag bei 213-215°C.A Geraisch of 4.44 g of ethyl phthalate (0.02 mol) and 2.96 g of p-amino- (α-methyl) -pheny! Acetonitrile (0.02 mol), which was suspended in 100 ml of anhydrous dimethylformamide, became four Refluxed for hours and evaporated to dryness in vacuo; the residue was redissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed with 35 ml of 8 # HCl and then with 40 ml of water, then dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from 99% ethanol, and 4.13 g of N- fk- C (α-methyl) carbonitrile methyl] phenylJ-phthalimide were obtained. The yield was 75 %, the melting point was 213-215 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Phthalsäureäthylester mit de« entsprechenden Aminonitrilen die nachstehenden Verbindungen erhalten:The same procedure was followed by reacting ethyl phthalate with the corresponding aminonitriles get the following connections:
N-C4-(Carbonitrilmethyl)-phenyl3-phthalimid N~£4-[ (α-Äthyl)-carbonitrilmethylj -phenyl} -phthalimid N-i4-[(a-Propyl)-earbonitrilmethyl3-phenylj -phthalimid N- {4-E(α-Butyl)-carbonitrilmethyl]-phenylj-phthalimidN-C4- (carbonitrile methyl) phenyl3-phthalimide N ~ £ 4- [(α-ethyl) -carbonitrilmethylj-phenyl} -phthalimide N-14 - [(a-propyl) carbonitrilmethyl3-phenylj -phthalimide N- {4-E (α-butyl) carbonitrile methyl] phenylj-phthalimide
Eine Suspension von 2,76 g N-£4-[(α-Methyl)-carbonitrilmethyl]-phenyl1)-phthalimid (0,01 Mol) in 50 ml Eisessig, die auf 70°C erhitzt war, wurde allmählich mit 4 g Zn-Pulver versetzt. Das Gemisch wurde nun 14 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die anorganische Schicht wurde abfiltriert, das Piltrat wurde gekühlt, und dann wurde das so gebildete feste Produkt filtriert, mit Wasser und anschließend mit 50 ml 8 % NaHCO5 behandelt und erneut filtriert. Der Rückstand wurde aus 99,9 % Äthanol kristallisiert, und man erhieltA suspension of 2.76 g of N- £ 4 - [(α-methyl) carbonitrilmethyl] phenyl 1 ) phthalimide (0.01 mol) in 50 ml of glacial acetic acid, which was heated to 70 ° C., was gradually mixed with 4 g Zn powder added. The mixture was then refluxed for 14 hours. The inorganic layer was filtered off, the piltrate was cooled, and then the solid product so formed was filtered, treated with water and then with 50 ml of 8% NaHCO 5 and filtered again. The residue was crystallized from 99.9% ethanol and obtained
209825/1 1 6209825/1 1 6
1,83 S l-0xo-2-^p~[(α-methyl)-carbonitrilmethyl]-phenyl isoindolin. Die Ausbeute betrug 70 %, der Schmelzpunkt lag bei 0 1.83 S l-0xo-2- ^ p ~ [(α-methyl) carbonitrile methyl] phenyl isoindoline. The yield was 70 % and the melting point was 0
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach den Beispielen 17, l8 und 19 hergestellten Derivate als Ausgangsprodukte die nachstehenden Verbindungen erhalten: l-0xo-2-Cp-(earbonitrilmethyl)-phenyl]-isoindolin l-Oxo-2-'fp-C(a-äthyl)-carbonitrilmethyl3-pheny 1$ -isoindolin 1-0χο-2-{ρ-[(a-propyl)-carbonitrilmethylj-phenylj-isoindolin l-0xo-2-{p-[(α-butyl)-carbonitrilmethyl]-phenylj-isoindolinFollowing the same procedure using the derivatives prepared according to Examples 17, 18 and 19 as starting materials, the following compounds were obtained: l-0xo-2-Cp- (earbonitrilmethyl) -phenyl] -isoindoline l-oxo-2-'fp- C (a-ethyl) -carbonitrilmethyl3-pheny 1 $ -isoindoline 1-0χο-2- {ρ - [(a-propyl) -carbonitrilmethylj-phenylj-isoindoline l-0xo-2- {p - [(α-butyl) carbonitrilmethyl] phenylj-isoindoline
Eine Suspension von 2,62 g l-0xo-2-^p-L(a-methyl)-carbonitrilmethyl35phenyl5-isoindolin (0,01 Mol) in 2,42 ml konzentrierter HpSOu und 7»4 ml Wasser wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Der Peststoff, der sich absetzte, wurde filtriert und anschließend mit 30 ml 8 #iger NaOh behandelt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert, das PiItrat wurde mit 30 ml 8 #iger HCl angesäuert, und der Feststoff wurde abfiltriert und aus 95 % Äthanol kristallisiert. Man erhielt 2,39 g l-Oxo-2-fp-C(α-methyl)-carboxymethyl]-pheny^j-isoindolin. Die Ausbeute betrug 85 %t der Schmelzpunkt lag beiA suspension of 2.62 g of l-0xo-2- ^ pL (a-methyl) -carbonitrilmethyl35phenyl5-isoindoline (0.01 mol) in 2.42 ml of concentrated HpSOu and 7.4 ml of water was refluxed for 16 hours and then poured into 100 ml of cold water. The pest that settled was filtered and then treated with 30 ml of 8 # NaOh. The insoluble residue was filtered off, the filtrate was acidified with 30 ml of 8% HCl, and the solid was filtered off and crystallized from 95% ethanol. 2.39 g of 1-oxo-2-fp-C (α-methyl) -carboxymethyl] -pheny ^ j-isoindoline were obtained. The yield was 85 % t the melting point was
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden unter Verwendung der nach den Beispielen 14, 15 und 20 hergestellten Derivate als Ausgangsprodukte die nachstehenden Verbindungen erhalten: l-0xo-2-[p-(carboxymethyl)-phenyl]-isoindolin, Schmelzpunkt 2O8-2O9°CFollowing the same procedure using the derivatives prepared according to Examples 14, 15 and 20 as Starting materials obtained the following compounds: l-0xo-2- [p- (carboxymethyl) -phenyl] -isoindoline, melting point 2O8-2O9 ° C
209825/116A209825 / 116A
l-Oxo-a-^p-CCa-äthyD-carboxymethylj-phenylJ-isoindolin, Schmelzpunkt 180-1820Cl-Oxo-a- ^ p-CCA-äthyD carboxymethylj-phenylJ-isoindoline, mp 180-182 0 C.
-2-^-». (a-propyl)-carboxymethyl]-phenyl3-isoindolin,-2 - ^ - ». (a-propyl) -carboxymethyl] -phenyl3-isoindoline,
Schmelzpunkt 160-1620CMelting point 160-162 0 C.
l-0xo-2-ip-[(α-butyl)-c&oxymethylj-phenylj-isoindolin, Schmelzpunkt 145-147°Cl-0xo-2-ip - [(α-butyl) -c & oxymethylj-phenylj-isoindoline, Melting point 145-147 ° C
Eine Lösung von 15,4 g 1-0χο-2-^ρ-[(a-methyD-carboxymethylj-™ phenylj-isoindolin (0,055 Mol) und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure in 180 ml wasserfreiem Methylalkohol wurde sechs Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 100 ml 2 % NaHCO, gewaschen,'und nach Umkristallisation aus Methylalkohol erhielt man 15,5 g l-Oxo-2-fp-L(©-methyl)-carbomethoxymethyl] -phenyl3-isoindolin. Die Ausbeute betrug 96 %, der Schmelzpunkt lag bei 124-126°C.A solution of 15.4 g of 1-0χο-2- ^ ρ - [(a-methyD-carboxymethylj- ™ phenylj-isoindoline (0.055 mol) and 6 ml of concentrated sulfuric acid in 180 ml of anhydrous methyl alcohol was refluxed for six hours and then The precipitate was washed with 100 ml of 2 % NaHCO 3 and, after recrystallization from methyl alcohol, 15.5 g of 1-oxo-2-fp-L (-methyl) -carbomethoxymethyl] -phenyl-3-isoindoline were obtained. The yield was 96 %, the melting point was 124-126 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Methylalkohol mit den entsprechenden Isoindolinen die
nachstehenden Verbindungen erhalten:
jjs l-Oxo-2-,p-(carbomethoxymethyl)-phenyl3-isoindolinFollowing the same procedure, the following compounds were obtained by reacting methyl alcohol with the corresponding isoindolines:
jjs l-oxo-2-, p- (carbomethoxymethyl) -phenyl-3-isoindoline
l-Oxo-2-/pTC(a~äthyl)-carbomethoxymethylj-phenyl3-isoindolin l-Oxo-2-^p-C(a-propyl)-carbomethoxymethyl]-pheny3J -isoindolin l-0xo-2-{p-[(α-butyl)-carbomethoxymethyl]-pheny!j-isoindolinl-Oxo-2- / pTC (a ~ ethyl) -carbomethoxymethylj-phenyl3-isoindoline 1-Oxo-2- ^ p-C (a-propyl) -carbomethoxymethyl] -pheny3J -isoindoline l-0xo-2- {p - [(α-butyl) -carbomethoxymethyl] -pheny! j -isoindoline
Eine Lösung von 20 g l-0xo-2-^p-[(α-methyl)-carboxymethy1}-phenylj-isoindolin (0,0714 Mol) und 120 ml SOCl2 wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt; der SOClp-überschuß wurde dann abdestilliert, anschließend wurden I50 ml wasserfreies BenzolA solution of 20 g of l-0xo-2- ^ p - [(α-methyl) -carboxymethy1} -phenylj-isoindoline (0.0714 mol) and 120 ml of SOCl 2 was refluxed for three hours; the excess SOClp was then distilled off, then 150 ml of anhydrous benzene were added
209825/1 164209825/1 164
zugegeben, und nach dem Eindampfen zur Trockne und Behandlung mit Petrolather wurde ein Peststoff abfiltriert, aus dem man durch Kristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemiech das Säurechlorid von l-0xo-2-/p-[(α-methyl)-carboxymethylj-phenylj-isoindolin in einer Ausbeute von 18,15 g = 85 %, mit einem Schmelzpunkt von 132-134°C erhielt. added, and after evaporation to dryness and treatment with petroleum ether, a pesticide was filtered off, from which the acid chloride of l-0xo-2- / p - [(α-methyl) -carboxymethylj- is obtained by crystallization from a benzene-petroleum ether mixture. phenylj-isoindoline in a yield of 18.15 g = 85 %, with a melting point of 132-134 ° C.
12 g dieses Säurechlorids wurden nun in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, und diese Lösung wurde tropfenweise unter wirksamem Rühren zu einer Lösung von 12 ml N,N-Dimethylaminoäthanol in 200 ml wasserfreiem Dioxan gegeben, wobei eine leicht exotherme Umsetzung erzielt wurde. Das Gemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag, der sich dabei bildete, wurde nun filtriert, und das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand entstand. Dieser Rückstand wurde in 150 ml CHCl, gelöst, und die Chloroformlösung wurde mit 100 ml 2 % NaHCo, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nun mit heißem Hexan extrahiert, anschließend gekühlt, und man erhielt den Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolester von l-0xo-2-jfp-£(α-methyl)-carboxymethylj-phenylj-isoindolin in einer Ausbeute von 11,3 g s 80 Jf, mit einem Schmelzpunkt von 6l-63°C.12 g of this acid chloride was then dissolved in 200 ml of anhydrous dioxane, and this solution was added dropwise with efficient stirring to a solution of 12 ml of N, N-dimethylaminoethanol in 200 ml of anhydrous dioxane, a slight exothermic reaction being achieved. The mixture was stirred at room temperature for three hours and then left to stand overnight. The precipitate that formed was then filtered and the filtrate was evaporated in vacuo, an oily residue being formed. This residue was dissolved in 150 ml of CHCl, and the chloroform solution was washed with 100 ml of 2% NaHCo, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was then extracted with hot hexane and then cooled, and the Ν, Ν-dimethylaminoethanol ester of l-0xo-2-jfp- £ (α-methyl) -carboxymethylj-phenylj-isoindoline was obtained in a yield of 11.3 g s 80 Jf, with a melting point of 61-63 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von N,N-Dimethylaminoäthanol mit den SäureChloriden der entsprechenden Isoindoline die nachstehenden Verbindungen erhalten: In the same way, by reacting N, N-dimethylaminoethanol with the acid chlorides, the corresponding Isoindolines get the following compounds:
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolester von l-Oxo-2-tp-carboxymethyl)-phenylj-isoindolin Ν, Ν-dimethylaminoethanol ester of l-oxo-2-tp-carboxymethyl) -phenylj-isoindoline
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NjN-Dimethylaminoäthanolester von l-0xo-2--£p-[(a-äthyl)-carboxymethylj-phenylj -isoindolinNjN-dimethylaminoethanol ester of l-0xo-2-- £ p - [( a -ethyl) -carboxymethylj-phenylj -isoindoline
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolester von l-0xo-2-/p-[(a-propyl)-earboxymethylj-phenylj-isoindolin Ν, Ν-dimethylaminoethanol ester of l-0xo-2- / p - [(a-propyl) -earboxymethylj-phenylj-isoindoline
NjN-Dimethylaminoäthanolester von l-0xo-2-;Tp-[ («-butyl)-carboxymethyI]-phenylj-isoindolin. N, N-dimethylaminoethanol ester of 1-0xo-2-; Tp- [(«-butyl) -carboxymethyl] -phenyl-isoindoline.
1 ml Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol wurde zu 2,8 g l-0xo-2-<fp-[(fet-P methyl)-carboxyethyl]-phenyl3-isoindolin (0,01 Mol) gegeben, die in 100 ml Wasser suspendiert waren. Die Lösung wurde nmn lyophilisiert, und man erhielt das Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz von l-0xo-2-^p-[(α-methyl)-carboxymethyl]-phenylj-isoindolin in einer Ausbeute von 3,7 g = 100 %. 1 ml of Ν, Ν-dimethylaminoethanol was added to 2.8 g of l-0xo-2- <mp - [(fet-P methyl) -carboxyethyl] -phenyl3-isoindoline (0.01 mol), which was suspended in 100 ml of water was. The solution was lyophilized nmn, and the Ν, Ν-dimethylaminoethanol salt of l-0xo-2- ^ p - [(α-methyl) -carboxymethyl] -phenylj-isoindoline was obtained in a yield of 3.7 g = 100 %.
Nach der gleichen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen von Ν,Ν-Diemthylaminoäthanol mit den entsprechenden Isoindolinen die nachstehenden Verbindungen erhalten:The same procedure was followed by reacting Ν, Ν-Diemthylaminoäthanol with the corresponding isoindolines get the following connections:
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz von l-0xo-2-[p-rcarboxymethyl)-phenyl]-isoindolin Ν, Ν-dimethylaminoethanol salt of l-0xo-2- [p-rcarboxymethyl) phenyl] isoindoline
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz von l-0xo-2-/p-[(a-äthyl)-carboxy methyl]-phenylj-isoindolinΝ, Ν-dimethylaminoethanol salt of l-0xo-2- / p - [(a-ethyl) -carboxy methyl] -phenylj-isoindoline
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz von l-Oxo-2-fp-[(a-propyl)-carboxymethyl]-phenylj-isoindolin Ν, Ν-dimethylaminoethanol salt of l-oxo-2-fp - [(a-propyl) -carboxymethyl] -phenylj-isoindoline
Ν,Ν-Dimethylaminoäthanolsalz von l-0xo-2-^p-[(α-butyl)-Ν, Ν-dimethylaminoethanol salt of l-0xo-2- ^ p - [(α-butyl) -
carboxymethyl]-phenyl3-isoindolin.carboxymethyl] phenyl3-isoindoline.
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Claims (11)
R3where η is 1 or 2 and Rp and R, independently of one another, are hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and physiologically useful basic addition salts of the compounds of the general formula (I) in which R. is hydrogen, as well as .physiologically useful Acid addition salts of the compounds of the general formula (I) s in which R stands for the group - (CH 9 ) -Nr "' R 2.
R 3
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